Endogeni mehanizmi nevroprotekcije: Okrepiti ali ne biti 1. del

Povzetek:

Postmitotske celice morajo tako kot nevroni preživeti vse življenje. Iz tega razloga so se organizmi/celice razvili z mehanizmi samopopravljanja, ki jim omogočajo dolgo življenje.

Nevroni so osnovne enote, ki sestavljajo človeške možgane. Prek električnih signalov prenašajo informacije in povezujejo naše mišljenje in spomin z zunanjim svetom. Spomin se nanaša na sposobnost ljudi, da s pomočjo zaznavanja, izkušenj in razmišljanja shranijo in prikličejo zunanje informacije, nevroni pa so pomemben del tega procesa.

S staranjem se število in aktivnost nevronov postopoma zmanjšujeta, kar vpliva na raven spomina. Zato moramo spodbujati zdravje nevronov in spomina z ohranjanjem optimističnega odnosa in zdravih življenjskih navad.

Prvič, ohranjanje optimističnega odnosa je učinkovit način za izboljšanje nevronske aktivnosti. Optimistična naravnanost lahko spodbudi možgane k sproščanju podobnih snovi, kot sta dopamin in kateholamini, s čimer spodbuja nevronsko aktivnost in izboljša raven spomina.

Drugič, ohranjanje zdravih življenjskih navad je ključno tudi za zdravje nevronov. Nekatere vaje in vaje lahko spodbujajo krvni obtok in oskrbo s kisikom, kar pomaga izboljšati aktivnost in raven spomina nevronov. Poleg tega lahko dobre prehranjevalne navade nevronom zagotovijo zadostno prehrano in spodbujajo izboljšanje spomina.

Skratka, odnos med nevroni in spominom je neločljiv. Ohranjanje optimističnega odnosa in zdravih življenjskih navad sta učinkovita načina za izboljšanje nevronske aktivnosti in ravni spomina. Ohranimo dobre življenjske navade, ohranimo optimističen odnos in skupaj gradimo srečno, zdravo in energično življenje. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinek Cistanche izvira iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko na več načinov spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Potek odkrivanja nevroprotektorjev v zadnjih letih se je osredotočil na blokiranje patofizioloških mehanizmov, ki vodijo do izgube nevronov pri nevrodegeneraciji.

Na žalost je le nekaj strategij iz teh študij uspelo upočasniti ali preprečiti nevrodegeneracijo. Obstajajo prepričljivi dokazi, ki dokazujejo, da lahko podpiranje mehanizmov samozdravljenja, ki jih imajo organizmi/celice endogeno, ki se običajno imenujejo celična odpornost, oboroži nevrone in spodbuja njihovo samozdravljenje.

Čeprav krepitev teh mehanizmov še ni bila deležna dovolj pozornosti, te poti odpirajo nove terapevtske poti za preprečevanje smrti nevronov in izboljšanje nevrodegeneracije. Tukaj izpostavljamo glavne endogene mehanizme zaščite in opisujemo njihovo vlogo pri spodbujanju preživetja nevronov med nevrodegeneracijo.

Ključne besede: avtofagija; celična odpornost; endogeni mehanizmi; nevroprotekcija; nevronsko preživetje; razvit proteinski odziv.

1. Nevrodegenerativni procesi

Z daljšanjem pričakovane življenjske dobe v razvitih državah se bo verjetno povečala pogostost nevrodegenerativnih bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen (AD), Parkinsonova bolezen (PD) ali Huntingtonova bolezen (HD), ali s starostjo povezano upadanje delovanja našega živčnega sistema.

Čeprav obstaja več vrst dokazov, ki kažejo, da imajo te patologije nevronske, astroglialne in mikroglialne komponente, upad vsakodnevnih funkcij povzroči progresivna izguba nevronov.

Nevroni so zaradi nizke presnovnosti postmitotske celice, ki morajo živeti vse življenje. Zaradi tega potrebujejo zmogljive intrinzične zaščitne mehanizme za spopadanje z zunanjimi in notranjimi žaljivkami, ki bodo povzročile njihovo smrt.

Te zunanje/notranje nevarnosti so travmatične poškodbe ali eksitotoksične spojine, reaktivne kisikove spojine (ROS), beljakovinski agregati in druge strupene molekule.

Na srečo imajo celice notranji mehanizem, ki blokira smrt z aktiviranjem mehanizmov odpornosti ali spodbujanjem regeneracijskih poti. Medtem ko imajo mladi nevroni pravilno delovanje teh zaščitnih mehanizmov za samozdravljenje, jih staranje moti, zaradi česar so nevroni nezaščiteni. V isti smeri je bila disfunkcionalnost teh mehanizmov samozdravljenja opisana tudi pri nevrodegenerativnih boleznih.

V zadnjih desetletjih je bilo ogromno truda vloženega v pridobivanje novih in učinkovitih nevroprotektivnih terapij.

Vendar pa so namenjeni usmerjanju na patofiziološke mehanizme, ki se na koncu spremenijo v pospešitev propadanja nevronov. Zakaj torej ne bi okrepili mehanizmov, ki jih imajo nevroni naravno, da bi dosegli učinkovit nevroprotektivni pristop?

To zaščitno mrežo poganja preslušavanje različnih celičnih procesov (tj. razvit proteinski odziv (UPR), avtofagija itd.), vendar se združijo v isti proces: celici omogočijo, da se prilagodi stresu in preživi [1–3]. .

Pred kratkim smo razmišljali o novem razlogu za odkrivanje nevroprotektorjev: dešifrirati, kateri molekularni mehanizmi se povežejo z nevroni po dveh različnih živčnih poškodbah z nasprotnimi fenotipi, preživetje ali smrt, ki imata podobnosti z zdravjem in nevrodegeneracijo/staranjem. Da bi to naredili, smo uporabili dva in vivo temelječa modela poškodbe perifernega živca, ki posnemata funkcionalnost ali disfunkcionalnost endogenih mehanizmov zaščite.

Izzovejo smrt motonevrona (MN) (avulzija korenine (RA)) ali preživetje (distalna aksotomija (DA)), odvisno od razdalje med somo in poškodbo [2]. S pomočjo teh modelov in z uporabo pristopa, ki temelji na sistemski biologiji, smo potrdili, da je smrt MN po RA podobna izgubi nevronov, opaženi pri nevrodegenerativnih boleznih, opisali pa smo tudi, katere mehanizme uporabljajo MN za preživetje po poškodbi živca [2]. ].

Degenerativni procesi so apoptoza, nekroza, anoikis, stres endoplazmatskega retikuluma (ER), nukleolarni stres, citoskeletne preureditve in mitohondrijska disfunkcija, gonilna sila preživetja pa so: pravilen UPR, odziv na toplotni šok, avtofagna pot, ubikvitin-proteasom sistem, sistem spremljevalcev, razgradni stroj, povezan z ER, in antioksidativna obramba (tabela 1).

Zanimivo je, da so bili vsi ti mehanizmi ločeno opisani pred leti in označeni kot poškodbe pred kondicioniranjem (glej spodaj).

Dokazali smo, da krepitev teh endogenih mehanizmov nevroprotekcije s farmakološkim zdravljenjem omogoča preživetje MN v različnih pro-smrtnih scenarijih, ki segajo od različnih vrst do različnih stopenj razvoja [23,54,55].

2. Prvi dokaz endogenih mehanizmov: predkondicioniranje

Fenotipski učinki endogenih mehanizmov zaščite so bili opisani pred 40 leti. Leta 1986 Murry et al. je opisal, da subletalni fiziološki stres, znan tudi kot predkondicionirana poškodba, izboljša okrevanje tkiva v srcu [56]. Od tu so te mehanizme zdravljenja opazili tudi v možganih in hrbtenjači (SC) [57].

Na primer, te celične odzive opazimo po poškodbi živca ali med regeneracijo srca, kjer proizvodnja ROS oziroma zunajceličnih veziklov poganja funkcionalno okrevanje [58–60]. Presenetljivo je, da predkondicioniranje določenega organa ščiti druge pred poškodbami [61]. Za te učinke je odgovornih več specifičnih efektorjev.

Po predkondicioniranju poškodbe bo proizvodnja različnih mediatorjev (dušikov oksid ali ROS) aktivirala signalne poti fosfatidilinozitol 3-kinazo (PI3K)/proteinkinazo B (AKT), protein kinazo C (PKC) in druge signalne poti, ki bodo modulirale transkripcijo dejavniki, kot je faktor 1-alfa (Hif1-), ki ga povzroča hipoksija, ali NF-κB.

To bo povzročilo proizvodnjo sintaz dušikovega oksida (iNOS), proteinov toplotnega šoka (HSP) in ciklooksigenaze-2 (COX-2), ki so opisani kot "končni efektorji", in bodo spodbujali zaščito učinek v tkivu proti prihodnjim poškodbam [61].

Te študije skupaj kažejo, da imajo organizmi/celice endogene zaščitne mehanizme in da je njihovo spodbujanje lahko učinkovita terapevtska strategija.

3. Endogeni mehanizmi nevroprotekcije

3.1. Natančna nastavitev avtofagije

Nevroni potrebujejo neprekinjeno recikliranje znotrajceličnih materialov za vzdrževanje homeostaze. Makro-avtofagija, v nadaljevanju imenovana avtofagija, je zelo usklajena molekularna mreža v evkariontskih celicah, ki si prizadeva za recikliranje citoplazemske vsebine z lizosomsko razgradnjo.

Čeprav so ta mehanizem razgradnje sprva opazili le pri premajhnem stradanju, so nedavne študije pokazale, da imajo celice bazalno raven avtofagije za uravnavanje homeostaze beljakovin.

Te bazalne ravni so bistvene za vzdrževanje aksonov in preživetje nevronov v normalnih pogojih [62,63]. Funkcionalni avtofagični tok je proces, ki ga zelo koordinirajo različni geni, kinaze in drugi regulativni proteini, povezani z avtofagijo (ATG). Vsi sodelujejo pri orkestriranju pravilne iniciacije, nukleacije, raztezanja, zapiranja in zlitja avtofagosomov z lizosomi za zmanjšanje citosolne obremenitve [64].

V hipokampusu med staranjem opazimo zmanjšan pretok avtofagije, medtem ko vzpostavitev njenih ravni olajša nastanek novih spominov [65].

Oslabljena ali nefunkcionalna avtofagija v nevronih je povezana z nevrodegeneracijo, medtem ko aktivacija avtofagije povzroči nevroprotekcijo [5, 54]. Pri amiotrofični lateralni sklerozi (ALS) so opazili spremembe v beljakovinah, povezanih z začetno in elongacijsko fazo [66, 67], in induktorji avtofagije, kot je rapamicin, izvajajo nevroprotekcijo po cerebralni ishemiji, travmatični možganski poškodbi (TBI) in AD. [68–70].

Nevron-specifični nokaut (KO) ATG5 ali ATG7 povzroči nevrodegeneracijo, kopičenje citoplazemskih inkluzijskih teles in smrt nevronov [62,71], medtem ko je njihova čezmerna ekspresija koristna pri modelu PD [4].

Končno, p62, ki upravlja naboj v avtofagosomu in igra ključno vlogo v poznih fazah tvorbe avtofagosoma, je nevroprotektiven v modelih muh, za katere so značilni beljakovinski agregati, kar je značilnost nevrodegenerativnih bolezni [6].

Več študij je pokazalo kopičenje avtofagosomov in avtolizosomov med nevrodegeneracijo, kar kaže na to, da je avtofagija prekomerno aktivirana in lahko sproži smrt nevronov.

Nenormalno kopičenje avtofagnih procesov v citoplazmi je lahko posledica lizosomske disfunkcije in ne prekomerno aktivirane avtofagije [72]. Avtofagija se pravilno začne po TBI, vendar se avtofagosomi ne odstranijo zaradi lizosomske disfunkcije, kar vodi do nerazrešene avtofagije, ki spodbuja nevronsko smrt [73].

Te nefunkcionalne lizosomske poti so vidne tudi po poškodbi hrbtenjače (SCI), kar ovira funkcionalno okrevanje [74]. Podobna blokada očistka avtofagosomov je opisana tudi pri nevrodegenerativnih boleznih (tj. človeških možganih AD) [75].

Integracija vseh teh dokazov kaže, da lahko izboljšanje ločljivosti avtofagije prinese zaščito. Platt je nedavno izpostavil terapevtsko pot izboljšanja delovanja lizosomskih proteinov za preprečevanje nevrodegeneracije [76].

Prekomerna ekspresija transkripcijskega faktorja EB (TFEB), ki modulira transkripcijsko mrežo, ki je bistvenega pomena za biogenezo in delovanje lizosomov, je spodbudila nevroprotektivne učinke pri podganjem modelu PD [7] in modelu ADmice [8].

Indukcija avtofagije ni tako dobra, kot bi si želeli. Čeprav je kanoničen zaščitni mehanizem, lahko njegova mehanizacija ali prekomerna aktivacija olajša celično smrt [77,78].

Zaviranje avtofagije po izpostavitvi človeškim prionom zmanjša poškodbe nevronov, kar kaže, da indukcija avtofagije povzroči tudi smrt [79], zmanjšana iniciacija avtofagije pa spodbuja funkcionalno okrevanje po SC hemisekciji, preprečuje apoptozo in zmanjša piramidno smrt po ishemiji pri novorojenčkih in odraslih miših [80– 82].

Če se osredotočimo na aksotomirane nevrone, je blokiranje avtofagije nevroprotektivno za rubrospinalne [80], medtem ko povečanje ravni ATG5 ščiti spinalne MN [5]. Poleg tega je sporno dejstvo, da rakave celice, zdravljene s kemoterapijo, aktivirajo avtofagijo, da premagajo z zdravljenjem povzročeno apoptotično smrt, medtem ko avtofagija, odvisna od MN, zavira apoptozo [54].

Poleg tega ATG sprožijo tudi smrt nevronov. ATG5 izgubi svoje pro-avtofagične zmožnosti, ko se cepi, in svojo aktivnost premakne v smeri indukcije celične smrti [83–85]. Beclin1 ima anti-apoptotične učinke v normalnih pogojih, vendar njegova cepitev na C-koncu senzibilizira celice za apoptotične signale [9].

Zato obstaja preslušavanje med obema celičnima procesoma in celice ju lahko preusmerijo, da povečajo svoje možnosti preživetja in se spopadejo z žalitvijo [83]. Torej, kaj je pomembno za nevroprotekcijo? Spodbujanje ali blokiranje avtofagije?

Natančna nastavitev je odgovor [86]. Indukcija fino nastavljene avtofagije prinaša koristne učinke z (i) odstranitvijo nefunkcionalnih proteinov/organelov, (ii) omogočanjem celici, da se ponovno prilagodi novim razmeram, in (iii) zmanjšanjem škodljivih učinkov, kot so vnetje ali povzročitelji apoptotike [87,88] , ki posredujejo propad nevronov.

Vendar pa je treba to avtofagijo aktivirati v zelo specifičnem časovnem oknu, pri čemer se je treba izogniti pretirani degradaciji, ki izzove celično smrt.

Nazadnje ima avtofagija tudi nekanonične/degradativne funkcije, kot je modulacija vnetnega odziva, tvorba novih spominov [65], vzdrževanje sinaptične homeostaze [89] in transport tovora znotraj celice [90]. Torej bo popolna blokada povzročila nepopravljivo poškodbo živčnega sistema in/ali nevronov.

3.2. Spopadanje s seksi delom odziva na razvite beljakovine

Nevroni so izjemno občutljivi na napačno zvite beljakovine in agregate.

ER je odgovoren za celično proteostazo, ki je sinteza, zvijanje in razvrščanje beljakovin. Kakršna koli sprememba v njegovi sposobnosti bo vodila do kopičenja napačno zvitih beljakovin, kar bo povzročilo stres ER in aktiviralo ER-preobremenitveni odziv (ERO), ki je povezan z ER. poti razgradnje (ERAD) ali UPR, ki je zelo ohranjen celični odziv.

Spremembe v porazdelitvi in ​​morfologiji ER in UPR so opazili pri nevrodegenerativnih boleznih [91–93] in ko je nevron izoliran po poškodbi živca [16,94].

Vezavni imunoglobulinski protein (BIP), znan tudi kot GRP78, je spremljevalec ER, ki je glavni senzor UPR. V neaktivnem stanju ostane BIP vezan na tri glavne efektorje UPR: RNA-aktivirano protein kinazi podobno ER kinazo (PERK), ki inducira homologni protein C/EBP (CHOP), protein -1 alfa, ki zahteva inozitol ( IRE1), ki spaja mRNA mRNA vezavnega proteina X-box 1 (Xbp1) in aktivirajoči transkripcijski faktor -6alfa (ATF6) [95,96].

Ko BIP zazna napačno zvite proteine, se ti pretvorniki aktivirajo in sprožijo spremembe v izražanju genov specifičnih proteinov (tj. spremljevalcev, transkripcijskih faktorjev), da povečajo sposobnost celice za pravilno zvijanje proteinov z moduliranjem izražanja genov, povečanjem očistka očistka napačno zvitih proteinov ali zaviranjem beljakovin sintezo, ki omogoča celici, da se prilagodi stresu in preživi [97].

Kot dokaz koncepta, prekomerna ekspresija BIP v dopaminskih nevronih poveča njihovo preživetje, medtem ko njena znižana regulacija povzroči smrt nigralnih dopaminskih nevronov [10]. Poleg tega BIP +/− miši kažejo pospešeno širjenje prionske patogeneze [98].

Na splošno ima lahko modulacija UPR zaščitne učinke na nevrodegeneracijo [94], kot je nedavno pregledala naša skupina [99]. Aktivacija UPR je zgodnji dogodek pri nevrodegenerativnih boleznih in njena natančna modulacija ugodno vpliva na napredovanje patologije [100,101]. Čeprav lahko UPR deluje kot endogeni mehanizem celične zaščite, njegova (pre)aktivacija spodbuja apoptozo [102] (tj. os PERK ima pro- ali anti-apoptotične sposobnosti [91]).

Poleg tega nedavni dokazi kažejo, da bodo različne motnje ER različno aktivirale 3 veje UPR, kar kaže, da njihova usklajena soaktivacija ni vedno prisotna. Zato ima celica poseben program za odziv na določeno žalitev.

Na primer, blokada CHOP ali čezmerna ekspresija Xbp1 poveča preživetje nevrona po poškodbi živca, kar kaže, da ima vsaka veja različne vloge pri smrti nevrona [16].

Zgodnja aktivacija PERK po možganski poškodbi izvaja nevroprotekcijo, medtem ko trajna signalizacija po tej poti poslabša izgubo celic [11]. Prekomerna ekspresija ali farmakološka aktivacija PERK zmanjša patologijo Tau [12], medtem ko preprečevanje njegove trajne aktivacije zmanjša nevronsko smrt [13] in izboljša s starostjo povezano upadanje spomina [14].

Inhibicija PERK v astrocitih upočasni izgubo nevronov v modelu prionske bolezni in vivo. Zanimivo je, da aktivacija PERK v astrocitih moti sekretom, spremeni njegovo sinaptogeno funkcijo in povzroči sinaptično izgubo [15].

Isti avtorji so opisali, da so glavni spodnji mehanizmi, ki sodelujejo pri tem škodljivem učinku PERK, adhezijske poti zunajceličnega matriksa in celice, ki zamrežijo UPR z anoikisom (glejte spodaj, razdelek 3.4).

Ravni aktivirajočega transkripcijskega faktorja 5 (ATF5) so neposredno odvisne od aktivacije PERK/evkariontskega faktorja iniciacije prevajanja 2a (eIF2a). ATF5 je bil neposredno povezan s tistimi nevroni, ki so bolj odporni na smrt pri človeški epilepsiji [26].

Vendar kasnejše posledice teh učinkov niso tako jasne. ATF5 inducira izražanje dveh anti-apoptotičnih efektorjev (glejte spodaj), B-celičnega limfoma 2 (Bcl-2) in induciranega proteina diferenciacije celic mieloične levkemije (Mcl-1) [103], ki bo zaviral apoptozo.

ATF5 prav tako modulira mehanično tarčo rapamicina (mTOR) v ne-nevronskih tkivih, ki je glavni modulator avtofagije, ki povezuje UPR in avtofagijo.

Aktivacija IRE1 izboljša odpoved jeter [17], njegov nadaljnji efektor Xpb1 pa spodbuja zaščito srca [18] in nevroprotekcijo pri AD, PD in po možganski kapi [19–21].

Presenetljivo je, da je študija o diabetični in z ishemijo povzročeni retinopatiji pokazala, da zaščitne učinke UPR posreduje Xbp1 [22]. Kljub temu bo kronična aktivacija veje IRE1 povzročila fosforilacijo faktorja 2 (TRAF2), povezanega z receptorjem faktorja tumorske nekroze-a (TNF-), kar na različne načine sproži apoptotično celično smrt [104–106].

Ektopična prekomerna ekspresija Ire1 bo vodila do od avtofagije odvisne nevronske smrti v modelu PD Drosophila [107]. Zato lahko prilagojena modulacija IRE1 -Xbp1 med določenim oknom izvaja zaščito [108].

Pred kratkim smo opisali, da farmakološko zdravljenje NeuroHeal ali prekomerna ekspresija sirtuina1 (SIRT1) inducira preživetje MN po poškodbi živca in poveča prisotnost razcepljenega ATF6, medtem ko zmanjša fosforilacijo IRE1 [23].

Farmakološka aktivacija ATF6 inducira zaščito pri različnih modelih ishemije z aktiviranjem proteostaze [24], blokada tega transkripcijskega faktorja pa ima škodljive učinke.

Podrobneje ATF6 modulira ekspresijo proteinov, povezanih z odzivom antioksidantov, in modulira hormezo ROS [109]. Prisilna ekspresija ATF6 izboljša funkcionalne rezultate po možganski kapi in avtorji domnevajo, da je ta učinek lahko posredovan z indukcijo avtofagije [25].

Torej, kaj je terapevtsko zanimivo, aktiviranje ali oslabitev UPR? Ključna točka je aktiviranje določenih vej UPR. Natančna aktivacija UPR lahko spodbuja zaščitne učinke tako, da pomaga celici obnoviti proteostazo.

Kljub temu je treba ta koncept jemati previdno, ker če stres traja in se proteostaza ne obnovi, UPR sproži nevronsko apoptozo, ki jo posreduje veja PERK ali IRE1 [110]. Poleg tega je UPR povezan tudi z avtofagijo in obratno.

BIP posreduje pri avtofagnem odzivu in spodbuja preživetje nevronov [111]. Nazadnje, 3 veje UPR modulirajo transkripcijo ATG [112], kar kaže na zapleteno povezavo med obema celičnima procesoma.

For more information:1950477648nn@gmail.com