Endogeni mehanizmi nevroprotekcije: Okrepiti ali ne biti 2. del

3.3. Apoptoza "ne danes".

Apoptoza je od kaspaze odvisna programirana celična smrt (PCD), ki ohranja celovitost celične plazemske membrane in organelov [113]. Njegova disregulacija je vzrok številnih vrst raka in nevrodegenerativnih ali vnetnih patologij.

Apoptoza je normalen proces celične smrti, ki ima pomembno vlogo pri ohranjanju ravnovesja organizmov, odstranjevanju poškodovanih celic in ohranjanju zdravja tkiv. Apoptoza ima tudi ključno vlogo pri številnih boleznih.

Spomin je zelo pomembno raziskovalno področje v človeški fiziologiji in psihologiji, ki vključuje naše možgane, živčni sistem in psihološke procese. Naš spomin določa našo sposobnost učenja, mišljenja in dela.

Študije so pokazale, da ima apoptoza pomemben vpliv na spomin, zlasti pri starejših. Hitrost apoptoze možganskih celic pri starejših je bistveno pospešena, kar vodi v upad njihovih kognitivnih sposobnosti, sposobnosti učenja in spomina.

Številni raziskovalci pa so ugotovili tudi, da lahko nekatere metode spodbujajo regeneracijo in rast možganskih celic ter preprečijo apoptozo. Te metode vključujejo ustrezno vadbo in prehrano, zdravljenje, aktivno soočanje s stresom itd.

Če povzamemo, je razmerje med apoptozo in spominom zelo tesno. Z ustreznimi metodami lahko preprečimo apoptozo možganskih celic, spodbujamo regeneracijo in rast možganskih celic ter izboljšamo spomin in kognitivne sposobnosti. Bodimo pozorni na svoje zdravje, soočajmo življenje pozitivno ter imejmo bolj zdrav in pozitiven odnos do življenja! Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, ker ima antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo pojav kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Smrt, povzročena s kaspazo, je zelo nadzorovan proces, ki potrebuje usklajeno aktiviranje več igralcev, da povzroči končno celično smrt [114]. Apoptozi podobne znake smrti najdemo v mišjih modelih amiotrofične lateralne skleroze (ALS), AD ali PD, čeprav ni jasno, ali je končni izvajalec propada nevronov [115].

Med evolucijo so celice razvile več mehanizmov za preprečevanje njihove smrti, ko je nepotrebno, ali za preprečevanje prezgodnje PCD. Celice sprožijo učinkovito apoptotično smrt šele, ko jih ravnotežje med pro- ali anti-apoptoznimi stroji potiska proti smrti.

Na podlagi naših modelov in vivo smo opazili, da RA inducira sapoptotične poti, pa tudi antiapoptotične poti, njihovo ravnovesje pa vodi do alternativne in neznane smrti, ki ni klasična apoptoza [2].

Zadnje objave na tem področju nakazujejo, da kaspaze delujejo tudi tako, da preoblikujejo živčni sistem, ne da bi spodbujale celično smrt [116], njihova aktivnost pa je odvisna od njihove podcelične lege. Zato imajo lahko aktivne oblike kaspaz, ki jih najdemo v nevrodegenerativnih tkivih, vlogo, ki ni povezana s smrtjo, končna smrt nevrona pa je preko drugih usodnih mehanizmov.

Apoptozo lahko ovirajo anti-apoptotične poti, ki jih poganjajo tri družine beljakovin: proteini, ki zavirajo FLICE, Bcl-2, in zaviralci proteinov apoptoze (IAP). IAP izvajajo nevroprotekcijo v modelu ishemije [27] ali se izognejo smrti MN po poškodbi živca v neonatalnem obdobju [28]. Predlaga se, da so IAP odgovorni za blokado smrti nevronov po aksotomiji v odrasli dobi [29].

V isti smeri je bila opisana posttranslacijska modifikacija X-povezanega IAP (XIAP), ki blokira njegovo delovanje proti kaspazi3, ki prispeva k patogenezi PD [117].

Ishemično predkondicioniranje, ki delno zmanjša škodljive učinke ishemije, deluje prek IAP in omogoča celicam preživetje po aktivaciji kaskade kaspaze [30].

IAP posreduje tudi pri učinku nevrotrofnega faktorja, pridobljenega iz celic glije (GDNF), na MN po neonatalni aksotomiji, ki spodbuja preživetje [28]. Druge molekularne poti, ki preprečijo celično smrt z modulacijo pro-apoptotičnih proteinov, so zunajcelične signalno regulirane kinaze (ERK) in AKT.

V tem smislu je bila pot AKT opisana kot igralec za preživetje z blokiranjem apoptoze [31]. AKT zavira induktor apoptoze p53 s pospeševanjem njegove razgradnje in zato blokira njegove pro-apoptotične sposobnosti [32–34].

V nasprotnem primeru lahko kaspaze zavirajo AKT s cepitvijo, kar kaže na natančno nastavljeno modulacijo preživetja in smrti celic [118]. Po drugi strani pa aktivnost AKT fosforilira transkripcijske faktorje proteina Forkhead box O (FOXO). Povezani so z apoptozo [119] in njihova modifikacija povzroči povečano preživetje celic [35].

Od AKT-odvisne fosforilacije FOXO se izognemo vstopu v jedro in tako preprečimo indukcijo proapoptotičnih genov, kot je Bcl-2-medsebojno delujoči mediator celične smrti (BIM) ali Bcl-2 protein, ki medsebojno deluje na devetnajst kilodaltonov. 3 (Bnip3) [119–121].

Po drugi strani pa posttransdukcijske modifikacije FOXO natančno prilagodijo njihovo transkripcijsko mrežo znotraj celice in jo premaknejo k indukciji avtofagije namesto k apoptozi [54,121–123].

Zato je specifična modulacija družine FOXO nov način za spodbujanje nevronskega preživetja z zaviranjem apoptoze [54,124]. Nazadnje, nevronska aktivnost je tudi promotor anti-apoptoze z NMDA-odvisnimi anti-apoptotičnimi geni upregulacije [125,126].

Nekateri od teh reguliranih genov omogočajo mitohondrijem, da postanejo bolj odporni na stres [126], kar pomaga celici preživeti žalitev.

3.4. Ponovno pritrjevanje s strani Anti-Anoikis

Interakcija med celico in zunajceličnim matriksom (ECM) je bistvena za njegovo pravilno funkcionalno integracijo v tkivo. Ko se ta presluh prepreči, celica umre zaradi PCD, imenovane anoikis, ki si deli poti z apoptozo.

Zanimivo je, da okvara intrinzičnih programov anoikisa povzroči tumorskim celicam malignost, kar jim daje dovolj celične odpornosti, da pobegnejo in se ponovno pritrdijo na druga tkiva, ne da bi umrle [127,128].

Glavni efektorji teh interakcij so integrinski proteini, ki nastanejo s kombinacijo podenot in . Ta kombinacija bo določila specifičnost liganda in znotrajcelično signalizacijo. Signali ECM se do nevronov prenašajo prek integrinov, ki so bistveni za celično obliko, preživetje, gibljivost, proliferacijo, razvoj, nevronsko povezljivost in sinaptično plastičnost [129].

Integrini so pomembni tudi za znotrajcelično signalizacijo rastnih faktorjev [130], ki so dobro znani modulatorji preživetja nevronov z blokiranjem mehanizmov za smrt.

1 podenota integrina je bistvena za interakcijo med celico in ECM, njena blokada pa zadostuje za sprožitev anoikisa [36] in nevronske apoptoze [131]. Poleg tega je znotrajcelično signaliziranje te podenote povezano s preživetjem ganglijskih celic mrežnice [132] in njihove okvare so prisotne pri nevrodegenerativnih motnjah [133].

Kljub temu so celice razvile podprograme proti anoikisu za preprečevanje smrti, ki jih sprožijo tirozin kinaze, majhne GTPaze [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protoonkogena tirozin-protein kinaza (Src) ali osi ERK in avtofagija [135,136].

NF-κB modulira anti-anoikis s sprožitvijo anti-apoptotičnih proteinov, kot sta Bcl-2 in IAP1 [135], medtem ko je vloga PI3K/AKT pri preživetju celic široko dokumentirana in prispeva k preživetju diferenciranih celic [36,37] . Ločitev ECM povzroči tudi avtofagijo, ki je samozaščitni mehanizem, ki vodi v obvod apoptoze [135]. Ti dokazi ponovno kažejo na zapleteno mrežo med samozaščitnimi mehanizmi. Anoikis je prisoten tudi pri smrti nevronov po TBI zaradi povečanja matrične metaloproteinaze (MMP), ki uničuje proteine ​​ECM [137].

Ekspresija in nivoji MMP so spremenjeni po nevrotravmi in imajo različne vloge pri degeneraciji aksonov, nastanku glialnih brazgotin in sinaptičnem preoblikovanju. Kar zadeva preživetje nevronov, ima inhibicija MMP9 zaščitne učinke pri cerebralni ishemiji z zmanjšanjem razgradnje laminina [38]. MMP so vpleteni tudi v nevrodegeneracijo [138].

Nedavne študije so pokazale, da ima inhibicija MMP9 zaščitne učinke v motorični enoti iz ALS mišjega modela [39,40] in v modelih AD [41]. Zato bodo zdravljenja za zaviranje specifičnih MMP posredno vzdrževala program proti anoikisu v nevronih, kar bo olajšalo njegovo preživetje.

3.5. Citoskelet in motorni transporterji

Nevronski citoskelet je sestavljen iz treh različnih strukturnih kompleksov: mikrotubulov (MT), intermediarnih filamentov (IF) in aktinskih mikrofilamentov. Imajo različne celične funkcije: MT uravnava dinamiko nevritov in dendritov [139], aktin je odgovoren za celično morfologijo [140], IF pa poganja mehansko in stabilnost strukture citoskeleta [141].

Okvare v strukturnih kompleksih opazimo pri nevrodegenerativnih boleznih, perifernih nevropatijah in sinaptični disfunkciji ter vodijo do zrele izgube hrbtenice [141–146].

Dinamika MT je zelo nadzorovan proces in njegovo neravnovesje ima lahko uničujoče posledice za preživetje nevronov ali delovanje aksonov [142], medtem ko njegova stabilizacija blokira smrt nevronov [147] in pospeši rast aksonov v centralnem živčnem sistemu [148].

Natančneje, citoskeletne strukture so železnice, medtem ko so motorični proteini kinezin in dinein vlaki, ki prenašajo tovor z anterogradnim oziroma retrogradnim transportom. Zato so motorični kompleksi bistveni tudi za preživetje nevronov.

Družino kinezinov tvorijo člani kinezin-1 (zgodovinsko imenovan KIF5c) in kinezin-3 (KIF1A, KIF1B in KIF1B) [149]. KIF5c je obogaten z MN [150], njegova genetska ablacija pa je povezana z boleznimi MN in paralizo [149,151].

Pred kratkim so ga nakazali na patogenezo ALS [152]. Oslabitev njegove interakcije z MT vodi do degeneracije aksonov in posledične smrti nevronov [153].

Motnja KIF5c vodi do motenj mitohondrijske dinamike, kar povzroči preživetje ali smrt nevronov, odvisno od dražljajev. Poleg tega KIF5c natančno prilagodi mitohondrijsko funkcijo, ki se spremeni v celično zdravje (glej spodaj, razdelek 3.6.) [42], njegova modulacija pa lahko spodbuja nevroprotekcijo. Proteinski agregati, kot je amiloid-, imajo škodljiv učinek na stabilnost KIF5a, kar vodi do oslabljenega gibanja in delovanja mitohondrijev [154].

Retrogradni proteini izvajajo tudi nevroprotekcijo. So dineini in multiproteinski kompleksi, ki jih tvorijo različni proteini, pri čemer je p150 lepilo (dynactin1/DCNT1) najbolj razširjena podenota.

Disfunkcionalna dinaktinska podenota 1 (DCTN1) je bila uporabljena kot mišji model ALS in njena mutacija povzroči okvarjen aksonski transport, ki pri miših vodi do fenotipa, podobnega ALS [155,156].

Miši KO kažejo od starosti odvisno MN smrt, ki jo spremlja blokada avtofagije [157]. DCTN1 ima jasno vlogo pri transportu avtofagične vakuole znotraj nevronskega telesa in njegova motnja povzroča kopičenje samfizomov v distalnih aksonih, kar vodi do fenotipa, podobnega AD [158].

Lizosomski protein, ki medsebojno deluje z dyneinadaptorjem Rab (RILP), ima ključno vlogo pri avtofagosomebiogenezi in transportu, njegova inhibicija pa povzroči kopičenje avtofagnega procesa [44]. Skupaj je bilo ugotovljeno, da disfunkcija MT skupaj s kinezinsko in dyneinaberantno lokalizacijo vodi do lizosomske disfunkcijo, ki izzove kopičenje avtofagosomov in presinaptično distrofijo pri AD [159].

Prekomerna ekspresija inosteoklasta DCTN1 preprečuje apoptotično smrt, kar nakazuje, da imajo motorični proteini tudi vlogo pri izogibanju celične smrti v drugih tipih celic in tkivih [43]. Če povzamemo, je zmanjšanje aksonskega transporta prisotno pri številnih nevrodegenerativnih boleznih in po poškodbi živčnega sistema. Ta napaka bo povzročila spremembe v strukturi MT in/ali molekularnih motorjih, potrebnih za aksonski transport [5].

Pravilen aksonski transport je ključnega pomena za normalno delovanje nevronov, okvare v tem procesu pa prispevajo k propadu nevronov. Izkazalo se je, da krepitev transportnega mehanizma celice, bodisi s stabilizacijo citoskeleta ali zvišanjem ravni/aktivnosti motoričnih proteinov, deluje nevroprotektivno s ponovno vzpostavitvijo pravilnega toka avtofagije znotraj nevrona [5].

3.6. Dobro delovanje mitohondrijev

Delovanje nevronov je odvisno od ravnovesja energije in kalcija (Ca2+), zato je delovanje mitohondrijev zanje ključnega pomena. Mitohondriji niso statični organeli. Spreminjajo obliko, velikost, število ali lokalizacijo znotraj celice in se lahko spajajo ali delijo s cepitvijo, da se prilagodijo celičnemu povpraševanju.

Proizvajajo energijo s ciklom trikarboksilne kisline (TCA) in oksidativno fosforilacijo (OXPHOS) prek transportne verige elektronov (ETC). Aktivacija OXPHOS bo vodila do ROS, ki ima širok spekter funkcij (diferenciacija, avtofagija, imunski odziv) pri fizioloških ravni [160] in regeneracijo aksonov [60].

Kljub temu so na nadfizioloških ravneh ROS škodljive, ker povzročajo poškodbe lipidov, DNA in beljakovin.

Te spremembe so bile povezane z nevrodegenerativnimi boleznimi, SCI in TBI. Mitohondriji delujejo tudi kot osrednji regulator nevronskega preživetja s svojo vpletenostjo v poti, ki modulirajo nevronsko smrt.

For more information:1950477648nn@gmail.com