Dezorganizacija jezikovnih in sistemov delovnega spomina pri epilepsiji čelnega in temporalnega režnja 1. del

Kognitivna okvara je pogosta komorbidnost epilepsije in negativno vpliva na ljudi z epilepsijo čelnega režnja (FLE) in temporalnega režnja (TLE). Medtem ko so bili njegovi nevronski substrati obsežno raziskani pri TLE, so študije funkcionalnega slikanja pri FLE redke. V tej študiji smo profilirali nevronske procese, na katerih temelji kognitivna okvara pri FLE, in neposredno primerjali FLE in TLE, da bi ugotovili skupne značilnosti in razlike. Raziskali smo 172 odraslih udeležencev (56 s FLE, 64 s TLE in 52 kontrolnih skupin) z uporabo nevropsiholoških testov in štirih funkcionalnih MRI nalog, ki so preučevale izrazni jezik (besedno tekoče, generiranje glagolov) in delovni spomin (besedni in vizualno-prostorski).

Epilepsija je nevrološka motnja, ki vpliva na telesne in kognitivne funkcije osebe. Mnogi mislijo, da epilepsija vpliva na spomin, a to ne drži povsem. Čeprav imajo lahko ljudje z epilepsijo nekatere težave s kratkoročnim spominom, dolgoročni spomin večine bolnikov ni bistveno prizadet. Obstaja celo nekaj študij, ki kažejo, da lahko epilepsija v nekaterih primerih izboljša spomin.

Ljudje z epilepsijo si lahko po zdravljenju povrnejo spomin in kognitivne funkcije. Zdravljenje epilepsije pogosto vključuje zdravila in operacijo, ki lahko pomagajo nadzorovati simptome in zmanjšajo vpliv na bolnikov spomin in druge kognitivne funkcije. Mnogi bolniki po zdravljenju ugotovijo, da se njihov spomin in druge kognitivne sposobnosti izboljšajo, zaradi česar lažje sprejemajo dobre odločitve v življenju.

Poleg tega nekatere raziskave kažejo, da epilepsija lahko spodbuja izboljšan spomin. Raziskava je pokazala, da v nekaterih primerih ljudje z epilepsijo doživljajo čudežne spominske učinke, znane kot "paranormalni spomin". Ti učinki lahko izboljšajo spomin bolnikov, zaradi česar si lažje zapomnijo stvari in sprejemajo boljše odločitve.

Zato epilepsija ni popolnoma negativna bolezen in ni nujno, da vpliva na bolnikov spomin in kognitivne funkcije. Pravzaprav si po zdravljenju lahko številni bolniki povrnejo spomin in kognitivne sposobnosti ter v nekaterih primerih izboljšajo spomin. Če imate epilepsijo vi ali vaša ljubljena oseba, poskrbite za takojšnjo zdravniško pomoč za lajšanje simptomov in izboljšanje kakovosti življenja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche deserticola lahko občutno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko na različne načine spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Skupine bolnikov so bile primerljive glede trajanja bolezni in obremenitve z zdravili proti napadom. Zasnovali smo večstopenjski pristop za preslikavo aktivacije in deaktivacije možganov med kognicijo in reorganizacijo sledi v FLE in TLE. Analize, ki temeljijo na vokselih, so bile dopolnjene s profiliranjem učinkov nalog po uveljavljenih motivih funkcionalne organizacije možganov: (i) kanonični funkcionalni sistemi v stanju mirovanja; in (ii) glavni gradient funkcionalne povezljivosti, ki kodira neprekinjen prehod profilov regionalne povezljivosti, ki zasidra senzorična in transmodalna področja možganov na nižji ravni na nasprotnih koncih spektra. Pokazali smo, da je kognitivna okvara pri FLE povezana z zmanjšano aktivacijo v sistemih pozornosti in izvršilnih sistemih, pa tudi z zmanjšano deaktivacijo sistema privzetega načina, kar kaže na obsežno neorganizacijo zaposlovanja, povezanega z nalogami.
Slikovni znaki disfunkcije pri FLE so na splošno podobni tistim pri TLE, vendar so nekateri vzorci specifični za sindrom: deaktivacija spremenjenega privzetega načina je bolj izrazita pri FLE, medtem ko je oslabljeno rekrutiranje posteriornih jezikovnih področij med nalogo s semantičnimi zahtevami bolj izrazito v TLE. Zdi se, da so funkcionalne nepravilnosti pri FLE in TLE na splošno modulirane z obremenitvijo bolezni. Na splošno naša študija pojasnjuje živčne procese, ki so podlaga za okvaro jezika in delovnega spomina pri FLE, identificira skupne spremembe in spremembe, specifične za sindrom, pri dveh najpogostejših žariščnih epilepsijah in osvetljuje vedenje sistema, ki bi lahko bilo primerno za prihodnje strategije sanacije.
1 Oddelek za bioinženiring, Univerza v Pennsylvaniji, Philadelphia, Pennsylvania 19104, ZDA

2 Oddelek za klinično in eksperimentalno epilepsijo, UCL Queen Square Institute of Neurology, London WC1N 3BG, UK

3 Enota MRI, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Združeno kraljestvo

4 Laboratorij za multimodalno slikanje in analizo konektoma, Center za slikanje možganov McConnell, Montrealski nevrološki inštitut, Montreal, Quebec H3A 2B4, Kanada

5 Oddelek za nevrologijo, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 München, Nemčija

6 Epilepsy Unit, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Španija

7 Oddelek za psihiatrijo in psihoterapijo, Centralni inštitut za duševno zdravje, Medicinska fakulteta Mannheim, Univerza v Heidelbergu, Mannheim, Nemčija

8 Oddelek za nevrologijo, Medicinska univerza na Dunaju, Dunaj, Avstrija

9 Center za medicinsko slikovno računalništvo, University College London, London, Združeno kraljestvo

10 Nevroradiološka akademska enota, UCL Queen Square Institute of Neurology, University College London, London, Združeno kraljestvo

11 Oddelek za medicino, Oddelek za nevrologijo, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada

12 Oddelek za fiziko in astronomijo, Univerza v Pennsylvaniji, Philadelphia, PA 19104, ZDA

13 Oddelek za elektrotehniko in sistemsko inženirstvo, Univerza v Pennsylvaniji, Philadelphia, PA 19104, ZDA

14 Oddelek za nevrologijo, Univerza v Pennsylvaniji, Philadelphia, PA 19104, ZDA 15 Oddelek za psihiatrijo, Univerza v Pensilvaniji, Philadelphia, PA 19104, ZDA 16 Inštitut Santa Fe, Santa Fe, NM 87501, ZDA

Uvod

Epilepsija čelnega režnja (FLE), drugi najpogostejši sindrom žariščne epilepsije za epilepsijo temporalnega režnja (TLE), je pogosto odporna na zdravila in negativna na MRI.1–3 Kognitivna okvara je pogosta pri FLE in TLE in negativno vpliva na kakovost življenja in psihosocialno delovanje.4 Okvarjen epizodni spomin in semantično znanje sta pogosta pri TLE, čeprav pogosto soobstajajo diseksekutivne lastnosti.5,6 V nasprotju s tem ima FLE manj uveljavljen kognitivni podpis, pri čemer je prizadetih več kognitivnih področij, vključno s spretnostjo, pozornostjo, delovnim spominom , verbalno tekočnost, izvršilne funkcije in epizodni spomin.7–11 Ali so kognitivni profili pri FLE in TLE morda različni, ostaja sporno in več raziskav je pokazalo, da teh sindromov ni mogoče razlikovati na podlagi kognitivnih meritev.8,12,13 Vendar je predlagali, da je epizodna okvara spomina globlja pri TLE, medtem ko so lahko izvršilne funkcije bolj prizadete pri FLE.7,14–16
Funkcionalna magnetna resonanca (fMRI), ki temelji na nalogah, raziskuje nevronske korelate kognitivnih motenj pri epilepsiji. Pri TLE je spremenjena parietalna in meziotemporalna aktivacija in povezljivost podlaga za okvaro delovnega spomina,17,18 medtem ko študije jezikovne fMRI kažejo na spremenjene frontotemporalne funkcionalne profile s kompleksno intra- in interhemisferno reorganizacijo.19–25 V nasprotju s tem je malo študij preučevalo FLE.26 Otroci z FLE je imel zmanjšano fronto-tempo-parietalno povezljivost med fMRI delovnega spomina, vendar ni bilo bistvenih sprememb v regionalni aktivaciji.27 Pri odraslih s FLE smo prej poročali o povečani frontotemporalni aktivaciji med epizodnim kodiranjem spomina in zmanjšani meziotemporalni aktivaciji pri tistih s slabšim spominom.28

Nenormalna motorična in parietalna aktivnost sta lahko vzrok za oslabljeno spretnost.29 Na splošno manjka izčrpen pregled nevronskih substratov kognitivne okvare pri FLE.

Tukaj smo želeli opisati funkcionalno nevroanatomijo izraznega jezika in delovnega spomina, kognitivne funkcije, ki so odvisne od obdelave čelnega režnja, 30, 31 pri posameznikih z FLE, odpornim na zdravila, ki so bili podvrženi nevropsihološkim testom in štirim nalogam fMRI. Osebe s FLE smo primerjali z (i) zdravimi kontrolnimi osebami in (ii) 'kontrolno skupino pacientov' posameznikov s TLE, ki so primerljivi po trajanju epilepsije in obremenitvi z zdravili proti epileptičnim napadom (ASM), kar nam je omogočilo ugotoviti skupno in sindrom- specifične lastnosti.

Zasnovali smo okvir za večstopenjsko funkcionalno kartiranje, da bi raziskali pokrajino aktivacije in deaktivacije možganov med kognicijo 32–34 in zajeli z boleznijo povezano reorganizacijo. V ansambelskem pogledu na rekonfiguracijo z nalogo povezane možganske aktivnosti smo dopolnili tradicionalne karte fMRI, ki temeljijo na vokselih, ki pojasnjujejo z nalogo povezane podpise na regionalni ravni, s profiliranjem učinkov naloge po dveh motivih organizacije možganov: (i) vzpostavljeno mirovanje -državni funkcionalni sistemi35; in (ii) gradient glavne funkcionalne povezljivosti.36,37

Gradient zlasti opisuje kontinuiran prehod nevronske funkcije, ki zasidra unimodalna senzorična področja in transmodalne regije visokega reda na dveh nasprotnih koncih spektra, kar zagotavlja os subregionalne kortikalne organizacije in povzema uveljavljene modele kortikalne hierarhije.38

Tako gradient ponuja kompakten, a formalen okvir za karakterizacijo organizacijskih vidikov kognitivne dejavnosti, ki nam omogoča, da (i) opišemo podpise naloge fMRI v kontekstu globalnega ravnovesja senzomotorične in zaznavno ločene obdelave visokega reda, kot ponazorjeno z delom pri zdravih odraslih39–41 in ljudeh s TLE, ki izvajajo nalogo ločevanja vzorcev42; in (ii) izpeljati globalne meritve, ki kvantificirajo razlike v skupinah pri reorganizaciji sistemske ravni, povezane z nalogo. S posredovanjem regionalnih, sistemskih in globalnih pogledov na nevronske znake kognitivnih motenj pri epilepsiji se naš pristop skupaj izkaže za občutljivega na lokalizirane in višje nepravilnosti.

Pri FLE smo pričakovali okvaro izraznega jezika in delovnega spomina. Domnevali smo, da bi takšno poslabšanje temeljilo na (i) zmanjšani aktivaciji območij, vključenih med izvajanjem naloge, tj. regij, ki so 'pozitivne na nalogo'; (ii) zmanjšana deaktivacija območij v privzetem načinu (DMN), tj. območij z negativnimi opravili; in (iii) globalno dezorganizacijo zaposlovanja kognitivnega sistema, kot je kvantificirano z analizami gradientov. Predvidevali smo tudi, da so lahko glede na bližino epileptičnega žarišča (i) nenormalnosti delovnega spomina na frontalni in sistemski ravni bolj izrazite pri FLE kot pri TLE; (ii) z jezikom povezana aktivacija čelnih področij bi bila manjša pri FLE; in (iii) vključenost časovnih jezikovnih področij bi bila manjša pri TLE.

Prav tako smo želeli potrditi nevrovedenjsko veljavnost naših nalog fMRI s korelacijo slikovnih vzorcev z nevropsihološkimi in merili uspešnosti nalog. Nazadnje smo raziskali povezave med spremembami kognitivnega omrežja in kliničnimi značilnostmi, preizkusili možne učinke lezij čelnega režnja in ponovili naše glavne ugotovitve FLE v bolj homogeni podskupini bolnikov s frontalno kortikalno displazijo.

Materiali in metode

Ta študija je raziskala 172 udeležencev, izbranih od leta 2007 do 2013: 120 bolnikov, odpornih na zdravila, ki so bili v načrtu za operacijo, 56 s FLE (29 žensk, 30/26 levo/desnostransko FLE), 64 s TLE (44 žensk, 34/30 levo). -/desnostranski TLE) in 52 zdravih kontrol (30 žensk) brez nevroloških ali psihiatričnih diagnoz in brez družinske anamneze epilepsije. Demografske in klinične podrobnosti so navedene v tabeli 1.

Diagnozo FLE so določili strokovnjaki epileptologi na podlagi anamneze, semiologije napadov, video-EEG telemetrije in 3 T strukturne MRI; Za podskupino bolnikov so bili na voljo podatki PET, iktalne enofotonske emisijske računalniške tomografije (SPECT) in magnetoencefalografije. Pri 29 bolnikih je bila MRI nelezijska (levo/desno: 17/12). Ugotovitve pri preostalih bolnikih so vključevale območja domnevne fokalne kortikalne displazije (FCD, n=13; levo/desno: 6/7; patološko potrjeno pri 8 od 8 bolnikov, ki so bili pozneje operirani); disembrioplastični nevroepitelijski tumor (DNET, n=6; levo/desno: 3/3); glialni tumor nizke stopnje (n=3, v redu); možna periventrikularna nodularna heterotopija (n=1, levo); ali nedvoumne nenormalnosti signala, skladne s kliničnimi in EEG izvidi [n=4, levo/desno: 3/1; ena posttravmatska, ena intrauterine (vaskularne) etiologije in dve področji kortikalne poškodbe nejasne etiologije]. Zemljevid pogostnosti lezij43 je prikazan na sliki 1.

Pri ljudeh s TLE je interiktalni in iktalni video-EEG lasišča potrdil in lateraliziran začetek napadov v temporalnem režnju. Vsi so imeli ipsilateralno hipokampalno sklerozo na 3T MRI, kot je bilo ugotovljeno s kvalitativno nevroradiološko diagnozo in/ali s kvantitativnimi ocenami hipokampalnih volumnov44 in T2 relaksacijskih časov,45 s patološko potrditvijo pri tistih, ki so bili naknadno operirani. Hipokampalna skleroza je obstajala sočasno z ipsilateralnim DNET pri treh bolnikih (levo/desno: 2/1) in možno FCD pri enem bolniku (desno).

Pisno informirano soglasje je bilo pridobljeno od vseh udeležencev v skladu s standardi Helsinške deklaracije. Zaposlovanje udeležencev sta odobrila Inštitut za nevrologijo University College London Queen Square in Odbor za raziskovalno etiko bolnišnic University College London. Kriteriji za izključitev so bili neobvladovanje pisne in govorjene angleščine, kontraindikacije za magnetno resonanco, nosečnost in nezmožnost podajanja informirane privolitve. Posamezniki, ki so imeli žariščne do dvostranske tonično-klonične napade (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Skupine so bile primerljive glede ročnosti in (binarnega) spola, ne pa glede starosti, ki je bila uporabljena kot sospremenljivka v vseh analizah skupin. Skupine bolnikov se niso razlikovale po starosti ob nastopu napadov in trajanju epilepsije, številu ASM in uporabi levetiracetama ali topiramata/zonisamida, ki bolj ugodno oziroma neugodno vplivata na aktivnost kognitivnega sistema kot druge pogoste ASM.46,47 Bolniki s FLE so imeli več pogosti napadi, krajši čas od zadnjega napada in pogostejša anamneza FBTCS v letu pred preiskavo kot tisti s TLE (tabela 1). Ker je FLE heterogen v smislu etiologije in izvidov MRI, smo ločeno analizirali podskupino z bolj homogeno etiologijo (FCD; n=13), neposredno primerjali bolnike s FLE z in brez lezij ter preiskali vpliv kliničnih spremenljivk na slikanje ugotovitve. Poleg tega smo ločeno raziskali levo in desno podskupino FLE.

Nevropsihološki podatki

Udeleženci so bili podvrženi standardiziranim nevropsihološkim testom48, ki so zagotavljali meritve splošne intelektualne ravni (IQ, nacionalni test branja odraslih49), delovnega spomina [razpon števk in Wechslerjeva lestvica inteligence odraslih (WAIS-III)50], tekočnost črk in kategorij51 (vsota ustvarjenih besed za črko 'S' vsota postavk, ustvarjenih za kategorijo 'Živali' v 1 minuti), poimenovanje (McKenna Graded Naming Test52), psihomotorična hitrost in izvršilna funkcija (mentalna prožnost; Trail Making Test A in B-A53) ter verbalni in vizualno-prostorsko učenje in priklic (Učenje seznama in oblikovanja, A1–A5 in A6, Baterija za spomin in obdelavo informacij pri odraslih54). Meritve verbalnega sklepanja in razumevanja (besedišče in podobnosti, rezultati na lestvici WAIS III50) so bile na voljo za skupine bolnikov. Za manjkajoče podatke je bilo uporabljeno parno brisanje.

Zajem slikovnih podatkov in naloge fMRI

Podatki o slikanju so bili pridobljeni na istem MRI skenerju GE SignaHDx 3T v Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, UK. Za vse naloge smo uporabili 50-rezinsko gradientno echo-planarno zaporedje z aksialno orientacijo, matriko 64×64, velikost voksela v ravnini 3,75×3,75 mm, debelino rezine 2,4 mm, 0.1 mm vrzel med rezinami, čas odmeva/čas ponovitve: 25/2500 ms.55 Delovni spomin sta ocenili ena vidnoprostorska in ena verbalna paradigma fMRI. Med vizualnoprostorsko nalogo (Dot Back) so se pike pojavile na štirih možnih lokacijah na zaslonu. Udeležencem je bilo naročeno, naj premaknejo krmilno palčko na položaj trenutno predstavljene pike (0 Nazaj) ali na položaj pike, prikazane pri eni (1 Nazaj) ali dveh prejšnjih predstavitvah (2 Nazaj).55 Bilo je pet 30- bloki za vsako stanje v psevdo-naključnem vrstnem redu, pomešani s 15 s fiksacije lasnega križa.

Med nalogo verbalnega delovnega spomina so bili posamezni konkretni samostalniki prikazani vsake 3 s znotraj 30-s blokov. Udeleženci so se odzvali ob prikazu dane kontrolne besede (pogoj aktivnega nadzora) ali ob ponovitvi besede, prikazane dve predstavitvi prej (2 Nazaj delovni pomnilnik). Bilo je pet 30-sekundnih blokov na pogoj, pomešanih s 15-sekundno fiksacijo lasnega križa. Dve prikriti (tihi)56 nalogi sta preučevali izrazni jezik, čemur je v isti seji sledilo kognitivno testiranje zunaj skenerja. Med besedno tekočnostjo fMRI so udeleženci ustvarili besede, ki so se začele z vizualno predstavljeno črko (A/D/E/S/W, ena črka na blok, pet 30-sekundnih blokov), ki so se izmenjevale s 30-sekundnimi bloki fiksiranja lasnega križa.57 Pri nalogi generiranja glagolov so subjekti generirali glagole, povezane z vizualno prikazanim samostalnikom ('Generate') ali ponovili vizualno prikazani samostalnik ('Repeat'). Obstajali so štirje 30- bloki na pogoj in štirje bloki fiksacije križa.58

Statistična analiza kliničnih in nevropsiholoških podatkov

Podatke smo analizirali z R 3.6.1 in SPSS 27. Za demografske podatke smo uporabili Fisherjev natančen test, enosmerno ANOVA in Kruskal–Wallisov test za kategorične, zvezne parametrične oziroma neparametrične spremenljivke. Nevropsihološki podatki so bili primerjani z ANCOVA, kovariacijo glede na starost in spol. Primerjave z objavljenimi normami so bile dosežene z enim vzorčnim t-testom. Meritve uspešnosti nalog delovnega spomina niso bile običajno porazdeljene in so bile primerjane s Kruskal–Wallisovimi testi. Na vseh kognitivnih področjih smo popravili več primerjav s postopkom stopnje napačnih odkritij (FDR).59 Post hoc testi so bili popravljeni po Bonferroniju.

Funkcionalni podatki MRI: Predhodna obdelava in statistika na podlagi vokselov

Funkcionalni slikovni podatki so bili analizirani s SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Slike so bile ponovno poravnane, normalizirane na eho-planarno slikovno predlogo, specifično za skener in zajemanje, v prostoru Montrealskega nevrološkega inštituta (MNI), ponovno vzorčene v izotropne voksele 3 × 3 × 3 mm in zglajene z Gaussovim jedrom 8 × 8 × 8 mm polna širina na polovici maksimuma.60 Učinki, specifični za stanje na posamezni ravni, so bili izpeljani prek splošnih linearnih modelov. Pogoji naloge so bili modelirani kot 30- bloki in konvolvirani s funkcijo kanoničnega hemodinamičnega odziva. Za verbalno tekočnost fMRI smo ustvarili aktivacijske kontraste, povezane z generiranjem besed. Za generiranje glagolov fMRI smo od generiranja besed odšteli ponavljanje besed. Za fMRI verbalnega delovnega spomina smo verbalno spremljanje odšteli od stanja delovnega spomina 2 Back. Za fMRI vidno-prostorskega delovnega spomina smo primerjali stanje z nizko potrebo po delovnem pomnilniku s pogojem aktivnega nadzora (1–0 nazaj) in neposredno primerjali aktivacijo za visoko in nizko potrebo po delovnem pomnilniku (2–1 nazaj). Ocene kontrasta po vokselih (uteži) so bile izračunane s šestimi parametri gibanja kot zmedenimi regresorji. Skeni s povprečnim premikom okvirja > 0,5 mm so bili izločeni iz nadaljnje analize.61 Nadaljnji pregledi kakovosti so podrobno opisani v dodatnem gradivu.

Skupinske analize so bile izvedene z neparametričnimi permutacijskimi testi z uporabo SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/), da se doseže metodološka homogenost na analitičnih lestvicah. Permutacijski t-testi enega vzorca so ocenili učinke vsakega pogoja naloge na skupino. Po raziskovalnih F-testih, ki temeljijo na permutaciji, so bile skupinske razlike ocenjene s permutacijskimi t-testi dveh vzorcev, vsi z 10,000 permutacijami ter starostjo in spolom kot sospremenljivkama. Primerjave FLE in TLE so vključevale stran epilepsije kot dodatno sospremenljivko (slika 1). Statistični pomen je bil nastavljen na dvostranski P<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Funkcionalni podatki MRI: kanonski sistemi in glavni gradient

Kvantificirali smo učinke nalog v sedmih funkcionalnih sistemih v stanju mirovanja35 (slika 2): vizualni, somatomotorični, dorzalna pozornost, vidnost (ali ventralna pozornost), (para)limbični, frontoparietalni nadzor in DMN. Za vsako kontrastno nalogo smo ekstrahirali uteži iz vseh parcel Schaeferjevega možganskega atlasa64 (200 lestvica ROI, prostor MNI) z uporabo FSL-6.0.2, povprečne uteži med ROI, ki pripadajo danemu sistemu in prilagodil glede na starost in spol z multiplo regresijo. Profilirali smo učinke naloge vzdolž glavnega gradienta funkcionalne povezljivosti v površinskem prostoru (dopolnilni material).

Gradient je bil izračunan iz podatkov fMRI v stanju mirovanja 100 udeležencev projekta Human Connectome Project (HCP) z nelinearnim zmanjšanjem dimenzij površinsko registriranih metrik funkcionalne povezljivosti.66,67 Pridobivanje HCP in predprocesiranje sta bila podrobno opisana drugje.68 Gradient je bil diskretiziran v 20 enako velikih zabojnikov, kot je bilo prej navedeno 39,65; kortikalne lokacije so bile dodeljene vsakemu binu, pri čemer so bile senzorične/motorične regije dodeljene 1. binu, transmodalne regije pa 20. binu. Za vsakega udeleženca in kontrast naloge smo izpeljali povprečne uteži na zaboj s pristopom drsnega okna69 in jih prilagodili starosti in spolu z večkratno regresijo.

Pri kontrolah so permutacijski t-testi z enim vzorcem ocenili učinke naloge na sistem ali gradientni bin. Izračunali smo rezultate odstopanja (Z), da bi ugotovili atipičnost učinkov pri bolnikih [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], kjer μCTR in σCTR ustrezata povprečju in standardnemu odklonu sistemske ravni ali bin- pametno težo v kontrolah za dano kontrastno nalogo.70,71 Za vsak sistem ali gradientni bin so bila odstopanja rezultatov Z od nič pri bolnikih ocenjena z dvostranskimi t-testi enega vzorca, ki temeljijo na permutaciji. FLE in TLE sta primerjali s t-testom z dvema vzorcema na osnovi permutacije. Ocenili smo tudi globalne razlike med krivuljami gradientno stratificiranih učinkov nalog (območje med krivuljami, AbC) z uporabo neparametričnega permutacijskega testa, ki temelji na tehnikah funkcionalne analize podatkov (FDA)72 (dopolnilni material). Uporabili smo 10000 permutacij za vse teste in poročali o Cohenovih velikostih učinka d. P-vrednosti so bile prilagojene FDR za več sistemov ali prelivov; primerjave, ki dosegajo nepopravljeno P<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Korelacija podatkov fMRI s kognitivnimi in kliničnimi spremenljivkami

Na vseh lestvicah smo ocenili korelacije učinkov naloge s kognitivnim delovanjem pri vseh udeležencih21,42 z uporabo analiz, ki temeljijo na permutacijah, ki vključujejo 10 000 permutacij. Regresije na osnovi vokselov so bile izvedene s SnPM13; starost, spol in skupina so bile moteče sospremenljivke. Povezave med kognitivnimi rezultati in metrikami fMRI so bile raziskane znotraj jezika, delovnega spomina in ROI, negativnih za nalogo (slika 1). O učinkih poročajo pri dvostranskem, vokselskem PFWE<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Razpoložljivost podatkov

Podatki za reprodukcijo ugotovitev glavne skupine so na voljo na NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Ostali podatki niso javno dostopni, ker vsebujejo informacije, ki bi lahko ogrozile zasebnost udeležencev raziskave. Primer kode je na voljo na: https://github.com/lcaciagl/ Jezik_WM_FLE_vs_TLE.

Rezultati

Nevropsihološki podatki in uspešnost nalog fMRI

Bolniki s FLE so se razlikovali od kontrolnih skupin in/ali objavljenih norm za večino kognitivnih meritev (vsi PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80-odstotna mediana natančnosti v obeh skupinah bolnikov). Pri vizualnem delovnem spominu je bila uspešnost pri FLE slabša od kontrol, z izrazitejšimi razlikami pri višji težavnosti naloge; med FLE in TLE ni bilo razlik. Dodatna tabela 1 vsebuje podrobnosti glede rezultatov uspešnosti naloge fMRI in povezane statistike.

Kognitivni fMRI: sinopsis

Med jezikovnimi nalogami smo ugotovili zmanjšano čelno aktivacijo in zmanjšano deaktivacijo vozlišč DMN v FLE v primerjavi s kontrolami. Med delovnim spominom je FLE pokazal zmanjšano frontoparitalno aktivacijo, zmanjšano deaktivacijo DMN in globalno neorganizacijo zaposlovanja, povezanega z nalogo. Pri vizualnem delovnem spominu smo opazili kombinacijo (i) povečane frontoparietalne aktivacije in manjše deaktivacije DMN kot pri kontrolah za nizke zahteve opravil, čemur je sledila (ii) zmanjšana frontoparietalna aktivacija za višje zahteve opravil. Vzorci disfunkcije pri FLE in TLE so se na splošno prekrivali; spremenjena deaktivacija DMN pa je bila bolj očitna pri FLE, medtem ko je bila zmanjšana aktivacija posteriornih jezikovnih področij bolj izrazita pri TLE.

Naslednji razdelki podrobno opisujejo te ugotovitve. Za analize, ki temeljijo na vokselih, številke prikazujejo regionalno neomejene zemljevide celih možganov in prikazujejo popravljene in nepopravljene ugotovitve za popolnost na podlagi primerjalnih dokazov.75 Kot je podrobno opisano zgoraj, so se statistični testi, ki temeljijo na vokselih, osredotočali na učinke v vnaprej določenih kortikalnih regijah in mi razpravljajte samo o ugotovitvah, ki so preživele korekcijo FWE v vokselih za več primerjav. Statistični podatki so navedeni v dodatnih tabelah 2–17.

Verbalna tekočnost fMRI

Pri kontrolah je naloga verbalne tekočnosti aktivirala fronto-tempoparietalne skorje, hipokampus in subkortikalne regije (slika 2); deaktivacija je zajela področja DMN, vključno z medialno prefrontalno, medialno parietalno in angularno skorjo. Analiza sistemov je zagotovila ansambelsko perspektivo teh ugotovitev, ki je pokazala aktivacijo frontoparietalnega nadzora in izstopajočih sistemov (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020) in težnje po deaktivaciji celotnega DMN (= −0.06, Punc=0.038). Gradientno profiliranje je razvrstilo kortikalne regije glede na senzorično-transmodalno hierarhijo, ki kaže: (i) pozitivne učinke na unimodalnem koncu gradienta, kar odraža aktivacijo vizualnih/primarnih senzoričnih področij; (ii) pozitivni učinki vzdolž vmesnih in desnih segmentov, kar kaže na pozornost (zaznavno povezano) in izvršilno obdelavo visokega reda; in (iii) negativni odklon na vrhu transmodalnega gradienta, ki zajame deaktivacijo privzetega načina (vsi PFDR<0.05).

Na ravni vokselov (slika 3A) so imeli bolniki s FLE zmanjšano aktivacijo levega srednjega in spodnjega frontalnega vijuga, srednje-sprednjega in srednje-posteriornega temporalnega področja (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Generacija glagola fMRI

Pri kontrolah je naloga generiranja glagola aktivirala fronto-tempoparietalne skorje in subkortikalna področja (slika 2D); za razliko od verbalne tekočnosti sta levi posteriorni temporalni korteks in kotni girus pripadala zemljevidu aktivacije naloge. Aktivacija je vključevala frontoparitalni nadzor, DMN, vidnost in sisteme hrbtne pozornosti (=0.12/ 0.06/0.08/0,06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

Na ravni voksela (slika 3D) je FLE pokazal zmanjšano levo inferiorno čelno aktivacijo in zmanjšano desno kotno deaktivacijo v primerjavi s kontrolami (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Verbalni delovni spomin fMRI

Pri kontrolah je naloga verbalnega delovnega spomina izzvala dvostransko frontoparitalno aktivacijo (slika 4A), preslikavo hrbtne pozornosti in kontrolnih sistemov (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

Na ravni vokselov (slika 5A) je prišlo do zmanjšane frontoparietalne aktivacije in zmanjšane deaktivacije območij DMN pri FLE v primerjavi s kontrolami (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Vizualni delovni spomin fMRI

V kontrolnih skupinah je kontrast 1–0 hrbta (slika 4D) izzval dvostransko frontoparitalno aktivacijo in deaktivacijo srednjih območij DMN. Kontrast med visokimi in nizkimi zahtevami po delovnem pomnilniku (2–1 nazaj) je pokazal povečano frontoparietalno novačenje (slika 4G). Analiza sistemov (sliki 4E in H) je pokazala aktivacijo dorzalne pozornosti in frontoparietalnega nadzornega sistema (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Za primerjave kontrasta hrbta vokselno 1–0 (slika 5D) je prišlo do povečane parietalne in dorzolateralne frontalne aktivacije ter zmanjšane deaktivacije sprednjih območij DMN pri FLE v primerjavi s kontrolami (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Pri analizah kontrasta hrbta 2–1 po vokselih (slika 5G) sta tako FLE kot TLE (dopolnilna slika 1) pokazala manjšo frontoparietalno aktivacijo kot kontrole (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Korelacija meritev fMRI s kognitivno zmogljivostjo

Pri jezikovnih nalogah fMRI je bila višja inferiorna frontalna aktivacija povezana z višjo verbalno tekočnostjo in rezultati poimenovanja zunaj skenerja; poimenovanje je bilo tudi v pozitivni korelaciji s stransko časovno aktivacijo, zlasti med generacijo glagola fMRI (slika 6A). Nasprotno pa je manjša deaktivacija dvostranskega prekuneusa med verbalno tekočnostjo fMRI in desnih posteriornih temporalnih območij med ustvarjanjem glagola fMRI povezana z manjšo tekočnostjo zunaj optičnega bralnika oziroma z manjšo učinkovitostjo poimenovanja (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Za verbalni delovni spomin fMRI so rezultati razpona števk zunaj skenerja pozitivno korelirali z (i) dvostransko frontoparietalno aktivacijo med verbalnim delovnim spominom (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Za 2-1 hrbtni vizualni delovni spomin fMRI so rezultati vizualne 2 hrbtne naloge (v optičnem bralniku) pozitivno korelirali z (i) dvostransko frontoparietalno aktivacijo na ravni vokselov (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Slika 6 Korelacije funkcionalnih meril slikanja s kognitivno zmogljivostjo. Upodobitve možganov in odseki na levi prikazujejo statistične zemljevide neparametričnih večkratnih regresij, ki preiskujejo povezave med jezikovnim fMRI (generiranje glagola) in rezultati poimenovanja (A) ter med delovnim spominom fMRI (verbalna naloga) in rezultati razpona števk (D). Hladne/tople barvne lestvice se nanašajo na negativne/pozitivne asociacije. Zemljevidi so prikazani na P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com