Učinkovitost transfuzije mezenhimskih izvornih celic iz popkovine za zdravljenje hude AKI: protokol za randomizirano kontrolirano preskušanje
Nov 23, 2023
Nadaljevanje
Razpored spremljanja preskušanja je prikazan v tabeli 2. Na stopnji presejanja bodo udeleženci študije podvrženi oceni meril za vključitev in izključitev poleg popolne zdravstvene anamneze in fizičnega pregleda. Nadaljnji obiski bodo opravljeni med hospitalizacijo in po odpustu. V intervencijskem obdobju (dnevi 0–28) bodo podatki zabeleženi 1, 3, 7, 14 in 28 dni. Po odpustu bo spremljanje potekalo med obiski v ambulanti po 2 mesecih in 3 mesecih za obe študijski skupini. Telefonsko bomo vzpostavili kontakt in povprašali ali so se tumorji pojavili po odpustu iz bolnišnice 3 leta.
Kliknite za cistanche herba za bolezni ledvic
Odvzem vzorcev krvi in urina
Vzorci urina in krvi za analizo biomarkerjev bodo zbrani ob vpisu ter 3., 7. in 28. dan. Vzorci bodo takoj po obdelavi do uporabe zamrznjeni pri –80 stopinjah. Te vzorce nameravamo uporabiti za odkrivanje biomarkerjev poškodbe ledvic, biomarkerjev popravila ledvic, vnetnih markerjev, imunomodulatornih dejavnikov in markerjev fibroze.
Velikost vzorca
Zaradi raziskovalne narave študije ni bil opravljen izračun velikosti vzorca. Ob predpostavki 20-odstotne stopnje osipa je končna velikost vzorca nastavljena na 50 udeležencev v vsaki skupini.
Klinične ocene in zbiranje podatkov
Klinične informacije, vključno s starostjo, zdravstveno anamnezo, sočasnimi boleznimi, rezultatom ocene zaporedne odpovedi organov, rezultatom akutne fiziologije in ocene kroničnega zdravja II ter resnostjo AKI, bodo dokumentirane v kliničnem informacijskem sistemu bolnišnice po vpisu. Vrsto in trajanje RRT, uporabo vazoaktivnih zdravil in število krvnih pripravkov bo zdravnik preiskovalec zabeležil pri vseh razgovorih od začetka študije. Vitalni znaki, vključno z dihanjem, telesno temperaturo, pulzom, krvnim tlakom in neželenimi dogodki, ki se uporabljajo za oceno varnosti, bodo izmerjeni med infuzijo človeških MSC. Vsi neželeni dogodki, kot so zvišana telesna temperatura, srbenje, glavobol, bruhanje in šibkost, bodo v 15 dneh prijavljeni odboru za medicinsko etiko kitajske splošne bolnišnice PLA.
Rutinska preiskava krvi, urina, biokemija, ledvična funkcija (serumski kreatinin, dušik sečnine v krvi in ravni cistatina C (CysC), ploščno reaktivna protitelesa, srčni markerji (kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, izoencim fosfokreatin kinaza), koagulacija krvi, EKG , tumorske markerje in serološke preiskave. Te rutinske laboratorijske meritve so analizirali v Centralnem kliničnem kemijskem laboratoriju kitajske splošne bolnišnice PLA.
Za primere, ki so bili umaknjeni iz študije ali izpadli zaradi nadaljnjega spremljanja, mora raziskovalec dejavno sprejeti ukrepe za dokončanje zadnjega testa, kolikor je to mogoče, da analizira njegovo učinkovitost in varnost ter sprejme ustrezne ukrepe zdravljenja. Za vse opuščene primere bomo razlog za opustitev primera dokumentirali na CRF.
Zaupnost
Podatki bodo vneseni v standardiziran elektronski CRF iz kliničnega informacijskega sistema bolnišnice, shranjenega na Oddelku za nefrologijo, Prvem medicinskem centru, Splošna bolnišnica kitajske PLA z z geslom zaščitenim trdim diskom. Vsi podatki bodo obravnavani in obdelani anonimno, da se zagotovi zaupnost posameznikov. Samo raziskovalci bodo imeli dostop do končnega nabora podatkov o preskušanju.
Statistična analiza
Statistične analize bodo izvedene s programom SPSS V.21. Če je bolezen po randomizaciji hitro napredovala, tako da bolnik prejme samo eno infuzijo ali nobene infuzije, ga bomo še vedno vključili v primarno analizo, saj bi razporeditev v skupino za zdravljenje MSC ali kontrolno skupino s placebom lahko vplivala na verjetnost, da bolniki prejmejo transfuzijo. Zvezne spremenljivke bodo povzete kot povprečja s SD, če so normalno porazdeljene, in mediane s prvim in tretjim kvartilom v nasprotnem primeru. Za preverjanje, ali so podatki normalno porazdeljeni, bomo uporabili Kolmogorov-Smirnov test enega vzorca. Za analizo učinkovitosti bodo manjkajoči podatki pripisani z uporabo zadnjega prenesenega opazovanja, pri bolnikih z manjkajočimi podatki zaradi smrti pa bodo manjkajoči podatki pripisani z najslabšo možno vrednostjo (v naboru podatkov). Varnostna analiza bo izvedena z neobdelanimi podatki. Zaradi majhne velikosti vzorca smo analize podskupin ocenili kot manj primerne v tej študiji. Načrtovali nismo vnaprej določenih analiz podskupin na podlagi osnovnih značilnosti. Vendar bo posthoc analiza podskupin analizirana le, če med obema skupinama ni razlik, da bi zagotovili osnovo za našo naslednjo raziskavo. Zaradi raziskovalne narave študije odbor za spremljanje majhnih podatkov za posege ali vmesne analize niso bili upoštevani. Vendar pa bo raziskovalna skupina redno izvajala spremljanje podatkov.
Za neprekinjene spremenljivke, kot sta dolžina bivanja v bolnišnici na oddelku za intenzivno nego (ICU) in skupna dolžina bivanja v bolnišnici, bomo uporabili neparametrične teste za analizo razlik med skupinami. Neprekinjene spremenljivke, kot so kreatinin, GFR, CysC, volumen urina, dušik sečnine in vse vrste biomarkerjev, so podatki ponovljenih meritev. Po posvetovanju s statistikom bomo razvili načrt statistične analize, pri čemer bomo upoštevali ponavljajočo se naravo meritev. Podatki za kategorične spremenljivke, vključno s preživetjem bolnikov s hudo AKI po 28 dneh in 3 mesecih po prejemu MSC, odvisnostjo od RRT po 3 mesecih, stopnjo popolne ozdravitve, stopnjo delne ozdravitve in incidenco neželenih dogodkov, bodo predstavljeni kot deleži in primerjali s testom χ2.
Vključevanje bolnikov in javnosti
Razvoj raziskovalnih vprašanj in meritev rezultatov ni temeljil na prednostnih nalogah, izkušnjah ali željah bolnikov. Pacienti in javnost ne bodo vključeni v načrtovanje, zaposlovanje in izvajanje študije. Rezultati bodo po zaključku študije posredovani vsem udeležencem študije. Bolniki sami niso ocenjevali bremena posega.
Upoštevanje varnosti
Izvedeni bodo vsi potrebni postopki in varnostni ukrepi za čim večjo varnost udeležencev. Prvič, bolniki z večjim potencialnim tveganjem bodo izključeni na podlagi meril za izključitev. Drugič, čas infundiranja, daljši od 30 minut, je bil izbran za zmanjšanje tveganja neželenih učinkov, povezanih z infundiranjem. Tretjič, med infundiranjem se bodo vitalni znaki nenehno spremljali. Četrtič, ko pride do neželenega dogodka, bodo SAE, za katere velja, da so povezani s postopkom študije, predloženi glavnemu raziskovalcu v 24 urah in komisiji za etiko v 15 dneh po zaključku zdravljenja. Nato bo etični odbor o dogodku poročal Uradu za hrano in zdravila ter Provincialni komisiji za zdravje in načrtovanje družine Kitajske. Bolnika bomo spremljali, dokler se stanje ne stabilizira. Neodvisna revizija izvajanja sojenja ni predvidena.
ETIKA IN RAZŠIRJANJE
Protokol študije in preskusne dokumente, vključno z obrazcem za soglasje in listom z informacijami o udeležencih, je odobril Etični odbor kitajske splošne bolnišnice PLA. Ugotovitve študije bodo razširjane prek znanstvenih strokovnih revij in raziskovalnih konferenc.
DISKUSIJA
Huda AKI je povezana z visoko smrtnostjo bolnikov. Terapija z MSC je pokazala najbolj privlačne rezultate tako v predkliničnih kot kliničnih raziskavah. Trenutno so v kliničnih preskušanjih registrirana le tri klinična preskušanja. gov MSC pri zdravljenju hude akutne ledvične okvare. Dve sta zaključeni, ena pa nabira subjekte. Zaradi nasprotnih zaključkov obeh preskušanj in redkih dokazov je potrebnih več kliničnih preskušanj za preverjanje teh nedoslednih zaključkov. Naša študija je bila zasnovana za opredelitev učinkov uc-MSC na hudo AKI.
Prednost te študije je, da bomo vključili samo bolnike z AKI, ki jih povzroča neposredno poškodba epitelijskih celic ledvičnih tubulov, in ne tistih z AKI, ki jih povzroča glomerularna ali vaskularna bolezen, da zagotovimo homogenost vzorca študije. Izključili bomo tudi bolnike, ki so hudo bolni zaradi poškodb drugih organov, ki lahko poslabšajo bolnikovo stanje in morebiti povzročijo višjo smrtnost, kar lahko prikrije resnično delovanje MSC.
Nov vidik te študije sta dve intravenski infuziji MSC na dan 0 in 7. Ko so celice vbrizgane v poškodovano okolje, se soočijo s težkim notranjim okoljem, vključno z ROS in anoikisom, ki prispevata k apoptozi MSC. 30–32 Poleg tega kopičenje celic v pljučih, jetrih in vranici vodi do majhnega števila celic, ki preživijo za presaditev poškodovanih ledvic. Zaradi velikega tveganja za pljučno embolijo pri bolnikih, prikovanih na posteljo, ki so preveč bolni, da bi prejeli veliko količino celic, ki bi se lahko kopičile v pljučih, bo v tem preskušanju uporabljen odmerek 106 MSC na 1 kg, kar je polovica število uporabljenih v drugih kliničnih preskušanjih. Hkrati bo glede na potrebo po zadostnem odmerku celic izvedena dodatna infuzija za povečanje možnosti dobrega kurativnega učinka. MSC bodo dajali z intravensko infuzijo, kar se razlikuje od prejšnjih raziskav. V primerjavi z arterijsko infuzijo je intravenska infuzija bolj priročna in jo bolniki lažje sprejmejo.
Nazadnje je naše primarno merilo izida objektivno merilo kreatinina v obdobju intervencije in obdobjih spremljanja za oceno spremembe delovanja ledvic. Izbira teh objektivnih meril bo omogočila spremljanje stalnih in dinamičnih sprememb delovanja ledvic in razlik med obema skupinama. Vendar je treba opozoriti na glavno omejitev našega poskusa. Majhno velikost vzorca zaradi narave raziskovalnih kliničnih preskušanj je treba v prihodnosti dodatno raziskati.
STANJE PREIZKUSA
Zaposlovanje pacientov se je začelo 31. decembra 2021 in bo zaključeno 31. decembra 2022.
Zahvala Zahvaljujemo se Xiaowei Sun, Shuwei Duan in Quan Hong za njihovo pomoč in nasvete.
Sodelavci GC je pridobil financiranje raziskave in je glavni raziskovalec. GC, YY in JG so zasnovali in oblikovali to študijo. YY je napisal osnutek rokopisa. SW, WW, F-LZ, XW, SLia, ZF, SLin, LZ in XC so vsi sodelovali pri končni zasnovi študije. YY je popravil ta rokopis.
Financiranje To delo podpira Nacionalni ključni raziskovalni in razvojni program Kitajske (2018YFA0108803).
Konkurenčni interesi Ni prijavljenih.
Privolitev pacienta za objavo ne velja.
Izvor in strokovni pregled Ni naročeno; z zunanjim strokovnim pregledom.
Dodatno gradivo To vsebino so zagotovili avtorji. BMJ Publishing Group Limited (BMJ) ga ni preveril in morda ni bil strokovno pregledan. Vsa obravnavana mnenja ali priporočila so izključno mnenja avtorjev in jih BMJ ne podpira. BMJ zavrača kakršno koli odgovornost in odgovornost, ki izhaja iz kakršnega koli zanašanja na vsebino. Kadar vsebina vključuje kakršno koli prevedeno gradivo, BMJ ne jamči za točnost in zanesljivost prevodov (vključno z lokalnimi predpisi, kliničnimi smernicami, terminologijo, imeni zdravil in odmerki zdravil, vendar ne omejeno na njih) in ni odgovoren za kakršne koli napake in/ali opustitve, ki izhajajo iz prevoda in priredbe ali kako drugače. Odprt dostop To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira v skladu z licenco Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), ki drugim dovoljuje distribucijo, predelavo, prilagajanje in nadgradnjo tega nekomercialnega dela. komercialno in licencirajo svoja izpeljana dela pod drugačnimi pogoji, pod pogojem, da je izvirno delo pravilno citirano, dana ustrezna zasluga, da so navedene vse spremembe in da je uporaba nekomercialna. Glej:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
REFERENCE
1 Yang X, de Caestecker M, Otterbein LE, et al. Ogljikov monoksid: nastajajoča terapija za akutno poškodbo ledvic. Med Res Rev 2020; 40: 1147-1177.
2 Rewa O, Bagshaw SM. Akutna okvara ledvic - epidemiologija, rezultati in ekonomija. Nat Rev Nephrol 2014; 10: 193–207.
3 Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, et al. Globalna epidemiologija in izidi akutne ledvične okvare. Nat Rev Nephrol 2018; 14: 607–25
4 Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, et al. Akutna poškodba ledvic poveča tveganje za ESRD pri starejših. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 223–8.
5 Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Epidemiologija akutne ledvične poškodbe pri kritično bolnih bolnikih: multinacionalna študija AKI-EPI. Intenzivna nega Med 2015; 41: 1411–23.
6 Kaddourah A, Basu RK, Bagshaw SM, et al. Epidemiologija akutne ledvične okvare pri kritično bolnih otrocih in mlajših odraslih. N Engl J Med 2017; 376: 11–20.
7 Thiele RH, Isbell JM, Rosner MH. AKI, povezana s srčno kirurgijo. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 500–14.
8 Rahman M, Shad F, Smith MC. Akutna ledvična poškodba: vodnik za diagnozo in zdravljenje. Am Fam Physician 2012;86:631–9.
9 Chawla LS, Eggers PW, Star RA, et al. Akutna ledvična okvara in kronična ledvična bolezen kot medsebojno povezana sindroma. N Engl J Med 2014; 371: 58–66.
10 Molitoris BA, Okusa MD, Palevsky PM, et al. Oblikovanje kliničnih preskušanj pri AKI: poročilo z delavnice NIDDK. Preskusi bolnikov s sepso in v izbranih bolnišničnih okoljih. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 856–60.
11 Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Kronična ledvična bolezen po akutni ledvični poškodbi: sistematični pregled in metaanaliza. Kidney Int 2012; 81: 442–8. 12 Bonventre JV, Yang L. Celična patofiziologija ishemične akutne poškodbe ledvic. J Clin Invest 2011; 121: 4210–21.
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIC
