Učinki L-arginina in α adrenergičnih receptorjev na urejanje ledvični funkcij

Za več informacij. prosimo, da se obrnetetina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKT: Ledvica je eden od pomembnih organov telesa. Z izločnimi in endokrinimi funkcijami ima ključno vlogo pri urejanju normalnega fiziološkega stanja. Kot predhodna sinteza dušikovega oksida (NO)v zit, L-arginin sodeluje v znotrajcelijskih in medcelijskih signalizacijah prek NO, vazoaktivni dejavnik tako igra ključno vožnjo pri ohranjanju normalnih fizioloških funkcij ledvic. Alfa-adrenergični receptor (α,-AR)mediates sočutje živcev za uravnavanje srca, krvnih žil in živčnega sistema telesa. Q-AR porazdeljena v žilnih gladkih mišicah večinoma mediate vazokonstrikcijo. Odzivnost α,-AR na adrenergične agoniste se zmanjša pri podganah modelov odpovedi ledvic, sladkorne bolezni, hipertenzije in leve pretočne hipertrofije, ki vpliva na hemodinamično stanje in žilni tone ledvic. Tu analiziramo načine, s katerimi

L-arginin izboljša odzivnost αy-AR na svoje agoniste z izvlečkom načina delovanja f NO/α;-AR in njihovih učinkov na ledvične funkcije.

Ključne besede: L-arginin; dušikov oksindol; α adrenergični receptor; ledvica

Kot država z največjim prebivalstvom na svetu, s staranjem prebivalstva, je razširjenost kroničnih bolezni vedno višja in višja, med katerimikronična bolezen ledvicje dosegla 10,8 %, kar je eden od "nevidnih morilcev", ki resno ogrožajo javno zdravje. V zadnjih letih so raziskave odelovanje ledvicje pritegnil veliko pozornosti, zlasti raziskave o preprečevanju in zdravljenju ledvične bolezni, in izboljšanje delovanja ledvic je še posebej pomembno. L-arginin je najbolj obilen dušikov nosilec v beljakovinah telesnih tkiv in je predhodna sestavina sinteze poliaminov in dušikovega oksida (dušikov αksid, NO) in drugih visoko aktivnih molekul v telesu. NO je pomembna molekula endogenega plinskega signala, ki jo lahko sproščajo nevroni in jo lahko proizvajajo tudi tkivne celice organov, kot so srce, možgani,jetraledvic in prebavil. Vključena je vKardiovaskularne, živčni, inimunski sistemitelesa. Igra pomembno vlogo pri različnih fizioloških in patoloških procesih. Študije so pokazale, da je NO bistvenega pomena za urejanje ledvične funkcije. α, Adrenergični receptorji (α-adrenergični receptor, α, -AR) so široko porazdeljeni v različnih tkivnih celicah telesa in so vključeni v urejanje glikogenolize, vazokonstrikcije, srčne inotropije in drugih fizioloških učinkov. Študije so pokazale, da so pojav hipertenzije, hipertrofije levega presledka (LVH) in bolezni ledvic povezani s pomanjkanjem NO v telesu, eksogeni L-arginin pa pozitivno vpliva na izboljšanje teh bolezni. Odzivnost α;-AR na adrenergične agoniste je bila v primerjavi z zdravimi podganami znatno zmanjšana pri ledvični odpovedi in podganah LVH. Pred kratkim je Ahmad et al. pokazal, da lahko eksogeni prekursorji NO up-regulirajo endotelialno dušikovo αksid sintazo (eNOS)/NO/ciklični guanozin momo-fosfat (cGMP) pot pri podganah LVH in α,-AR reaktivnost, Prvič je pokazala da je interakcija q;-AR i NO prekustatorja, ali način delovanja njih dvoje i njihovi efekti na regulacijo funkcije ledvic še niso jasni. Zato ta člen pregleduje vloge L-arginina in α;-AR pri urejanju delovanja ledvic, s cilji zagotavljanja referenčnih materialov za klinično prakso.

Kliknite, da se naučite cistanche tubulosa ekstrakt koristi

Generacija NO in urejanje ledvične funkcije

Proizvodnja L-arginina in NE Pogojno esencialno aminokislino L-arginin je sintetični predhod različnih biološko aktivnih snovi v telesu. Telo uporablja L-arginin kot surovino in dokonča sintezo endogenega NO s sodelovanjem kisika, dušikove αx-ide sintaze (NOS) in majhne količine zmanjšanega koencima II (NADPH). Trenutno obstajajo trije podtipi NOS znanih: endotelialni, nevronialni in inducibilni. Kot endotelialni sprostitveni faktor, endotelialne celice ne samo nenehno sintetizirajo in izločajo NE v bazalnem stanju, ampak tudi sproščajo NE v žilno gladko mišico, ko spodbujajo acetilholin, bradikinin, agregirane trombocite, in spremembe v krvnem pretoku stres. Niz dejanj ima vazodilatatorne učinke. Obstajata dva glavna načina delovanja NO. Eden je od cGMP odvisna pot. NO, ki ga proizvajajo endotelialne celice, difazira na žilne gladke mišične celice in aktivira topno gvanilat ciklazo (sGC), ki katalizira gvanozin ciklazo. Trifosfat se pretvori v cGMP, proteinska kinaza G pa se aktivira pod stimulacijo cGMP in deluje na različne ciljne beljakovine do fosforilata, s čimer sodeluje pri vazodilataciji in aktivaciji nevtrofilcev in tako naprej. Druga je neodvisna pot, ki je neodvisna od cGMP, torej NO neposredno dodaja nitroso skupino v cisteinski ostanki ciljnih beljakovin prek S-nitrozilacije za uravnavanje funkcije ciljne beljakovine.

Učinek NO na regulacijo ledvične funkcije Kot pomemben vazodilatatorni faktor v telesu lahko NO uravnava žilno napetost in pretok krvi s sproščanjem žilnih gladkih mišic, zaviranjem gladkega razmnoževanja mišičnih celic, zaviranjem agregacije trombocitov in aktivacijo levkocitov, ki vpliva na žilno remodelacijo in vazodilatacijo. Učinek NO na urejanje ledvične funkcije je zelo pomemben. Na primer, NO lahko regulira funkcijo proksimalno konvolvulacijo tubula ledvic, vpliva na ponovno oporo Na* in vode, in ohraniti ravnovesje vode in soli. Podociti so glavni celični tip, ki predstavlja visceralno plast ledvične kapsule in pomemben del glomerularne filtracije. NO, ki ga katalizira eNOS, ima določen zaščitni učinek na glomerularne podocite. Bachmann et al. je preučil izraz eNOS v ledvicah z imunohistokemijo in drugimi eksperimentalnimi metodami in ugotovil, da so eNOS beljakovine porazdeljene predvsem v endotelialnih celicah aferentnih in efferentnih arteriolov, Glomerularne kapilare, intrarenalne arterije, i medularne ravne male žile, svoje i proizvedene NO, lahko poboljšaju odpornost ledvičnih krvnih žila, sodelujejo u uredbi krvotoka ledvice i perfuzije krvi ledvične medule, vplivajo na hitrost glomerularne filtracije, uravnavajo delovanje ledvičnih simptomov in zavirajo adhezijo trombocitov in agregacijo med vnetjem. Pomanjkanje NI pogosta pri ledvičnih boleznih, kot so pomanjkanje NO lahko vpliva na izločanje ledvične natrija, elastičnost ledvične vaskulature ter reabsorpcijo in izločanje ledvic. Poleg tega bo remodeliranje ledvične matrike sčasoma povzročilo poškodbe ledvic. Proizvodnja matrike in njeno kopičenje v ledvicah sta povezana s pomanjkanjem NO in vivo. NO je vključen tudi v patološki proces glomeruloskleroze.

Izraz α-AR in ureditev ledvične funkcije

Struktura in porazdelitev α-AR α-AR je G proteinsko-parni receptor s 7 transmembranskimi strukturami, sestavljen iz 3 znotrajcelične in 3 zunajcelične zanke strukture, njegov N-terminus se nahaja zunajčelijno, njegov C-terminus pa se nahaja v znotrajcelični. C-terminus peptidne verige in druga in tretja znotrajčelijska zaoka imata zavezujoča mesta za G beljakovine (beljakovine za vezavo gnailata), ki lahko ustvarijo prenos signala s sklenitvijo z beljakovino G. Leta 1985 je Mednarodna zveza farmakološkega α razvrstila α na podlagi razlik v farmakoloških lastnostih. -AR, αu-AR in αup-AR 3 podtipi. α;-AR je široko porazdeljena v telesnih tkivih in organih, od katerih je αx-AR večinoma porazdeljena v možganih, krvnih žilah, srcu, jetrih, žlezah, in vas deferens, in majhen del se porazdeli v prostati in ledvicah; v primerjavi z drugimi tkivi je αu-AR v Porazdelitvi je bila višja v možganih in srcu, αup-AR pa le v možganih. Feng et al. preučeval podgane ledvice α;-AR in ugotovil, da je najbolj obilno porazdeljena v ledvični skorji, in njegova gostota zmanjšala od ledvične skorje do ledvične papile; gostota αu-AR in αu-AR v ledvicah je bila skoraj enaka v korteksu in meduli. Podobno so bili trije podtipi α-AR, αug-AR in αup-AR skoraj enako porazdeljeni v proksimalni konvolutiran tubul.

Vloga in način α-AR α-AR lahko sodeluje pri funkcionalni ureditvi tkiv in celic skozi različne poti. Kot receptor, ki vsebuje G beljakovine, α-AR se aktivira preko drugi glasnikov sistem, to je fosfolipaza C na plazma membrani aktivira Gq/11 protein da hidrolize fosfolipid molekule fosfatidilinozitol difosfata na prvi Dva glasnik molekula inozitol trifosfata i diacilglicerol. Inozitol trifosfat lahko za sprostitev notranjih kalcijevih ionov na endoplazmični retikul ali tonoplastno membrano za sprostitev notranjih kalcijevih ionov; diacilglicerol lahko veže in aktivira proteinsko kinaze C, da povzroči vrsto učinkov. α-AR aktivira tudi številne druge učinke, vključno z mitogenom aktivirana pot proteinske kinaze, ciklični adenosin monofosfat metabolizem itd. Poleg tega α,-AR aktivira mitohondrije in uravnava razmnoževanje celic in rast.

Urejanje ledvične funkcije z α-AR Številne študije so pokazale, da IMA NO regulativni učinek na delovanje ledvic. Vendar pa je malo študij, ki se osredotočajo na urejanje α,-AR na ledvično funkcijo. Študije so pokazale, da nenormalna aktivacija α,-AR spodbuja izražanje jedrskega faktorja-kB, da povzroči vnetje, kar vodi do nahajanja zunajcelijskih matrik, ledvične tubulointerstične fibroze in še ene remodelacije ledvične matrike in na koncu do okvar ledvic. In vitro in in vivo poskusi so pokazali, da imata αu in -AR pomembno vlogo pri vazokonstrikciji, posredovani z epinefrinom, v normalnih in bolnih stadijih, αp-AR pa lahko sinergija z α;, -AR za posredovanje ledvične vazokonstrikcije. in hipertenzivne podgane so privedle do odpovedi ledvic, da bi povečale delovanje αun-AR. α,-AR-mediated ledvična vazokonstrikcija lahko vpliva na perfuzijo ledvične krvi, hemodinamično urejanje itd., in je ključnega pomena za vzdrževanje normalne ledvične funkcije. V boleznih, kot sta odpoved ledvic in diabetična hipertenzija, se odzivnost α,-AR na agoniste bistveno zmanjša, kar kaže na pomen α-AR pri urejanju delovanja ledvic.

L-arginin in α-AR pot

Lee et al. je pokazal, da lahko eksogena dobava L-arginina popravi lokalno hiperaktivnost srčne norepinekrine pri spontano hipertenzivnih podganah z up-regulacijo NOS/sGC/cGMP poti. Študije so pokazale, da je povečan ledvični oksidativni stres in downregulacija eNOS attenuate ledvične αu-AR odzivnosti pri podganah LVH. Zmanjšanje bazalne ledvične kortikalne perfuzije in α-AR vazokonstriktorskega odziva pri podganah LVH je povezano z zmanjšanjem urejenosti poti eNOS/NO. Študija zdravila Ahmad et al. je pokazala, da interakcija med eksogenim prekursorjem NO in α,-AR kaže, da nobena predhodna stran ne more up-regulirati poti eNOS/NO/cGMP v ledvicah podgan LVH, ter med seboj αu-AR, αu-AR in αp-AR. Povečana odzivnost na adrenergične agoniste.

Uredba z G-proteini V glomeruliju je izraz eNOS lokaliziran v endotelijskih celicah, nevronski NOS pa je izražen predvsem v plakovih densa. NO proizvaja vazodilatacijo na cGMP odvisen način v določenem prostorski vzorec, to je, NO difuzi na glomerulus, in aktivira SCC v endotelialnih celicah za povečanje ravni cGMP, ki dodatno aktivira proteinsko kinazo G za ukrepanje s fosforilacijo ciljnih beljakovin. Zgornji rezultati kažejo, da NO deluje z up-regulacijo ravni drugega messenger-cGMP v G beljakovinski poti. Glede na α,-AR deluje kot G proteinsko-parni receptor, je njegov osnovni način delovanja prek drugega sistema sel. . Zato ne morejo prek G proteinov regulirati odzivnost α,-AR.

Uredba z β-arrestin β-arrestin je adaptorja protein in signal transduction regulatorni protein, ki je bistvenega pomena pri G proteinsko povezanem pretvorju signala. Trenutno veljajo štirje člani družine arrestin, vizualni arrestin (arrestin 1 in 4) in nevidni arrestin (arrestin 2 in 3, znan tudi kot β-arrestin 1 in 2). So strukturno podobne, ki vsebujejo okoli 400 ostankov aminokisline, z visoko ohranjeno prostorsko strukturo, z dvema antiparalelnim β-listoma, N-terminalno in C-terminalsko domeno. Potem ko agonisti aktivirajo in fosforilizirajo receptorje, jih lahko prepoznamo z β-arrestinom in ga vežemo ter zaviramo spojko med G proteini in receptorji, tako da tvorimo stersko oviro, s čimer prekinemo ali oslabimo signalne poti receptorjev. β-arrestin ne sodeluje samo pri internalizaciji, desenzibilizaciji in degradaciji receptorjev, ki se vežejo na G beljakovine, ampak deluje tudi kot signalna molekula za posredovanje β-AR prenosa signala. V zadnjem času, Hayashi et al. Pokazala je link β-arrestin i α,-AR, pri čemer nitrozilacija nove lokacije β-arrestina selektivno inhibuje β-arrestin samu sebe, u znak signalne molekule posredovane pathway, predlaganje generalni mehanizem za β-arrestin-prislonjena transdukcija signala preko G protein-vezanih receptora. Obenem je Ozawa et al. tudi pokazala povezavo med NO, β-arrestinom in α;-AR, to je β-arrestin interakcijo z enim cisteinom skozi eNOS in je nitroziliran, in njegovo dinamično S -Nitrosilacijo in denitracijo modulati stimulus-inducirane G beljakovinske poti. Kot pri no-neodvisnem načinu delovanja, ki je neodvisen od CGMP, NO ureja odzivnost α-AR na agoniste z nitrocilacijo β-arrestina.

Za zaključek, ledvica ni samo ekskribni organ telesa, ampak tudi pomemben endokrini organ, ki ima pomembno vlogo pri normalni fiziološki uredbi telesa. V zadnjih letih so raziskave o preprečevanju in zdravljenju ledvični bolezni in izboljšanju delovanja ledvic pritegnile veliko pozornosti. Kot vazodilatatorni faktor je NO bistvenega pomena za ohranjanje normalne ledvične funkcije, medtem ko α,-AR sodeluje pri urejanju ledvične vazokonstrikcije, zmanjšanje njegove odzivnosti pa neposredno ali posredno vpliva na delovanje ledvic. V tem dokumentu so z razpravo o funkciji in načinu delovanja NO in α-AR analizirali vlogo in regulacijo L-arginina in α-AR pri uravnavanju delovanja ledvic, I razjašnjeno je da NO prekursors up-regulacije ledvične NO/cGMP pathway i make the renal The pathway of enhanced α,-AR responsiveness provides alues for the study of the mechanism of chronic kidney disease progression and provides a theoretical basis for the study novih ciljno usmerjenih drog.