Učinkovitost zdravila Remdesivir za hospitalizirane bolnike s COVID-19 s končno ledvično odpovedjo Ⅱ

Zbiranje podatkov

Podatki so bili pridobljeni iz sistema Epic Electronic Medical Record in zabeleženi v standardizirani obliki. Demografski podatki, laboratorijski izvidi, maksimalne potrebe po kisiku vLitrov na minuto(LPM),čas bivanja(LOS) in ugotovljena so bila komorbidna stanja. Meritve izida so bile ocenjene glede na datum zaključka študije, odpust iz bolnišnice ali smrt; karkoli je bilo prej.

CISTANCHE PREHRANSKO DOPOLNILO ZA SPOLNO IZBOLJŠANJE FENILETANOIDNI GLIKOZIDI 75% EHINAKOZID 30% AKTEOZID 12%

Statistična analiza

Za primerjavo stopenj porabe kisika in ventilatorja je bilo uporabljeno posplošeno linearno modeliranje. Ocena je bila izvedena z največjo verjetnostjo z uporabo programske opreme SAS proc genmod [5]. Povprečna poraba kisika je bila najprej modelirana kot normalna porazdelitev z identitetno povezavo, napredovanje k mehanski ventilaciji pa je bilo modelirano kot binomska porazdelitev z logit povezavo. Za dolžino bivanja in razporeditev bolnika je bila uporabljena analiza preživetja z oceno SAS proc phreg [6]. Tukaj je dolžina bivanja modelirana kot razmerje med bolniki, ki so odpuščeni, in bolniki, ki ne preživijo. Celotni podatki o rezultatih so bili na voljo za primere in kontrole do smrti ali odpusta iz bolnišnice. Tveganje za poslabšanje zdravja pacientov kot funkcija časa je modelirano glede na kospremenljivke. Izbira modela je temeljila na strokovnem medicinskem znanju in vizualnem pregledu rezidualnih ploskev.

Bolnikove izkušnje zCOVID{0}} pljučnicaje zelo spremenljiv, so bile razlike med bolniki modelirane kot pogojene z zdravstvenim stanjem bolnika. Narejene so bile primerjave med bolniki s sladkorno boleznijo, ker je to znana tvegana populacija, ki bi bila zelo dovzetna za bolezen. Poleg tega so bile za identifikacijo specifičnih bolnikov s hudimi boleznimi narejene tudi primerjave na podlagi d dimerjev. Razvrščanje bolnikov v skupine po stopnji dimerjev d je bilo izbrano, ker so bile med anketiranci jasne skupine. Histogram je pokazal bimodalno porazdelitev, pri čemer so imeli nekateri bolniki zelo malo dimerjev d, nekateri pa veliko (poševnost=2.64, kurtoza=7.30). Da bi to upoštevali, so bili bolniki nad povprečjem razvrščeni kot "visok d dimer", bolniki pod povprečjem pa kot "nizek d dimer". Trismerno interakcijo bi lahko nato modelirali kot 2 (remdesivir ali kontrola) × 2 (diabetik ali nediabetik) × 2 (visok ali nizek d dimer) ANOVA slog zasnove z interakcijami. Čeprav so bili na voljo podatki o kortikosteroidih, je opazovalna narava študije vzbujala pomisleke, da je to lahko pristranska ocena, ker zdravljenja niso bila dana naključno. Ker se je raziskovalno vprašanje v glavnem osredotočalo na klinične rezultate pri uporabi remdesivirja, so bile kot kontrolne spremenljivke uporabljene samo zdravstvene značilnosti bolnikov, namesto da bi predstavili zapletenost različnih interakcij med zdravili znotraj majhnega vzorca študije.

Pred analizo podatkov je bila opravljena kratka analiza moči, da se umerijo omejitve velikosti vzorca. To je bilo doseženo s programsko opremo G × Power in enačbami, ki jih je zagotovil Schoenfeld [7]. Za splošne regresijske modele (kisik, uporaba ventilatorja) je bilo ocenjeno, da mora biti učinek remdesivirja velik, da je pomemben, saj predstavlja 28 % variance (2 % velja za majhno, 13 % za srednje in 26 % za veliko). ). Učinki dodatnih spremenljivk bi prav tako morali biti veliki, saj bi predstavljali dodatnih 25 % variance. Analiza preživetja je imela večjo moč, bila je občutljiva na majhno do zmerno velikost učinka, razmerje tveganja 2,32 (po dogovoru je 1,68 majhno, 3,47 srednje, 6,71 veliko)[8]. Čeprav je vzorec manjši, kot bi bilo zaželeno, nujnost tega raziskovalnega vprašanja prevlada nad tveganjem statistične moči.

REZULTATI

Skupno je bilo pregledanih 108 kart, od katerih jih je le 45 izpolnjevalo merila za vključitev. Skupno 20 bolnikov je prejelo remdesivir, medtem ko je bilo 25 bolnikov v kontrolni skupini. Izhodiščni statistični podatki so navedeni v tabeli 1. Pri bolnikih, ki so prejemali remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d), ni bilo pomembne razlike v dolžini bivanja v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali remdesivirja (M { {9}}.16 ± 8,38 d). Tabela 2 vsebuje ocene parametrov glavnega učinka za primarna raziskovalna vprašanja in sospremenljivke, tabela 3 pa podaja ocenjene srednje vrednosti po skupinah tveganja za vse tri končne točke. Najprej je bila upoštevana uporaba kisika. Glavni učinek remdesivirja je bil pomemben, parameter pa negativen, kar kaže, da so bolniki, ki so jemali remdesivir, porabili manj kisika (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Kljub temu je bil izraz tristranske interakcije pomemben (X2 (1)=6.37, P=0.0116), kar kaže, da so se povprečja razlikovala glede na stanja tveganja pri pacientu. Če primerjamo remdesivir in kontrolne skupine znotraj rizičnih skupin, so bile razlike pomembne samo med bolniki, ki niso imelidiabetes(glej tabelo 3).

Pri preučevanju spremenljivk je bila edina pomembna ugotovitev pri alfa=0.05 za spol, tako da so imele ženske v povprečju nižjo potrebo po kisiku (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Poleg tega je pri starejših bolnikih in bolnikih, ki so uporabljali tobak, obstajal trend povečane porabe kisika (starost: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; uporaba tobaka: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Predvidevamo, da bi z večjim vzorcem ti rezultati dosegli prag statistične pomembnosti.

PE pomeni oceno parametrov. Za Max O2 je to povprečna razlika med navedeno skupino in skupno srednjo vrednostjo. Za prezračevanje to predstavlja razliko log odds med določeno skupino in skupno verjetnostjo, da ste na ventilatorju. Kar zadeva čas do umrljivosti, to predstavlja razliko v tveganju umrljivosti kot funkciji časa za določeno skupino glede na celotno tveganje umrljivosti za bolnike s koronavirusno boleznijo 2019. Ker je bila starost določena kot stalna vrednost, vrednosti v PE predstavljajo spremembo povprečja, verjetnosti ali tveganja za enoletno povečanje ali zmanjšanje starosti.

Nato je bil upoštevan prehod na mehansko prezračevanje. Kot prej je bila uporaba remdesivirja povezana z veliko boljšim rezultatom (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Izraz trismerne interakcije ni bil pomemben, kar je zmanjšalo celotno prileganje modela, vendar pa je bilo medsebojno delovanje med remdesivirjem in vsakim od sladkorne bolezni in statusa visokega d dimera pomembno (P < 0,0001), kar kaže na odvisnost med značilnostmi bolnika in zdravstvenimi rezultati. Pri preučevanju pogojnih verjetnosti potrebe po mehanskem prezračevanju je bilo ugotovljeno, da je remdesivir koristen za bolnike, ki niso bili diabetiki in so imeli nizke vrednosti d dimera (P < 0,0001). Nobena spremenljivka ni pokazala statistično značilne povezave s tveganjem za potrebo po ventilatorju; ženski spol je dosegel zelo blizu statistične pomembnosti (X2 (1)=3.80, P=0.0511), kar kaže na manjše tveganje za uporabo ventilatorja v povprečju (beta=2.94) .

Nazadnje je bil preučen čas do umrljivosti, ki je dal podobne rezultate kot prejšnje analize. Glavni učinek remdesivirja je bil pomemben (X2 (1)=7.41, P=0.0065), kar kaže, da so imeli v povprečju bolniki, ki so prejemali remdesivir, boljšo prognozo (beta {{6} }.03). Trismerna interakcija ni bila pomembna (X2 (1)=0.63, P=0.4262), vendar so bile vse dvosmerne interakcije pomembne ali skoraj pomembne (dimeri d pri ponovni dostavi : X2 (1)=3.56, P=0.0591; ponovni prenos sladkorne bolezni: X2 (1)=4.59, P=0.0322; visoki d dimeri -diabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324), kar kaže na odvisna tveganja glede na značilnosti bolnika. Tudi pri bolnikih, ki niso imeli sladkorne bolezni in so imeli nizke dimerje d, je remdesivir pokazal pomembno zmanjšano tveganje (P=0.0032, razmerje tveganja < 0,01). Nobena sospremenljivka ni pokazala pomembne povezave z napovedjo pljučnice COVID-19.

DISKUSIJA

Naša študija je pokazala trend k zmanjšanju potrebe po kisiku vskupina ESRDbolnikina HD, ki so prejemali remdesivir za zdravljenjeCOVID{0}} pljučnica. Prišlo je tudi do manjšega napredovanja na mehansko ventilacijobolniki s COVID-19ki so prejemali remdesivir v primerjavi s kontrolno skupino. Pri bolnikih, ki so prejemali remdesivir, so opazili trend k boljši prognozi v smislu umrljivosti v primerjavi z bolniki v kontrolni skupini. Vendar zaradi manjšega števila ta trend ni dosegel statistične pomembnosti. Pri nobenem od bolnikov zdravljenje ni bilo prekinjeno zaradi hepatotoksičnosti. Kolikor nam je znano, so bile doslej objavljene samo serije primerov o varnosti remdesivirja vBolniki s COVID-19 s končno odpovedjo bolezni. 

Remdesivir je monofosforamidatno predzdravilo nukleozidnega analoga in zaviralec virusne RNA-odvisne RNA-polimeraze (RDRP). Znotraj celice se predzdravilo hitro pretvori v GS-704277 in nato v monofosfatno obliko, ki se končno pretvori v aktivno trifosfatno obliko. Z defosforilacijo monofosfatne oblike nastane nukleozidno jedro (GS-441524), ki postane prevladujoči presnovek v plazmi v obtoku. Trifosfatna oblika deluje kot analog adenozin trifosfata (ATP) in tekmuje za vključitev z RDRP, kar povzroči prezgodnjo prekinitev verige in zaviranje replikacije virusa. Prvotno razvito kot preiskovalno zdravilo za virus ebole ima redeliver močno in vitro zaviralno delovanje proti SARS-CoV1, koronavirusu MERS in SARS-CoV2. Remdesivir se običajno daje intravensko v odmerku 200 mg enkrat, ki mu sledi 100 mg na dan za skupno 5-10 d pri odraslih in otrocih, večjih ali enakih 40 kg. Plazemski t1/2 starševske ponovne dostave je 1-2 ur, vendar je t1/2 GS-441524 približno 20-25 ur[9,10]. .

Cohenova velikost učinka d je običajno opredeljena kot majhna=0.2, srednja=0.5 in velika=0.8. Velikosti učinka za razmerja tveganja so običajno opredeljene kot majhne=0.60 ali 1,68, srednje=0.29 ali 3,47 in velike=0.15 ali 6,71.

Intravenski pripravek remdesivirja vsebuje tudi sredstvo za raztapljanje, SBECD. Vsakih 100 mg remdesivirja vsebuje 3-6 g SBECD (največji priporočeni mejni odmerek 250 mg/kg na dan)[11]. Študije na živalih so pokazale, da lahko kopičenje SBECD povzroči jetrno in ledvično toksičnost le pri odmerkih, ki so 50- do 100-krat višji od sedanje izpostavljenosti bolnikov med 5-do-10-dnevnim ciklusom zdravljenja z remdesivirjem[12,13]. SBECD ni podvržen pomembni tubularni reabsorpciji in po glomerularni filtraciji ostane v ioniziranem stanju. Le manj kot 10 % remdesivirja se izloči skozi ledvice, medtem ko se ga 49 % najde v urinu kot GS-441524. V seriji primerov Davisa in drugih je bila razpolovna doba remdesivirja pri 66 % bolnikov s COVID-19 in končno odpovedjo bolezni dvakrat daljša kot pri zdravih prostovoljcih. Čeprav je do konca odmernega intervala prišlo do zmanjšanja koncentracij remdesivirja, so bile tudi ravni GS-441524 precej višje od referenčnih vrednosti. Kljub temu so bile koncentracije GS-441524 po HD za 45 %-49 % nižje od meritev pred HD[14].

Rezultati naše študije izvedljivosti ustvarjajo hipoteze. Opažamo zanimive trende k nižjim potrebam po kisiku in zmanjšanemu napredovanju na mehansko ventilacijo pri bolnikih s končno odpovedjo bolezni, ki so prejemali remdesivir kot del zdravljenja COVID-19. Če je remdesivir učinkovito zdravljenje, kot se domneva, bi bilo pričakovati, da bodo imeli bolniki, ki prejemajo to zdravljenje, boljše rezultate. To so opazili v podatkih, vsaj pri bolnikih z manjšim tveganjem (tj. brez sladkorne bolezni, nizke stopnje dimerov). To zagotavlja zgodnjo podporo za remdesivir, čeprav bi lahko večje študije pokazale učinek remdesivirja na te rezultate, osredotočene na bolnika.

Naša študija ima veliko omejitev. Prvič, samo 68% bolnikov v kontrolni skupini je prejelo deksametazon. Vendar so vsi bolniki v skupini z remdesivirjem prejeli deksametazon. To je predvsem zato, ker so nekateri bolniki v kontrolni skupini prišli pred julijem 2020, ko uporaba deksametazona ni veljala za standardno zdravljenje. Namesto deksametazona so bili uporabljeni alternativni načini zdravljenja, kot sta hidroksiklorokin in rekonvalescentna plazma. Steroidi so bili pri teh bolnikih uporabljeni le, če so bili v septičnem šoku, ki je potreboval vazopresorje. Drugič, velikost vzorca je bila relativno majhna. Študija morda ni imela ustrezne moči za odkrivanje pomembne razlike. Ker gre za študijo izvedljivosti, nismo pričakovali, da bodo rezultati statistično pomembni. Nazadnje, ker gre za retrospektivno študijo, ima načrt študije inherentne pristranskosti, kot so selekcija in moteča pristranskost.

ZAKLJUČEK

Uporaba remdesivirja pri bolnikih s COVID{0}} z ESRD je pokazala trend k manjšim potrebam po kisiku, manjšemu napredovanju na mehansko ventilacijo in daljšemu. Naša študija izvedljivosti ustvarja hipoteze in te vzorce je treba dodatno raziskati z večjimi študijami. Potrebne so tudi nadaljnje raziskave za preučevanje kliničnih učinkovremdesivir pri bolezni COVID-19bolniki zCKD stopnja 4 ali 5ki niso na hemodializi.

POUDARKI IZ ČLANKA

Ozadje raziskave O učinkovitosti remdesivirja priBolniki s COVID-19s končno odpovedjo ledvic na dializi.

Raziskovalna motivacija Z vse večjo uporabo remdesivirja vBolniki s COVID-19potrebujemo več informacij o specifičnih skupinah bolnikov, ki bi jim lahko koristila uporaba tega zdravila, in njegovem varnostnem profilu.

Cilji raziskave Oceniti klinične rezultate uporabe remdesivirja pri odraslih bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi.

Raziskovalne metode Multicentrična, retrospektivna študija je bila izvedena na bolnikih s COVID-19 s končno odpovedjo ledvic na hemodializi, ki so bili odpuščeni iz bolnišnice med 1. aprilom in 31. decembrom 2020. Primarni rezultati so bile potrebe po kisiku, čas do umrljivosti , in stopnjevanje oskrbe, ki potrebuje mehansko prezračevanje.

REFERENCE

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; Člani študijske skupine ACTT-1. Remdesivir za zdravljenje covida-19 - Končno poročilo.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1

Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Društvo za nalezljive bolezni of America Guidelines on the Treatment and Management of Pacients with COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2

Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pšeničnaja N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Žive smernice SZO o zdravilih za covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]

3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Ocena kopičenja sulfobutileter- -ciklodekstrina (SBECD) in farmakokinetike vorikonazola pri kritično bolnih bolnikih, ki so na neprekinjenem nadomestnem zdravljenju ledvic.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5

Hilbe JM. Posplošeni linearni modeli.Ameriški statistik1994; 48: 255-26

5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Hitra rutina za prilagajanje Coxovih modelov časovno spremenljivim učinkom spremenljivk.Računalniške metode Programi Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006] 

6 Schoenfeld DA. Formula velikosti vzorca za regresijski model proporcionalnih nevarnosti.Biometrija1983; 39: 499-503 [PMID:6354290] 

7 Cohen J. Primer moči.Psihološki bik1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155] 

8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Barič RS. Primerjalna terapevtska učinkovitost remdesivirja in kombinacije lopinavirja, ritonavirja in interferona beta proti MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]

9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir in klorokin učinkovito zavirata nedavno nastali novi koronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0] 

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIC