Dinamična regulacija preslušavanja mitohondrijsko-endoplazmatskega retikuluma med homeostazo in staranjem matičnih celic

Celična terapija ima velik terapevtski potencial za zdravljenje širokega spektra bolezni. Matične celice odraslih prebivajo v določeni dinamični niši in vivo, kar je bistvenega pomena za stalno vzdrževanje homeostatskega tkiva z uravnoteženjem samoobnavljanja z izbiro linije. Medtem so odrasle matične celice lahko multipotentne ali unipotentne in so prisotne tako v stanju mirovanja kot v stanju aktivne deljenja in vivo pri sesalcih, ki lahko prehajajo med seboj kot odziv na biofizične znake preko mehanizmov, ki jih posredujejo mitohondriji, kot so spremembe v mitohondrijskem dihanju in metabolizem. Na splošno matične celice olajšajo popravilo tkiva po tkivno specifičnem navajanju z različnimi mehanizmi, vključno z imunomodulacijo lokalnega mikrookolja, diferenciacijo v funkcionalne celice, "opolnomočenjem" celic prek parakrinega izločanja, imunoregulacijo in medceličnim mitohondrijskim prenosom. Zanimivo je, da so poročali o lastnostih, specifičnih za celični vir, med različnimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz tkiv, z različnimi funkcionalnimi lastnostmi zaradi različnih mikrookoljij in vivo, kot tudi o različnih funkcionalnih lastnostih v različnih zunajceličnih nosilcih, pridobljenih iz matičnih celic, pridobljenih iz tkiv, mitohondrijskih metabolizem in prenosna zmogljivost mitohondrijev. Tu smo povzeli trenutno razumevanje vloge mitohondrijske dinamike med homeostazo in staranjem matičnih celic ter diferenciacijo, specifično za rod. Prav tako smo predlagali potencialne edinstvene lastnosti mitohondrijskih molekularnih podpisov med različnimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz izvora, in potencialne povezave med staranjem matičnih celic in komunikacijo mitohondrijev in endoplazmatskega retikuluma (ER), kot tudi potencialne nove strategije za intervencijo proti staranju in zdravo staranje.

Glikozid cistanche lahko tudi poveča aktivnost SOD v srčnem in jetrnem tkivu ter znatno zmanjša vsebnost lipofuscina in MDA v vsakem tkivu, učinkovito lovi različne reaktivne kisikove radikale (OH-, H₂O₂ itd.) in ščiti pred povzročeno poškodbo DNK z OH-radikali. Cistanche feniletanoidni glikozidi imajo močno sposobnost lovljenja prostih radikalov, večjo redukcijsko sposobnost kot vitamin C, izboljšajo aktivnost SOD v suspenziji semenčic, zmanjšajo vsebnost MDA in imajo določen zaščitni učinek na delovanje membrane semenčic. Cistanche polisaharidi lahko povečajo aktivnost SOD in GSH-Px v eritrocitih in pljučnem tkivu eksperimentalno starajočih se miši, ki jih povzroča D-galaktoza, pa tudi zmanjšajo vsebnost MDA in kolagena v pljučih in plazmi ter povečajo vsebnost elastina. dober čistilni učinek na DPPH, podaljša čas hipoksije pri starajočih se miših, izboljša aktivnost SOD v serumu in upočasni fiziološko degeneracijo pljuč pri eksperimentalno starajočih se miših. Pri celični morfološki degeneraciji so poskusi pokazali, da ima Cistanche dobro antioksidativno sposobnost in ima potencial, da postane zdravilo za preprečevanje in zdravljenje bolezni staranja kože. Hkrati ima ehinakozid v Cistanche pomembno sposobnost čiščenja prostih radikalov DPPH in ima sposobnost čiščenja reaktivnih kisikovih vrst ter preprečuje razgradnjo kolagena, ki jo povzročijo prosti radikali, ima pa tudi dober učinek popravljanja na poškodbe anionov prostih radikalov timina.

Kliknite na dodatek Cistanche Tubulosa

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

DEJSTVA

● Niša matičnih celic je bistvena za odločitve o usodi celic prek regulacije homeostaze matičnih celic in mitohondrijske dinamike fuzije in cepitve z uravnoteženjem samoobnavljanja in diferenciacije, specifične za rod, kot tudi mirovanja in aktivacije matičnih celic.

● Krožeči brezcelični mitohondriji obstajajo v periferni krvi, ki so lahko vključeni v različne patofiziološke procese.

● Mitohondriji so zelo dinamični organeli, ki spreminjajo svojo morfologijo kot odgovor na celične signale in stanja diferenciacije.

● Preslušavanje mitohondrijev in endoplazmatskega retikuluma je vpleteno v napredovanje staranja.

● Asimetrično razvrščanje in porazdelitev starih in mladih mitohondrijev sta kritično vključena v regulacijo matičnih celic.

ODPRTA VPRAŠANJA

●Ali je mitohondrijski funkcionalni upad vključen v napredovanje staranja matičnih celic prek od starosti odvisne podcelične lokalizacije in prerazporeditve mitohondrijev, kar povzroča izgubo lastnosti matičnih celic?

● Ali so mitohondrijske povezave in prenosi vpleteni v celične terapije prek izmenjave in prejemanja energijskih in mladih mitohondrijev celic poškodovanih tkiv iz funkcionalnih matičnih celic?

● Ali je povezovanje stresa endoplazmatskega retikuluma (ER) in diferenciacije celic povezano z medsebojnim delovanjem med preslušavanjem mitohondrijev in ER?

● Ali je mogoče ublažiti staranje matičnih celic ali doseči pomladitev starajočih se matičnih celic s preklopom dolgotrajnega ali prekomernega stresa endoplazmatskega retikuluma (ER) v prilagoditveni stres ER z regulacijo delovanja mitohondrijev in niše matičnih celic?

UVOD

Terapije, ki temeljijo na izvornih celicah, imajo velik terapevtski potencial za zdravljenje širokega spektra bolezni [1, 2]. Matične celice odraslih prebivajo v določeni dinamični niši, ki je bistvena za stalno vzdrževanje homeostatskega tkiva z uravnoteženjem samoobnavljanja z izbiro linije [3, 4]. Medtem so matične celice odraslih lahko multipotentne ali unipotentne in so prisotne tako v stanju mirovanja kot v stanju aktivne deljenja in vivo pri sesalcih, ki lahko prehajajo med seboj kot odgovor na različne intrinzične ali ekstrinzične signale preko mehanizmov, ki jih posredujejo mitohondriji, kot so spremembe pri mitohondrijskem dihanju in metabolizmu [4–9]. Poleg tega so sovpadanje endoplazmatskega retikuluma (ER) in mitohondrijev ter njihove dinamične medsebojne povezave in preslušavanje vključeni v vrsto celičnih procesov, vključno z mitohondrijsko homeostazo pri fuziji in cepitvi, avtofagijo in tvorbo inflamasoma [10, 11].

Nove tehnike, ki se pojavljajo v zadnjih letih, kot je enocelična transkriptomika za analizo prostorskega in časovnega obrata nekaterih celičnih procesov, lahko omogočijo napredek našega razumevanja dinamične regulacije genov pri vzdrževanju matičnih celic v niši matičnih celic, aktivaciji in mobilizaciji matičnih celic, liniji specifikacija, tkivno specifični molekularni fenotipi v matičnih celicah odraslih, identifikacija glavnih tipov celic in njihova lokalizacija ter celični in prostorski viri ključnih rastnih faktorjev in citokinov [12–18].

Raznolikost in heterogenost mitohondrijev

Mitohondriji so kompleksni organeli, ki obstajajo v omrežju, ki je podvrženo stalnim morfološkim dinamičnim spremembam s cepitvijo in fuzijo, kar je ključnega pomena za ohranjanje pluripotentnosti in sposobnosti diferenciacije matičnih celic [19–24]. Mitohondriji so običajno podvrženi nenehnim morfološkim dinamičnim spremembam s cepitvijo in fuzijo, ki jih nadzirajo velike GTPaze Drp1, Mfn1, Mfn2 in Opa1 (fuzija), ki so pomembne za delovanje mitohondrijev, njihovo neravnovesje pa bi povzročilo disfunkcijo celic in različne bolezni [25–28]. ]. Presnovne spremembe so bistvenega pomena za predanost celični liniji med diferenciacijo mezenhimskih matičnih celic, ki jo spremljajo spremembe v morfologiji in dinamiki mitohondrijev [21, 22, 29]. Različne morfološke značilnosti mitohondrijev mezenhimskih matičnih celic se pojavijo med različnimi stanji specifikacije linije (slika 1).

Na splošno matične celice olajšajo popravilo tkiva po tkivno specifičnem navajanju z različnimi mehanizmi, kot so imunomodulacija lokalnega mikrookolja, diferenciacija v funkcionalne celice [30, 31], »opolnomočenje« celic prek parakrinega izločanja [32–34], imunomodulacija 35, 36] in medcelični mitohondrijski prenos [37–40]. Nedavne študije so pokazale medcelični mitohondrijski prenos znotraj osteocitno-dendritične mreže [41]. Zanimivo je, da so opazili tudi potencialne mitohondrijske povezave in komunikacije med so-kultiviranimi zrelimi hondrociti in matičnimi celicami ex vivo (slika 2A). Medtem so poročali o značilnostih, specifičnih za celični vir, med različnimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz tkiva, z različnimi funkcionalnimi lastnostmi [5, 42], kot tudi o različnih funkcionalnih lastnostih v različnih zunajceličnih nosilcih, pridobljenih iz matičnih celic, pridobljenih iz tkiv [43, 44]. , mitohondrijski metabolizem [45] in mitohondrijska prenosna zmogljivost [46]. Presenetljivo je, da so nedavne študije poročale o prisotnosti krožečih brezceličnih mitohondrijev v periferni krvi, kar kaže na raznolikost obstoječih oblik mitohondrijev [47, 48]. Zato lahko obstajajo različni vzorci izražanja mitohondrijskih genov med različnimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz tkiv, zaradi heterogenosti izvornih celic in različnih populacij mitohondrijske DNK (mt-DNK) [48–55]. Istočasno je vizualizacija replikacije nukleoidov mt-DNA nakazala fizično povezavo med ER in mitohondriji (slika 2B) [56–58]. Zato lahko manipulacija mt-DNA znotraj celic predstavlja močan pristop za razvoj terapevtskih posegov za zdravljenje mitohondrijskih bolezni.

Mitohondrijska presnovna regulacija usode matičnih celic

Na splošno velja, da matične celice spodbujajo razvoj in obnovo tkiv, te dejavnosti pa nadzira lokalno mikrookolje ali niša izvornih celic. Dokazano je, da zelo heterogene populacije rezidenčnih izvornih/predniških celic prebivajo v organih in tkivih odraslih [55, 59–62]. Ustrezno ravnovesje med samoobnovo in diferenciacijo je bistvenega pomena za delovanje matičnih celic med razvojem in tkivno homeostazo skozi vse življenje [63]. V stabilnem stanju so matične celice odraslih mirujoče celice znotraj niše. Poročali so, da notranja in zunanja signalna omrežja celic, kot je signalizacija, povezana z mitohondrijsko dinamiko, natančno prilagajajo samoobnavljanje in diferenciacijo izvornih celic ter so vključeni v homeostazo in popravilo tkiv [64, 65].

Predvsem mitohondrijska plastičnost, kot sta mitohondrijska presnova in mitohondrijska dihalna veriga, je ključnega pomena za odločitve o celični usodi in delovanje matičnih celic [66–69]. Presnovno stikalo mitohondrijev je potrebno za aktivacijo matičnih celic in aktivnost celičnega cikla [70]. Medtem kopičenje dokazov kaže na vzročno povezavo med mitohondrijsko disfunkcijo in glavnimi fenotipi, povezanimi s staranjem. Za samoobnavljanje tkiv in organov v starajočih se organizmih so potrebne izvorne celice, ki imajo nenavadno sposobnost asimetrične delitve na eno hčerinsko celico, ki ohrani lastnosti izvornih celic, in drugo, ki se diferencira v določeno vrsto tkiva. Poleg tega so poročali, da se mitohondriji pasivno porazdelijo med mitozo po sprostitvi iz mikrotubulov [71]. Pomembno je, da podcelična lokalizacija in porazdelitev mladih in starih mitohondrijev določata lastnosti stebla v izvornih celicah potomcev med asimetričnimi celičnimi delitvami. Nato hčerinske celice, ki ohranijo naravo izvornih celic, podedujejo mlade mitohondrije, medtem ko starejše mitohondrije podedujejo bolj diferencirane celice [72]. Kopičenje starih mitohondrijev bi povzročilo staranje celic in upad celične funkcije [70, 73]. Mohrin et al. [74] je nadalje razjasnil regulativno vejo mitohondrijskega razgrnjenega proteinskega odziva (UPRmt), ki je povezan s presnovo celične energije in proliferacijo v izvornih celicah. Stres zaradi zvijanja mitohondrijskih beljakovin je sprožil presnovno kontrolno točko, ki je uravnavala celični cikel, medtem ko je deregulacija te poti motila mirovanje matičnih celic in ogrozila regenerativni potencial [74]. Zato lahko mitohondrijska funkcija predstavlja pomembno determinanto regenerativnega potenciala matičnih celic.

Matične celice imajo potencial več diferenciacije v različne vrste celic, zaradi česar so medicinsko pomembne za zdravljenje različnih bolezni in poškodb. Vendar pa ostaja velika ovira pri terapiji z matičnimi celicami na klinikah, in sicer omejena učinkovitost pri ustvarjanju popolnoma funkcionalnih in specializiranih terminalno diferenciranih celic. Mitohondrijska dinamika je ključna za določanje celične usode matičnih celic [75, 76]. Pomembno je, da različna celična stanja zahtevajo posebne presnovne zahteve za podporo specializiranih funkcij [77]. Tako sta učinkovita mitohondrijska oksidativna presnova in dinamika potrebna za učinkovito specifično predanost liniji [21, 78–83].

Presenetljivo je, da nedavne študije poročajo, da sta se avtofagija, posredovana s šaperonom, in sorodni presnovek v embrionalnih izvornih celicah, znan tudi kot proces samopožiranja, pojavila kot obetavna nova terapevtika za regeneracijo poškodovanih tkiv in organov [84]. Hkrati so dokazi, ki se kopičijo, pokazali na tesno povezavo med mitohondrijsko presnovo in diferenciacijo matičnih celic [85, 86]. Študije so pokazale, da se matične celice mišjih zarodkov, razvrščene glede na potencial mitohondrijske membrane z nizkim in visokim mirovanjem (ΔΨmL in ΔΨmH), ne razlikujejo glede na morfologijo in ravni izražanja markerjev pluripotentnosti, medtem ko se izrazito razlikujejo v presnovnih stopnjah, kar kaže na povezovanje med intrinzičnim presnovnim parametri in usoda matičnih celic lahko zagotovijo namige za nove strategije obogatitve in terapevtske pristope zdravljenja z matičnimi celicami [87, 88]. Poleg tega je nedavna študija pokazala mobilizacijo laktata intracelularnega Mg2 plus, kar kaže na možne povezave med mitohondrijskim transportom Mg2 plus z glavnimi presnovnimi povratnimi vezji in mitohondrijsko bioenergetiko (slika 3) [89].

Korelacije med funkcijami mitohondrijev in staranjem

Odrasle matične celice so bistvene za homeostazo in regeneracijo tkiva, vendar so med staranjem dovzetne za staranje [90–92], ki ga spremlja starajoče se mikrookolje okrog odraslih izvornih celic [93, 94]. Glavni znaki staranja pri organizmih sesalcev vključujejo genomsko nestabilnost, izčrpanost telomer, epigenetske spremembe, izgubo proteostaze, deregulirano zaznavanje hranil, mitohondrijsko disfunkcijo, celično staranje, izčrpanost matičnih celic in spremenjeno medcelično komunikacijo [95]. Degeneracijo ali disfunkcijo starajočih se tkiv in organov pripisujejo propadanju izvornih celic odraslih [95–97], kar je lahko posledica neurejene mitohondrijske dinamike in zmanjšanih mitohondrijskih funkcij [98–100]. Mitohondrijska aktivnost in metabolizem sta pomembni determinanti za specifikacijo usode matičnih celic [87, 101].

Študije so pokazale pomen oksidirane oblike celičnega nikotinamid adenin dinukleotida na mitohondrijsko aktivnost kot ključno stikalo za modulacijo staranja izvornih celic mišičnih odraslih [102, 103]. SIRT3, sirtuin sesalcev, ki uravnava globalno pokrajino acetilacije mitohondrijskih proteinov in zmanjšuje oksidativni stres, je med staranjem potlačen. Poleg tega je uravnavanje SIRT3 v starih hematopoetskih matičnih celicah (HSC) izboljšalo regenerativno sposobnost HSC [104]. Poleg tega je vzdrževanje samoobnavljanja očiščene populacije Tie2 plus HSC odvisno od mitohondrijskega očistka [105]. Nadaljnje študije so identificirale regulativno vejo UPRmt, ki je posredovana z medsebojnim delovanjem med SIRT7 in NRF1, ki je povezana s presnovo in proliferacijo celične energije. Deregulacija presnovne kontrolne točke, posredovane z UPR, kot reverzibilnega glavnega dejavnika za staranje HSC [74]. Poleg tega so poročali o sistemskem kroničnem vnetju kot pomembni značilnosti staranja, ki je kritično vpleteno v proces staranja matičnih celic [106–108]. Nedavna študija je odkrila nenormalno aktivacijo inflammasoma NLRP3, ki jo sproži mitohondrijski stres, kot reverzibilno gonilo funkcionalnega upada med staranjem HSC [109]. Medtem so študije dokumentirale ključno vlogo PTPMT1 (PTEN-u podobna mitohondrijska fosfataza) pri presnovni regulaciji samoobnavljanja in diferenciacije HSC [110].

Preslušavanje mitohondrijev in ER in staranje

Predvsem je bilo dokazano, da je preživetje ER stresa povezano s spremenjeno diferenciacijo in delovanjem hondrocitov, kar olajša preživetje in okrevanje s prilagodljivim odzivom na razvite proteine ​​(UPR) med patofiziologijo hondrodisplazije [111, 112]. Poleg tega so študije pokazale tesno povezavo med prilagajanjem na stres in procesom staranja [113]. Odzivi na stres in proces staranja imajo lahko skupne lastnosti in mehanizme, ki izvirajo iz študij na modelnih organizmih [114, 115], kjer je bilo dokazano, da različne molekularne poti vključujejo napredovanje procesa staranja, vključno z insulinom/insulinu podobnim rastnim faktorjem. , sirtuini, tarče rapamicina (TOR) in AMP-aktivirane kinaze. Tako lahko intrinzična indukcija programov za zaščito pred stresom in posledična prilagoditev postaneta potencialna strategija za podaljšanje pričakovane življenjske dobe [114]. Običajno blag ER stres aktivira prilagodljivi UPR na eni strani. Prilagodljivi UPR vodi k zmanjšanju stresa kot odgovor na celični stres, za katerega so pred kratkim poročali, da ohranja samoobnavljanje hematopoetskih in prelevkemičnih HSC prek signalizacije encima 1, ki zahteva inozitol / X-box-vezavnega proteina 1 [116]. Po drugi strani pa bi onkraj določene stopnje poškodbe ER, namreč podaljšan odziv UPR, sprožil apoptotične poti (slika 4) [117–120]. Študije so pokazale, da bi izčrpavanje beljakovin, vključenih v regulacijo preslušavanja mitohondrijev in ER, kot je TOR pri sesalcih, povzročilo povečano apoptozo, avtofagijo in celično disfunkcijo [121, 122]. Nasprotno pa bi umetno povečanje stikov ER-mitohondrije v celicah obnovilo sposobnost preživetja celic [89, 119, 123, 124]. Študije so dodatno opredelile kritične vloge stikov ER–mitohondriji v biogenezi mitohondrijskih predelkov [125–127], ki lahko igrajo bistveno vlogo pri celični prilagoditvi na okoljske stresne razmere [127].

Pomembno je, da je staranje eden od glavnih dejavnikov, ki povzročajo povečan dolgotrajen ER stres, ki ga posledično spremlja mitohondrijska disfunkcija [128]. Tako je zmanjšanje ER stresa možen pristop za izboljšanje in obnovo mitohondrijske funkcije v starajočih se organizmih. Poleg tega so študije pokazale povezavo med prostorsko reorganizacijo mitohondrijev in povečanimi ravnmi ATP, porabo kisika, redukcijsko močjo in povečanim vnosom Ca2 plus mitohondrijev [129, 130]. Vendar je ločevanje organelov ali blokiranje prenosa Ca2 plus oslabilo presnovni odziv, zaradi česar so bile celice bolj ranljive za ER stres [129, 131]. Posledično ER stres inducira zgodnje povečanje mitohondrijskega metabolizma, ki je ključno odvisen od spajanja organelov in prenosa Ca2 plus, ki z izboljšanjem celične bioenergetike vzpostavlja presnovno osnovo za prilagoditev na ta odziv [129, 132]. Ker je staranje eden od glavnih dejavnikov, ki povzročajo povečan ER stres in mitohondrijsko disfunkcijo, je zmanjšanje ER stresa ugodno za preprečevanje staranja [128]. Zato so poročali o povečani mitohondrijski biogenezi, povezani z izboljšano učinkovitostjo transportne verige elektronov, kar lahko postane potencialni terapevtski pristop proti staranju za blokiranje kopičenja reaktivnih kisikovih vrst in spodbujanje preživetja celic z lajšanjem ER stresa [133].

SKLEPI

Skupaj ima mitohondrijska plastičnost osrednjo vlogo pri uravnavanju aktivnosti in funkcij matičnih celic. Intrinzična in ekstrinzična signalna omrežja so odgovorna za dinamično regulacijo delovanja mitohondrijev in prilagajanje intrinzičnim in ekstrinzičnim signalom za končne odločitve o usodi celice. Medsebojno delovanje in preslušavanje med starajočimi se mikrookolji, ER stresom ter medcelično in intracelularno mitohondrijsko dinamiko je vpleteno v napredovanje staranja matičnih celic in funkcionalno oslabelih tkiv in organov. Nadaljnje obsežne raziskave staranja matičnih celic, povezanega s komunikacijo mitohondrijev in ER, ter sprememb v stanju kromatina in mitohondrijske dinamike znotraj regenerativne niše ne bodo samo spodbudile razvoja novih farmacevtskih tarč za zdravljenje motenj, povezanih s staranjem, s ciljanjem na mitohondrijske in ER- povezanih signalnih poti, ampak tudi zagotavlja nove vpoglede v aktivacijo matičnih celic, posredovano z mitohondriji, med regeneracijo tkiva. Identifikacija specifičnih mitohondrijskih molekularnih podpisov med različnimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz izvora, lahko izboljša naše razumevanje biologije matičnih celic in osvetli nove strategije za zdravo dolgoživost in izboljšane terapevtske rezultate celične terapije.

REFERENCE

1. Cable J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T, et al. Matične celice odraslih in regenerativna medicina - poročilo o simpoziju. Ann. NY Acad. Sci. 2020;1462:27.

2. Yamanaka S. Pluripotentna celična terapija na osnovi izvornih celic – obljube in izzivi. Celična matična celica. 2020; 27: 523–31.

3. Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, et al. Pionirski dejavniki urejajo dinamiko super-ojačevalcev v plastičnosti matičnih celic in izbiri linije. Narava. 2015; 521: 366–70.

4. Li L, Clevers H. Soobstoj mirujočih in aktivnih matičnih celic odraslih pri sesalcih. Znanost. 2010; 327: 542–5.

5. Visvader JE, Clevers H. Tkivno specifične zasnove hierarhij matičnih celic. Nat. Cell Biol. 2016; 18: 349–55.

6. Bond AM, Ming GL, Song H. Nevralne matične celice odraslih sesalcev in nevrogeneza: pet desetletij pozneje. Celična matična celica. 2015; 17: 385–95.

7. Ransom RC, Carter AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP, et al. Mehanoodzivne matične celice pridobijo usodo živčnega grebena pri regeneraciji čeljusti. Narava. 2018; 563: 514–21.

8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP, et al. Zaznavanje stresa endoplazmatskega retikuluma s protein kinazo RNK podobna kinaza endoplazmatskega retikuluma spodbuja prilagodljivo biogenezo mitohondrijske DNK in celično preživetje prek aktivnosti heme oksigenaze-1/ogljikovega monoksida. FASEB J. 2012; 26: 2558–68.

9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homocistein aktivira celice T s povečanjem spajanja endoplazmatskega retikuluma in mitohondrijev ter poveča dihanje mitohondrijev. Proteinska celica. 2016; 7: 391–402.

10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. Povezava endoplazmatskega retikuluma in mitohondrijev: en dotik, več funkcij. Biochim Biophys. Acta. 2014; 1837: 461–9.

11. Genovese I, Vezzani B, Danese A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V, et al. Mitohondriji kot odločevalci za usodo rakavih celic: od signalnih poti do terapevtskih strategij. celični kalcij. 2020;92:102308.

12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et al. Transkripcijsko programiranje normalne in vnete človeške povrhnjice pri enocelični ločljivosti. Cell Rep. 2018; 25: 871–83.

13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et al. Lgr5 in Col22a1 označujeta matične celice v liniji proti juvenilnim artikularnim hondrocitom. Matične celice Rep. 2019; 13: 713–29.

14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A, et al. Odrasla tkivno specifična izvorna celica v svoji niši: analiza genskega profiliranja in vivo mirujočih in aktiviranih mišičnih satelitskih celic. Matične celice Res. 2010; 4: 77–91.

15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. Molekularni fenotip izvornih celic, specifičen za odrasle, se aktivira v matičnih celicah epitelnega raka in je povezan z izidom bolnika. Celični cikel. 2010; 9: 321–7.

16. Liang R, Ghaffari S. Mitohondriji in FOXO3 v homeostazi matičnih celic, okno v določanje usode hematopoetskih matičnih celic. J. Bioenerg. Biomembr. 2017; 49: 343–6.

17. Baccin C, Al-Sabah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P, et al. Kombinirana enocelična in prostorska transkriptomika razkriva molekularno, celično in prostorsko organizacijo niše kostnega mozga. Nat. Cell Biol. 2020; 22: 38–48.

18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB, et al. Enocelična transkriptomika razkriva prostorski in časovni promet regulatorjev diferenciacije keratinocitov. Sprednji Genet. 2019; 10: 775.

19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Mitohondrijska regulacija v pluripotentnih matičnih celicah. Cell Metab. 2013; 18: 325–32.

20. Strelec SL. Mitohondrijska dinamika-mitohondrijska fisija in fuzija pri človeških boleznih. N. angl. J. Med. 2013; 369: 2236–51.

21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. Predanost mišjih mezenhimskih matičnih celic diferenciaciji uravnava mitohondrijska dinamika. Stebelna celica. 2016; 34: 743–55.

22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B, et al. Lgr5-prekomerno izražene mezenhimske izvorne celice izboljšajo celjenje zlomov z regulacijo signalnih poti Wnt/ERK in mitohondrijske dinamike. FASEB J. 2019; 33: 8565–77.

23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. Mitohondrijski 'poljubi in pobegni': medsebojno delovanje med gibljivostjo mitohondrijev in dinamiko fuzije-cepitve. EMBO J. 2009; 28: 3074–89.

24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. Mitohondrijska fuzija usmerja diferenciacijo kardiomiocitov prek kalcineurina in signalizacije Notch. Znanost. 2013; 342: 734–7.

25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, ​​Wang Y, et al. Prekomerna proizvodnja amiloida beta povzroči nenormalno mitohondrijsko dinamiko prek diferencialne modulacije mitohondrijskih fisijskih/fuzijskih proteinov. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 2008; 105: 19318–23.

26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L, et al. Nevralne matične celice bolnikov s Parkinsonovo boleznijo kažejo nenormalno mitohondrijsko morfologijo in funkcionalnost. Matične celice Rep. 2019; 12: 878–89.

27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. Od aktina odvisen korak v mitohondrijski fisiji, ki ga posreduje formin INF2, povezan z ER. Znanost. 2013; 339: 464–7.

28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A, et al. Mitohondrijska disfunkcija v mezenhimskih matičnih celicah Parkinsonove bolezni poslabša diferenciacijo. Redox Biol. 2018; 14: 474–84.

29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J, et al. PKM2 zavira osteogenezo in olajša adipogenezo z uravnavanjem signalizacije beta-katenina ter mitohondrijske fuzije in fisije. Staranje (Albany NY). 2020; 12: 3976–92.

30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S, et al. Kardiovaskulogeneza in vivo z neposrednim vbrizgavanjem izoliranih odraslih mezenhimskih matičnih celic. Exp. Cell Res. 2003; 288: 51–9.

31. Su J, Guo L, Wu C. Mehanoodzivna interakcija PINCH-1-Notch2 uravnava diferenciacijo gladkih mišic mezenhimskih matičnih celic človeške placente. Matične celice 2021; 39: 650–68.

32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N, et al. Izločeni protein 2 (Sfrp2) je ključni parakrini faktor Akt-mezenhimskih matičnih celic, ki posreduje pri preživetju in popravljanju miokarda. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 2007; 104: 1643–8.

33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. Ekstracelularni proteini, povezani z vezikli, pri obnavljanju tkiva. Trends Cell Biol. 2020; 30: 990–1013.

34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C, et al. Deosteogeno diferencirane mezenhimske matične celice pospešijo celjenje zlomov z mir-92b. J. Orthop. prevod 2021; 27: 25–32.

35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, et al. Imunoregulacija, povzročena z mezenhimskimi matičnimi celicami, vključuje apoptozo T-celic, ki jo posreduje FAS-ligand/FAS. Celična matična celica. 2012; 10: 544–55.

36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C, et al. Imunoregulacijski mehanizmi mezenhimskih matičnih in stromalnih celic pri vnetnih boleznih. Nat. Rev. Nephrol. 2018; 14: 493–507.

37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O, et al. Človeške mezenhimske matične celice reprogramirajo odrasle kardiomiocite v stanje, podobno prednikom, z delno fuzijo celic in prenosom mitohondrijev. Stebelna celica. 2011; 29: 812–24.

38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R, et al. Miro1 uravnava medcelični mitohondrijski transport in povečuje učinkovitost reševanja mezenhimskih matičnih celic. EMBO J. 2014; 33: 994–1010.

39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Regenerativne sposobnosti mezenhimskih matičnih celic z mitohondrijskim prenosom. J. Biomed. Sci. 2018;25:31.

40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S, et al. Zatiranje celic Th17 v mezenhimskih matičnih celicah sproži mitohondrijski prenos. Matične celice Res. Ther. 2019; 10: 232.

41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J, et al. Endoplazmatski retikulum posreduje mitohondrijski prenos znotraj dendritične mreže osteocitov. Sci. Adv. 2019;5:eaaw7215.

42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP, et al. Tkivni vir določa diferenciacijske potenciale mezenhimskih matičnih celic: primerjalna študija človeških mezenhimskih matičnih celic iz kostnega mozga in maščobnega tkiva. Matične celice Res. Ther. 2017; 8: 1–11.

43. Katsuda T, Ochiya T. Molekularni podpisi popravljanja zunajceličnega tkiva, ki ga posredujejo mezenhimske matične celice. Matične celice Res. Ther. 2015; 6: 212.

44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Obsežna proteomska analiza eksosomov, pridobljenih iz človeškega kostnega mozga, maščobnega tkiva in mezenhimskih matičnih celic popkovine. Matične celice Res. Ther. 2020; 11: 511.

45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C, et al. Transkripcijski faktor 7-kot 2-koaktivator receptorja gama, ki ga aktivira peroksisomski proliferator-1 alfa, povezuje mitohondrijsko biogenezo in presnovni premik s predanostjo matičnih celic jetrni diferenciaciji. Stebelna celica. 2017; 35: 2184–97.

46. ​​Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. MSC, specifični za človeško tkivo, kažejo različne sposobnosti prenosa mitohondrijev, ki lahko določajo njihove regenerativne sposobnosti. Matične celice Res. Ther. 2018; 9: 298.

47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH, et al. Kvantitativna analiza krožeče mitohondrijske DNA v plazmi. Clin. Chem. 2003; 49: 719–26.

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et al. Kri vsebuje krožeče brezcelične mitohondrije za dihanje. FASEB J. 2020; 34: 3616–30.

49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. Neulovljiva narava in funkcija mezenhimskih matičnih celic. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011; 12: 126–31.

50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK, et al. Nov mitohondrijski bazen ciklina E, ki ga uravnava Drp1, je povezan s celično proliferacijo, odvisno od gostote celic. J. Cell Sci. 2015; 128: 4171–82.

51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. Prenos, replikacija in dedovanje mitohondrijske DNA: potovanje od gamete skozi zarodek do potomcev in embrionalnih matičnih celic. Hum. Reprod. Nadgradnja. 2010; 16: 488–509.

52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W, et al. Haplotipi mitohondrijske DNA določajo vzorce genske ekspresije v pluripotentnih in diferencirajočih embrionalnih matičnih celicah. Stebelna celica. 2013; 31: 703–16.

53. Lin W, Xu L, Li G. Nov protokol za izolacijo in kulturo multipotentnih matičnih celic iz človeškega urina. J. Orthop. prevod 2019; 19: 12–7.

54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. Raznolikost mezenhimskih stromalnih celic: iskanje prave poti do terapije. Front Immunol. 2019;10:1112.

55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. Heterogenost in hierarhija znotraj najbolj primitivnega oddelka hematopoetskih matičnih celic. J. Exp. Med. 2010; 207: 1173–82.

56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Dinamika nukleoidne strukture, ki jo uravnava mitohondrijska fisija, prispeva k reformaciji krist in sproščanju citokroma c. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 2013; 110: 11863–8.

57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, tubuli označujejo mesta delitve mitohondrijev. Znanost 2011; 334: 358–62.

58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitohondriji povezujejo sintezo mtDNA z mitohondrijsko delitvijo v človeških celicah. Znanost. 2016;353:aaf5549.

59. Gherghiceanu M, Popescu LM. Prekurzorji kardiomiocitov in telociti v niši epikardialnih matičnih celic: slike elektronskega mikroskopa. J. Cell Mol. Med. 2010; 14: 871–7.

60. Russell KC, Phinney DG, Lacey MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. In vitro, visoko zmogljiv test za kvantifikacijo klonske heterogenosti v potencialu trilinije mezenhimskih izvornih celic razkriva zapleteno hierarhijo zavezanosti liniji. Stebelna celica. 2010; 28: 788–98.

61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. Razširjen model za od kulture odvisno heterogeno izražanje genov in dinamiko proliferacije v matičnih celicah mišjih zarodkov. NPJ Syst. Biol. Appl. 2017; 3:19.

62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D, et al. Mikrofluidna enocelična transkripcijska analiza racionalno identificira nove profile površinskih markerjev za izboljšanje terapij na osnovi celic. Nat. Komun. 2016; 7: 11945.

63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. Matične celice in vpliv ROS signalizacije. Razvoj 2014; 141: 4206–18.

64. Zon LI. Notranja in zunanja kontrola samoobnavljanja hematopoetskih matičnih celic. Narava 2008; 453: 306–13.

65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitohondriji in dinamični nadzor homeostaze matičnih celic. EMBO Rep. 2018; 19: e45432. 66. Campello S, Scorrano L. Spremembe oblike mitohondrijev: orkestriranje celične patofiziologije. EMBO Rep. 2010; 11: 678–84.

67. Bahat A, Gross A. Mitohondrijska plastičnost pri regulaciji celične usode. J. Biol. Chem. 2019; 294: 13852–63.

68. Maryanovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL, et al. Pot MTCH2, ki zavira presnovo mitohondrijev, uravnava usodo hematopoetskih matičnih celic. Nat. Komun. 2015; 6: 7901.

69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT, et al. Mitohondrijska dihalna veriga je bistvena za delovanje hematopoetskih matičnih celic. Nat. Cell Biol. 2017; 19: 614–25.

70. Hinge A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E, et al. Asimetrično ločeni mitohondriji zagotavljajo celični spomin na zgodovino replike hematopoetskih matičnih celic in spodbujajo izčrpavanje HSC. Celična matična celica. 2020; 26: 420–30 e6.

71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. Za pravilno porazdelitev in pasivno dedovanje mitohondrijev je pri mitozi potrebno motorično izločanje, ki ga povzroči fosforilacija. Cell Rep. 2016; 16: 2142–55.

72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanović N, Iqbal S, et al. Stebelna celica. Za matičnost je potrebna asimetrična porazdelitev starih mitohondrijev med hčerinskimi celicami. Znanost. 2015; 348: 340–3.

73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. Asimetrično dedovanje centrosoma matere proti hčerini pri delitvi matičnih celic. Znanost. 2007; 315: 518–21.

74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, et al. Staranje matičnih celic. Presnovna kontrolna točka, ki jo posreduje mitohondrijska UPR, uravnava staranje hematopoetskih matičnih celic. Znanost. 2015; 347: 1374–7.

75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. Mitohondrijska dinamika v postmitotskih celicah uravnava nevrogenezo. Znanost. 2020; 369: 858–62.

76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. Mitohondrijska dinamika: cepitev in fuzija pri določanju usode mezenhimskih matičnih celic. Front Cell Dev. Biol. 2020; 8: 580070.

77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ, et al. Presnovna diferenciacija v embrionalni mrežnici. Nat. Cell Biol. 2012; 14: 859–64.

78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. Usklajene spremembe v mitohondrijski biogenezi in antioksidativnih encimih med osteogeno diferenciacijo človeških mezenhimskih matičnih celic. Stebelna celica. 2008; 26: 960–8.

79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. Mitohondrijski oksidativni metabolizem je potreben za srčno diferenciacijo matičnih celic. Nat. Clin. Prakt. Cardiovascular Med. 2007; 4: S60–S7.

80. Folmes CD, Džeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Metabolična plastičnost pri homeostazi in diferenciaciji matičnih celic. Celična matična celica. 2012; 11: 596–606.

81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. Mitohondrijska funkcija nadzoruje proliferacijo in potencial zgodnje diferenciacije embrionalnih matičnih celic. Stebelna celica. 2011; 29: 486–95.

82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C, et al. Mitohondrijska dinamika vpliva na identiteto matičnih celic in odločitve o usodi z urejanjem jedrskega transkripcijskega programa. Celična matična celica. 2016; 19: 232–47.

83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW, et al. Inhibicija mitohondrijskih fisijskih proteinov Drp1 spodbuja srčno mezodermalno diferenciacijo človeških pluripotentnih matičnih celic. Odkritje celične smrti. 2018; 4:39.

84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S, et al. Avtofagija, posredovana s šaperonom, uravnava pluripotenco embrionalnih matičnih celic. Znanost. 2020; 369: 397–403.

85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J, et al. alfa-ketoglutarat pospeši začetno diferenciacijo prvotnih človeških pluripotentnih matičnih celic. Cell Metab. 2016; 24: 485–93.

86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr, et al. Mitohondrijski metabolizem in glutamin sta bistvena za diferenciacijo mezoderma človeških pluripotentnih matičnih celic. Cell Res. 2019; 29: 596–8.

87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF, et al. Mitohondrijski metabolizem modulira diferenciacijo in sposobnost tvorbe teratoma v matičnih celicah mišjih zarodkov. J. Biol. Chem. 2008; 283: 28506–12.

88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V, et al. Karakterizacija in primerjava osteoblastov, pridobljenih iz matičnih celic mišjega zarodka, in induciranih pluripotentnih matičnih celic. J. Bone min. Metab. 2017; 35: 21–30.

89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ, et al. Laktat izzove dinamiko ER-mitohondrija Mg(2 plus ) za integracijo celičnega metabolizma. Celica. 2020; 183: 474–89 e17.

90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE, et al. Staranje spremeni lastnosti mezenhimskih matičnih celic v tkivu. Matične celice Res. 2012; 8: 215–25.

91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M, et al. Funkcija mitohondrijev nadzoruje steblo in proliferacijo črevesnega epitelija. Nat. Komun. 2016; 7: 13171.

92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W, et al. Pomlajene starajoče se mezenhimske matične celice s postopnim predkondicioniranjem izboljšajo osteoartritis, ki ga povzroča operacija pri kuncih. Bone Jt. Res. 2021; 10: 10–21.

93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. Stara niša moti mirovanje mišičnih matičnih celic. Narava. 2012; 490: 355–60.

94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, et al. Degeneracija adrenergičnih živcev v kostnem mozgu povzroči staranje niše hematopoetskih matičnih celic. Nat. Med. 2018; 24: 782–91.

95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Značilnosti staranja. Celica. 2013; 53: 1194–217.

96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Staranje matičnih celic: mehanizmi, regulatorji in terapevtske možnosti. Nat. Med. 2014; 20: 870–80.

97. Baker N, Boyette LB, Tuan RS. Karakterizacija mezenhimskih matičnih celic, pridobljenih iz kostnega mozga, pri staranju. Bone 2015; 70: 37–47.

98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR vzdržuje mirovanje in delovanje hematopoetskih matičnih celic z zatiranjem mitohondrijske biogeneze in reaktivnih kisikovih vrst. J. Exp. Med. 2008; 205: 2397–408.

99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. S starostjo povezana klonska hematopoeza, povezana z neželenimi izidi. N. angl. J. Med. 2014; 371: 2488–98.

100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Presnova matičnih celic pri razvoju in staranju tkiv. Razvoj 2013; 140: 2535–47.

101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S, et al. Specifikacija usode hematopoetskih matičnih celic z modulacijo mitohondrijske aktivnosti. Nat. Komun. 2016; 7: 13125.

102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al. Nadomeščanje NAD(plus) izboljša delovanje mitohondrijev in matičnih celic ter podaljša življenjsko dobo pri miših. Znanost. 2016; 352: 1436–43.

103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D, et al. Histon demetilaza UTX-1 uravnava življenjsko dobo C. elegan z usmerjanjem na signalno pot insulina/IGF-1. Cell Metab. 2011; 14: 161–72.

104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et al. SIRT3 obrne degeneracijo, povezano s staranjem. Cell Rep. 2013; 3: 319–27.

105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, et al. Samoobnova očiščene populacije hematopoetskih matičnih celic Tie2 plus je odvisna od mitohondrijskega očistka. Znanost. 2016; 354: 1156–60.

106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN, et al. Signalizacija NF-kappaB, posredovana s kohezinom, omejuje samoobnovo hematopoetskih matičnih celic pri staranju in vnetju. J. Exp. Med. 2019; 216: 152–75.

107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A, et al. Kanonični inflammasom Nlrp3 povezuje sistemsko vnetje nizke stopnje s funkcionalnim upadom staranja. Cell Metab. 2013; 18: 519–32.

108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A, et al. Inflamasom Nlrp3 spodbuja s starostjo povezano propadanje timusa in imunosescenco. Cell Rep. 2012; 1: 56–68.

109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ, et al. Aberantna aktivacija vnetja NLRP3, ki jo sproži mitohondrijski stres, uravnava funkcionalno poslabšanje staranja hematopoetskih matičnih celic. Cell Rep. 2019; 26: 945–54 e4.

110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL, et al. Regulacija presnove z mitohondrijsko fosfatazo PTPMT1 je potrebna za diferenciacijo hematopoetskih matičnih celic. Celična matična celica. 2013; 12: 62–74.

111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG, et al. Preživeli stres endoplazmatskega retikuluma je povezan s spremenjeno diferenciacijo in funkcijo hondrocitov. PLoS Biol. 2007; 5: e44.

112. Hetz C. Razvit proteinski odziv: nadzor nad odločitvami o celični usodi pod stresom ER in zunaj njega. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012; 13: 89–102.

113. Kourtis N, Tavernarakis N. Poti odziva na celični stres in staranje: zapletena molekularna razmerja. EMBO J. 2011; 30: 2520–31.

114. Haigis MC, Yankner BA. Odziv na stres pri staranju. Mol. Celica. 2010; 40: 333–44.

115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Dolgoživost: lekcija iz modelnih organizmov. Geni (Basel). 2019; 10: 518.

116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, et al. Prilagodljivo signaliziranje stresa endoplazmatskega retikuluma preko IRE1alpha-XBP1 ohranja samoobnavljanje hematopoetskih in predlevkemičnih matičnih celic. Nat. Cell Biol. 2019; 21: 328–37.

117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z, et al. Endoplazmatski retikulum: ER stres uravnava mitohondrijsko bioenergetiko. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012; 44: 16–20.

118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ, et al. Aktiviranje odziva razvitih beljakovin v osteocitih povzroči hiperostozo, ki je skladna s kraniodiafizno displazijo. Hum. Mol. Genet. 2017; 26: 4572–87.

119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. Aktivacija signalizacije stresa ER poveča umrljivost po večji travmi. J. Cell Mol. Med. 2020; 24: 9764–73.

120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J, et al. Združevanje IRE1alpha je odvisno od zaznavanja stresa ER, ne pa od njegove aktivnosti RNaze. FASEB J. 2019; 33: 9811–27.

121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N, et al. Caveolin-1 okvari PKA-DRP1-posredovano preoblikovanje ERmitohondrijske komunikacije v zgodnji fazi ER stresa. Celična smrt se razlikuje. 2019; 26: 1195–212.

122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, et al. Avtofagosomi nastanejo na kontaktnih mestih ER-mitohondrije. Narava. 2013; 495: 389–93.

123. Cortez L, Sim V. Terapevtski potencial kemičnih spremljevalcev pri boleznih zvijanja beljakovin. Prion 2014; 8: 97–202.

124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. ER drsna dinamika in ER-mitohondrijski stiki se pojavljajo na acetiliranih mikrotubulih. J. Cell Biol. 2010; 190: 363–75.

125. English AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. Stiki ERmitohondrijev spodbujajo biogenezo predelkov, ki izvirajo iz mitohondrijev. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.

126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. in Mdm30 preoblikujejo mitohondrijsko mrežo kot odziv na s starostjo povzročen vakuolni stres. Mol. Biol. Celica. 2019; 30: 2141–54.

127. Schuler MH, English AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. Kompartmenti, pridobljeni iz mitohondrijev, olajšajo celično prilagoditev na aminokislinski stres. [Prednatis]. 2020. Dostopno na https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.

128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B, et al. Stresno posredovana mitohondrijska disfunkcija endoplazmatskega retikuluma v starih srcih. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 2020;1866:165899.

129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, et al. Povečano ERmitohondrijsko spajanje spodbuja mitohondrijsko dihanje in bioenergetiko v zgodnjih fazah ER stresa. J. Cell Sci. 2011; 124: 2143–52.

130. Glancy B, Balaban RS. Vloga mitohondrijskega Ca2 plus pri regulaciji celične energetike. Biokemija 2012; 51: 2959–73.

131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. Protein 75, ki ga regulira glukoza, določa spajanje ER-mitohondrijev in občutljivost na oksidativni stres v nevronskih celicah. Odkritje celične smrti. 2017; 3: 17076.

132. Liu X, Hajnoczky G. Ca2 plus odvisna regulacija mitohondrijske dinamike s kompleksom Miro-Milton. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009; 41: 1972–6.

133. Knupp J, Arvan P, Chang A. Povečano mitohondrijsko dihanje spodbuja preživetje zaradi stresa endoplazmatskega retikuluma. Celična smrt se razlikuje. 2019; 26: 487–501.

134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 plus ] I signalizacijo med mitohondriji in endoplazmatskim retikulumom v nevronih uravnavajo mikrotubuli. Od prehoda mitohondrijske prepustnosti v pore do Ca2 plus sproščanja Ca2 plus. J. Biol. Chem. 2005; 280: 715–21.

135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. Starost spremeni strukturo kromatina in izražanje proteinov SUMO pod stresnimi pogoji v izvornih celicah, pridobljenih iz človeške maščobe. Sci. Rep. 2018; 8: 11502.

136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X, et al. Funkcionalno preslušavanje med potjo mTORC1/p70S6K in organizacijo heterokromatina pri staranju MSC, ki ga povzroča stres. Matične celice Res. Ther. 2020; 11: 279.

137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J, et al. NuRD posreduje dolgoživost, ki jo povzroča mitohondrijski stres, s preoblikovanjem kromatina kot odziv na raven acetil-CoA. Sci. Adv. 2020;6:eabb2529.

138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT, et al. Od starosti odvisno ločevanje mitohondrijev od Ca2(plus) sproščajočih enot v skeletnih mišicah. Oncotarget. 2015; 6: 35358–71.

139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE, et al. Reprogramiranje v smeri totipotence močno olajšajo sinergistični učinki majhnih molekul. Biol. Odprto. 2017; 6: 415–24.

140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrossi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M, et al. Transglutaminaza tipa 2 sodeluje pri homeostazi hematopoetskih matičnih celic. Biokemija. 2020; 85: 1159–68.

141. Cakouros D, Gronthos S. Spreminjanje epigenetske pokrajine mezenhimskih matičnih/stromalnih celic med staranjem. Bone 2020; 137: 115440.

142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A, et al. Presnovni nadzor metilacije DNA v naivnih pluripotentnih celicah. Nat. Genet. 2021; 53: 215–29.

143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Mikrotubuli in endoplazmatski retikulum so zelo soodvisne strukture. J. Cell Biol. 1986; 103: 1557–68.

144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH, et al. Stiki ER-mitohondrijev, posredovani z glukokortikoidi, zmanjšajo promet receptorjev AMPA in mitohondrijev v celični konec prek destabilizacije mikrotubulov. Cell Death Dis. 2018; 9: 1137.

145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, podpisnik RAJ, Li D, et al. Regulacija mitohondrijske biogeneze v eritropoezi s prevajanjem beljakovin, ki ga posreduje mTORC1-. Nat. Cell Biol. 2017; 19: 626–38.

AVTORSKI PRISPEVKI

GL, XJ in WY-WL: konceptualizacija, oblikovanje ogrodja, urejanje rokopisa in finančna podpora. WL, SC, YW in MW: zbiranje ustrezne literature in raziskovalnih podatkov, pisanje rokopisa in priprava slike. Vsi avtorji so prispevali k obsežni vsebinski razpravi in ​​potrditvi končne verzije.

FINANCIRANJE

To delo je financiral Hongkong State Research Grants Council, Collaborative Research Fund (C7030-18G to GL), General Research Fund (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15 in 14119115 do GL), skladi Komisije za inovacijsko tehnologijo Hongkonga (PRP/050/19FX in ITS/448/18 do GL in XJ), Naravoslovna fundacija Guang Dong (2018B030311065 do XJ), Nacionalna naravoslovna fundacija Kitajske (NSFC št. 31970815 do XJ), Hongkong UGC/GRF (14165217 do XJ), Start-up sklad kitajske univerze v Hongkongu, Hongkong SAR (referenčna številka 4930991 za WY-WL). Ta študija je bila podprta tudi z raziskovalnimi sredstvi iz programa Health@InnoHK, ki ga je sprožila Komisija za inovacijsko tehnologijo Hong Kong Posebne upravne regije, PR Kitajska, in Program športne medicine in regenerativne tehnologije, Inštitut za inovativno medicino Lui Che Woo, Kitajska univerza Hong Kong.

ETIČNA IZJAVA

Se ne uporablja.

KONKURENČNI INTERESI

Avtorji izjavljajo, da ni konkurenčnih interesov.

DODATNE INFORMACIJE

Dopisovanjein zahteve za gradivo je treba nasloviti na WL ali GL

Opomba založnikaSpringer Nature ostaja nevtralen glede zahtev glede pristojnosti v objavljenih zemljevidih ​​in institucionalnih povezavah.

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】