Ertugliflozin, ponovna zaščita in potencialna zmeda zaradi izgube mišic. Odgovor na Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [pismo]

Okrajšave

CKDKronična ledvična bolezen

HF Srčno popuščanje

SGLT2 Kotransporter natrij-glukoza 2

VERTIS CV eVrednotenje učinkovitosti in varnosti ERTugliflozina Kardiožilni rezultati

BIO ZELIŠČE ZA DELOVANJE LEDVIC

Uredniku: Zahvaljujemo se Groothofu et al. za njihovo premišljeno pismo v zvezi z razmerjem med mišično maso in zaščito ledvic, zlasti spremembami veGFRsčasoma z uporabo zaviralcev natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2) [1]. Kot navajajo avtorji, zaviralci SGLT2, vključno z ertugliflozinom, povzročijo izgubo telesne teže za približno 2–3 kg v večini preskušanj pri ljudeh zdiabetes tipa 2mellitus zohranjeno delovanje ledvic. V svojem pismu Groothof et al postavijo hipotezo, da je to zmanjšanje telesne teže vsaj delno posledica "znatne izgube mišične mase" in da to lahko delno posnema zaščito ledvic s posredovanjem zmanjšanja serumskega kreatinina z zmanjšano proizvodnjo kreatinina. . Po njihovem scenariju je zaščita ledvic deloma biokemični epifenomen, povezan z zmanjšano proizvodnjo kreatinina, namesto ohranjanja delovanja ledvic in očistka topljenca.

Pomemben premislek proti hipotezi, ki so jo postavili Groothof et al, jevzorec delovanja ledvicspremembo v primerjavi s spremembo telesne teže skozi čas po uporabi zaviralca SGLT2. Zaviralci SGLT2 inducirajo začetni akutni hemodinamični učinek, za katerega je značilno zmanjšanje eGFR, ki je običajno največje po 4–8 tednih, čemur sledi vrnitev na izhodiščno vrednost po 12–16 tednih [2]. Izguba telesne teže z zaviralci SGLT2 je precej hitra, pri čemer so največji učinki opazni v prvih 4–8 tednih, nato pa trajajo čez čas; te začetne spremembe so v veliki meri posledica zmanjšane količine vode v telesu [3]. V skladu s tem je časovno zaporedje sprememb eGFR in telesne teže dissinhrono in zato ni verjetno, da bi bilo fiziološko povezano.

Pomemben dejavnik proti hipotezi, ki so jo predstavili Groothof et al, je vzorec spremembe delovanja ledvic v primerjavi s spremembo telesne teže skozi čas po uporabi zaviralca SGLT2. Zaviralci SGLT2 inducirajo začetni akutni hemodinamični učinek, za katerega je značilno zmanjšanje eGFR, ki je običajno največje po 4–8 tednih, čemur sledi vrnitev na izhodiščno vrednost po 12–16 tednih [2]. Izguba telesne teže z zaviralci SGLT2 je precej hitra, pri čemer so največji učinki opazni v prvih 4–8 tednih, nato pa trajajo čez čas; te začetne spremembe so v veliki meri posledica zmanjšane količine vode v telesu [3]. V skladu s tem je časovno zaporedje sprememb eGFR in telesne teže dissinhrono in zato ni verjetno, da bi bilo fiziološko povezano.

Poleg te kronološke disociacije obstoječi podatki niso pokazali dosledne spremembe mišične mase kot odziv na inhibicijo SGLT2 v obe smeri. Pravzaprav v štirih [4–7] od šestih preskušanj [4–9] z dapagliflozinom (ki je farmakološko podoben ertugliflozinu), ki so jih navedli avtorji, ni bilo učinka na meritve puste mase [10], medtem ko je nedavno preskušanje z aktivnim primerjalnim zdravilom (glibenklamid) je pokazalo povečanje razmerja med vitko in celotno telesno maso pri uporabi dapagliflozina [11]. Poleg nedoslednih usmerjenih učinkov na meritve puste telesne mase želimo poudariti tudi, da je ta spremenljivka sestavljena iz več dejavnikov, tudi če je prišlo do sprememb puste telesne mase, vključno z vsebnostjo mišic in vode. V skladu s tem je v malo verjetnem scenariju, da so količine, predlagane v več poskusih [10], vplivale na pusto maso, vsaj 50 % izgube puste mase na splošno<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Tretji niz opažanj, zaradi katerih je malo verjetno, da so spremembe telesne teže (kot nadomestek za mišično maso) in zaščita ledvic povezani, prihaja iz drugih kohort preskušanj [13–15]. Zdaj iz namenskih preskušanj pri bolnikih z boleznijo ledvic vemo, da zaviralci SGLT2 bistveno zmanjšajo tveganje za napredovanje kronične ledvične bolezni (CKD), tudi pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR le 25 ml min-1 [1,73 m]-2, vključno z tistih brez sladkorne bolezni tipa 2 [13, 14]. Pomembno je pri bolnikih brez sladkorne bolezni in tistih z eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Kar zadeva stališče avtorjev, da lahko "propadanje mišic, povezano s terapijo" prikrije potrebo po začetku dialize, bi se spremembe v telesni teži in povezani mišični masi, če bi sploh bile prisotne, pojavile zelo zgodaj po začetku zdravljenja z zaviralcem SGLT2, in obstaja ni znakov, da telesna teža deluje kot nadomestek za spremembe mišične mase skozi čas med poskusi, ki trajajo 3–4 leta [17]. Natančneje, izguba telesne teže se ustavi zgodaj po začetku zdravljenja z zaviralcem SGLT2 in se ne zmanjšuje še naprej s kroničnim zdravljenjem [17]. V skladu s tem predhodna izguba telesne teže, ki ni progresivna, ne spremeni trendov eGFR in zato ne bi vplivala na odločanje v zvezi z začetkom dialize.

Poleg tega se odločitev o uvedbi dialize ne sprejme le na podlagi biokemičnih dejavnikov (tj. eGFR) in bi se sprejela v povezavi z drugimi kliničnimi parametri, kot so ravni elektrolitov in znaki in/ali simptomi volumske preobremenitve [19]. Zato je avtorjeva domneva, da lahko zaviralci SGLT2 odložijo začetek dialize z ublažitvijo hipervolemije, verjetna, saj te terapije zmanjšajo tveganje za hospitalizacijo zaradi HF med preskušanji, vključno z VERTIS CV [17], izogibanje hipervolemiji pa je lahko dodatna korist pri nefrološka ordinacija. Druge metode za izboljšanje delovnih značilnosti enačb eGFR (vključno s tistimi, ki uporabljajo cistatin C) so dobrodošle za boljše prepoznavanje kronične ledvične bolezni in odločanje o njenem zdravljenju, čeprav obstoječi podatki kažejo, da so učinki zaviralcev SGLT2 na delovanje ledvic dosledni, ne glede na očistek. uporabljena metoda [20–22].

Zahvala Avtorji bi se radi zahvalili udeležencem, njihovim družinam in vsem raziskovalcem, ki so sodelovali pri študiji VERTIS CV; seznam preiskovalcev je na voljo v primarni publikaciji [11]. Medicinsko pisanje in/ali uredniško pomoč sta zagotovila M. Hammad in I. Norton, oba iz Sciona (London, Združeno kraljestvo). To pomoč sta financirala Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinska družba Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA) in Pfizer Inc. (New York, NY, ZDA). Razpoložljivost podatkov Politika souporabe podatkov, vključno z omejitvami, družbe Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinske družbe Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA), je na voljo na http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Zahteve za dostop do podatkov klinične študije lahko pošljete prek spletnega mesta EngageZone ali po e-pošti na: dataaccess@merck.com. Financiranje Medicinskega pisanja in/ali uredniške pomoči za to pismo sta sponzorirala Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinska družba Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA) in Pfizer Inc. (New York, NY, ZDA) . Študijo VERTIS CV je financiral Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinska družba Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA), v sodelovanju s Pfizer Inc. Sponzorji so sodelovali pri načrtovanju študije, zbiranju in analizi , in interpretacija podatkov ter preverjanje podatkov o informacijah v rokopisu.

Odnosi in dejavnosti avtorjev DZIC je prejel svetovalne honorarje ali honorar za govorništvo ali oboje od Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic in Sanofi ter je prejel sredstva za poslovanje od Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk in Merck & Co., Inc., Prometic in Sanofi ter je prejel sredstva za poslovanje od Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca in Merck & Co., Inc. BC je prejel honorarje za naslednje dejavnosti: svetovalni odbor za AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinsko družbo Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , ZDA), Novo Nordisk, Sanofi in Servier; in govorniški biro za AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinsko podjetje Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA), Novo Nordisk, Sanofi in Takeda. FC je prejel honorarje od Abbotta, AstraZenece, Bayerja, Boehringer Ingelheima, Bristol-Myers Squibba, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordiska in Pfizerja ter štipendije za raziskave od Švedskega raziskovalnega sveta, Švedske fundacije za srce in pljuča in Kinga Fundacija Gustava V. in kraljice Viktorije. SD-J je vodil klinična preskušanja za AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. in Boehringer Ingelheim, prejel honorarje od AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. in Sanofi ter ima lastniški delež v Jana Care, Inc. in Aerami Therapeutics. DKM je imel vodilne vloge v kliničnih preskušanjih za AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk in Sanofi USA ter prejel honorarje za svetovanje od AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune in Sanofi. RP je prejel naslednje honorarje (namenjene njegovi instituciji): honorarje govornikov od Novo Nordiska; honorarji za svetovanje pri Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. in Sun Pharmaceutical Industries; in donacije Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA in Sanofi. WJS je prejel članarino za članstvo v svetovalnem odboru za ertugliflozin Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA). RF je uslužbenec in delničar podjetja Pfizer Inc. MM je uslužbenec podjetja MSD UK in je lahko lastnik delnic in/ali delniških opcij v podjetju Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA). AP je uslužbenec Merck Sharp & Dohme Corp., hčerinske družbe Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA), in je lahko lastnik delnic in/ali delniških opcij v Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ZDA). CPC poroča o donacijah in osebnih honorarjih družb Pfizer Inc. in Merck & Co., Inc. med izvajanjem študije. CPC poroča tudi o nepovratnih sredstvih in osebnih honorarjih podjetij Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb in Janssen, nepovratnih sredstvih podjetij Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk in osebnih honorarjih podjetij Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan in Sanofi zunaj predloženega dela. CPC sodeluje v odborih za spremljanje podatkov in varnosti za Veterans Administration, Applied Therapeutics in Novo Nordisk.

Izjava o prispevku Vsi avtorji so bili odgovorni za pripravo članka in/ali njegovo kritično revizijo zaradi pomembne intelektualne vsebine. Vsi avtorji so odobrili različico za objavo. Odprt dostop Ta članek je licenciran pod licenco Creative Commons Attribution 4.0 International License, ki dovoljuje uporabo, skupno rabo, prilagajanje, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju ali formatu, pod pogojem, da navedete ustrezno priznanje izvirnemu avtorju (s) in vir, navedite povezavo do licence Creative Commons in navedite, ali so bile narejene spremembe. Slike ali drugo gradivo tretjih oseb v tem članku so vključeni v licenco Creative Commons za članek, razen če je v kreditni liniji za gradivo navedeno drugače. Če gradivo ni vključeno v licenco Creative Commons za članek in vaša predvidena uporaba ni dovoljena z zakonskimi predpisi ali presega dovoljeno uporabo, boste morali pridobiti dovoljenje neposredno od imetnika avtorskih pravic. Če si želite ogledati kopijo te licence, obiščite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reference

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, ponovna zaščita in možna zmeda zaradi izgube mišic. Diabetologija.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Učinki ertugliflozina na delovanje ledvic v 104 tednih zdravljenja: post hoc analiza dveh randomiziranih kontroliranih preskušanj. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, Seznam J (2013) Dapagliflozin, zdravilo za uravnavanje glukoze z diuretičnimi lastnostmi pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Učinki zaviralcev natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (dapagliflozina) na vnos hrane in ravni plazemskega rastnega faktorja fibroblastov 21 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dvojno zdravljenje z dapagliflozinom enkrat na dan in eksenatidom enkrat na teden: 24-tedenska randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze II, ki preučuje učinke na telo telesne teže in prediabetesa pri debelih odraslih brez sladkorne bolezni. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin zmanjša maščobno maso brez vpliva na mišično maso pri sladkorni bolezni tipa 2. J Atheroscler Thromb 25 (6): 467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Učinki dapagliflozina na telesno sestavo in jetrne teste pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom, povezanim s sladkorno boleznijo tipa 2: prospektivna, odprta, nenadzorovana študija. Curr The Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Učinki dapagliflozina na telesno težo, skupno maščobno maso in regionalno porazdelitev maščobnega tkiva pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z neustrezno urejenostjo glikemije na metforminu. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Učinki zaviralca SGLT2 dapagliflozina na holesterol HDL, velikost delcev in zmogljivost izliva holesterola pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 in rezultati za ledvice: prava ponovna zaščita, izguba mišične mase ali oboje? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603