Raziskovanje mehanizma delovanja kroničnega srčnega popuščanja z puščavsko cistančo na podlagi omrežne farmakologije v kombinaciji z večkratno analizo baze podatkov o geo ⅱ
Dec 12, 2024
2.2 Napoved tarč aktivnih sestavin Cistanche Deserickola
Z vključevanjem ciljnih podatkov, pridobljenih iz baze podatkov TCMSP, ETCM baze podatkov, baze podatkov Pubchem, švicarske platforme za napovedovanje ciljev in platformo za analizo PharmMapper, je bilo doseženih skupno 11.063 ciljev. Po pretvorbi v standardizirane kratice genov iz baze podatkov Uniprot in nato obdelavo Unije in deduplikacije so končno dobili 1.469 ciljev.
Zeliščni cistanche dodatki za kronično srčno popuščanje
2.3 Kronično srčno popuščanje
GEO target search results The GEO database was used to obtain the gene chip data sets GSE42955, GSE16499 and GSE84796, and differential gene analysis was performed on cardiac tissue samples of CHF patients and healthy controls. The limma R package in Rstudio was used for analysis, and the screening conditions were set as [log2 (FC)]>0. 5 in popravljeno p<0.05. Results A total of 3279 differentially expressed genes (DEGs) were obtained, of which 1785 genes were upregulated in CHF and 1494 genes were downregulated in CHF. After taking the intersection and removing duplicates, 2926 CHF-related genes were finally obtained. See Figure 1 for details.
OPOMBA: A1 GSE16499 Chip Diferencialni genski toplotni zemljevid; A2 GSE42955 CHIP diferencialni genski toplotni zemljevid; A3 GSE84796 CHIP diferencialni genski toplotni zemljevid; B1 GSE16499 Zemljevid vulkana GENE GENE GENE; B2 GSE42955 CHIP GENE GENE VUCANO MAP; B3 GSE84796 CHIP GENE GENE VUCANO MAP; Na zemljevidu vulkana so regulirane gene označene z rdečimi pikami, geni, ki jih regulirajo, pa so označeni z modrimi pikami.
2,5 PPI Mreža intersekcijskih tarč Cistanche Deserickola in CHF
Interseksualne cilje cistanče desescecole in CHF so bile uvožene v bazo podatkov nizov, 5 izoliranih tarč pa smo odstranili, da bi dobili mrežni diagram PPI potencialnih tarč Cistanche Deserichola za zdravljenje CHF (glej sliko 3). Vizualna analiza je bila izvedena z uporabo programske opreme Cytoscape 3.7.2 (slika 4), in dobljeni je bil topološki omrežje, ki vsebuje 685 vozlišč, 5621 robov, povprečno stopnjo vozlišča 35 in povprečni lokalni koeficient grozda 0 8.
Parametri topologije omrežja smo analizirali z vgrajenim analizatorjem orodja programske opreme CytoScape 3.7.2, parametri topološke analize 27 aktivnih sestavin pa so bili prikazani v grafični obliki (glej tabelo 2). Kot presejalni pogoji so bili uporabljeni topološki parametri, kot so BC, CC in stopnja. Cilji z vrednostmi, večjimi od mediane BC, CC in stopnje, so bili temeljni cilji pri regulaciji CHF s strani Cistanche Deserickola. Skupno 60 jedrnih ciljev je bilo prikazanih in prikazanih v grafični obliki (glej tabelo 3). Barva ustreznih vozlišč se postopoma spreminja iz svetlobe v temno, saj se je vrednost stopnje povečala iz majhnih na veliko. Kombinirane vrednosti rezultatov med cilji so bile uporabljene kot spremenljivke za nadzor debeline in barve priključnih linij. Barva ustreznih vozlišč se postopoma spreminja iz svetlobe v temno, saj se je kombinirana vrednost ocene povečala z majhne na velike. Barva ustreznih vozlišč se postopoma spreminja iz majhnih v velike, saj se je vrednost stopnje povečala z majhnih na velike. Učinkovite sestavine in jedrne cilje so bile poudarjene z vizualnim prikazom glede na vrednost stopnje vozlišča (glej sliko 5).
2.6 Pojdi analiza funkcionalne obogatitve
GO Analiza je pokazala, da je Cistanche DesertIcola obdelala CHF predvsem skozi 1372 bps, 331 MFS in 37 celičnih komponent (p <0. 0 1). Elementi so bili prikazani po vrednosti P, črtni graf pa je bil narisan z uporabo platforme za mikrobiolo z mikrobiolo, kot je prikazano na sliki 6. Rezultati so pokazali, da so bili BPS, ki sodelujejo pri zdravljenju CHF s cistanče desescecola, obogateni predvsem kot odziv na ksenobiotsko stimulacijo, odziv na hipoksije, itd. Obogateni v plazemski membrani, celični površini, zunajceličnih eksosomih, zunajceličnem območju itd. MF so bili obogateni predvsem z vezavo encimov, identično vezavo beljakovin, aktivnost beljakovine tirozin, transmembranski receptorski receptor protein tirozin kinaze. 2.7 Analiza poti KEGG Pathway Analiza KegG obogatitve je bila izvedena na potencialnih tarčah Cistanche Desericte za zdravljenje CHF, 214 signalnih poti pa smo pregledali in obogatili pod pogojem korekcije (p <0,01). Among them, the pathways related to CHF mainly include pathways in cancer, chemical carcinogenesis-reactive oxygen species, lipid and atherosclerosis, prostate cancer, PI3K-Akt signaling pathway, EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance, Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection, hepatitis B, pancreatic ancer, AGE-RAGE signaling pathway in Diabetični zapleti, tekoči strižni stres in ateroskleroza, človeška citomegalovirusna okužba, PD-L1 in njene 2- povezane poti. Ekspresije in kontrolne poti pri raku (PD-L1 Express in PD1 kontrolna pot pri raku), osrednji presnova ogljika pri raku, signalna pot MAPK, toksoplazmoza, signalna pot RAP1, diabetična kardiomiopatija, apoptoza, proteoglikani v CAMP-signalizirani poti, ki so bili v CAMP-signalizirani poti, glej rezultate. Karcinogeneze-reaktivne vrste kisika ter poti lipidov in ateroskleroze so bile razmeroma obilne in so imele večje dejavnike obogatitve.
2.9 Rezultati preverjanja molekularnega priklopa
According to "item 2.9", the core active ingredients are salidroside, cistanin, arachidonate, quercetin, phenethyl caffeate, -sitosterol, dauricine, ononin, genistein, suchilactone, and key targets tumor protein P53 (TP53), Aktserine/threonine kinase 1 (kt1), albumin (ALB), receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR), gliceraldehid -3- fosfat dehidrogenaza (sposobnost molekulske vezave ligandov je bila napovedana z vezavno energijo gliceraldehida (GAPDH), interleutirane 6 (IL {{1 0}), pretvornik signala in aktivator transkripcije 3 (STAT3) in faktor nekroze tumorja (TNF). -5. 0 kj/mol označuje dobro vezavno aktivnost in manj kot {{17}. Dauricin vezava na EGFR in vezava suzilaktona na IL -6 kot primeri, glej sliko 10.
Tabela 4 Napoved vezavne energije med aktivnimi sestavinami cistanche puščave in ključnimi cilji
| Kategorija snovi | Vzorec | Gen | Raven izražanja |
|---|---|---|---|
| Rdeči pigment | Ak1 | -9.0 | |
| CTNNB1 | -9.1 | ||
| EKFR | -7.9 | ||
| Gapdh | -8.1 | ||
| Stat3 | -7.5 | ||
| Tps3 | -9.8 | ||
| Cvetoče rastline | Ak1 | -7.8 | |
| CTNNB1 | -8.0 | ||
| EKFR | -7.6 | ||
| Gapdh | -7.9 | ||
| Stat3 | -7.4 | ||
| Tps3 | -8.9 | ||
| Kavne rastline | Ak1 | -7.5 | |
| CTNNB1 | -8.2 | ||
| EKFR | -7.4 | ||
| Gapdh | -8.0 | ||
| Stat3 | -7.1 | ||
| TNF | -7.7 | ||
| Glivični izvlečki | Ak1 | -7.8 | |
| CTNNB1 | -7.9 | ||
| EKFR | -7.5 | ||
| Gapdh | -7.8 | ||
| Stat3 | -7.3 | ||
| TNF | -7.9 |
3 razprava
Iskanje javnih baz podatkov in pregledovanje literature [7, 25-33], Cistanche Deserichola vsebuje 55 aktivnih sestavin, glede na stopnjo vrednosti pa so osrednji sestavini salidrozida, batrotikatina, motilina, ferulinske kisline in Formononetin.
Analiza obogatitve GO in Analiza obogatitve na poti Kegg pri cistancheju deseshecole pri zdravljenju CHF sta pokazala, da je Cistanche Desertycola vključevala več bioloških procesov pri preprečevanju in zdravljenju CHF, vključno z odzivom na stimulacijo tujega telesa, pozitivno regulacijo kaskade MAPK, regulacijo hipoksije, regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo gena in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo gena in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo genov in regulacijo gena in regulacijo gena in regulacijo genov in regulacijo gena in protein. Njegove povezane poti vključujejo poti raka, proste radikale kisika, lipidne in ateroskleroze poti, signalne poti Akt, odpornost na epidermalne rastne faktorje receptorjev tirozin kinaze, Kaposijevo sarkomo, povezano z okužbo z virusom herpesa, in multiplet. Zlasti na signalni poti lipidov in ateroskleroze je vnetni odziv prevladujoč mehanizem, nalaganje lipidov pa je pomembna povezava na tej poti.
Med njimi so v regulacijo mikrovaskularne funkcije vključeni ravni lipidov v krvi, kot so triglicerid (TG), skupni holesterol (TC), lipoprotein z visoko gostoto (HDL) in lipoprotein z nizko gostoto (LDL). Ta lipotoksičnost vodi do preoblikovanja koronarnih arterij s spodbujanjem oksidativnega stresa in vnetja; Ravni oksidiranega lipoproteina z nizko gostoto (OX-LDL) so pri večini bolnikov, hospitaliziranih zaradi srčnega popuščanja, povišane. Očitno odlaganje oksidiranih lipidov v miokardu spodbuja razvoj ateroskleroze, kar neposredno privede do koronarnega vnetja, preoblikovanja levega prekata in pojava CHF [34]. V skladu s predvidenimi rezultati lahko Cistanche Deserickela posreduje aktivacijo signalnih poti lipidov in ateroskleroze, tako da deluje na gene, povezane z vnetjem, kot so TNF, AKT1, TP53, SRC, MAPK1, STAT3 in IL {10}}. Regulacija teh genov pomaga zavirati odlaganje intravaskularnih lipidov in napredovanje koronarne ateroskleroze in ima učinek zdravljenja CHF. After molecular docking, it was found that the average molecular binding free energy of salidroside, dauricine, motilin, ferulic acid, and formononetin to the core target of CHF was high, indicating that salidroside, dauricine, motilin, ferulic acid, and formononetin may be good candidate drugs for the prevention and treatment of CHF. Študije so pokazale, da ima salidrozid farmakološke lastnosti širokega spektra, kot so zaviranje miokardne hipertrofije, anti-aritmije, proti miokardialne poškodbe, anti-oksidacije, protivnetna in anti-ateroskleroza [35-37]. Eksperimenti Zhu in Zhao et al. [38-39] je pokazal, da salidrosid zavira celični postopek avtofagije, zmanjša sproščanje laktat dehidrogenaze (LDH), zavira aktivnost NADPH oksidaze in raven malondialdehida (SOD) in hkrati in mRNA in mRNA in mRNA in mRNA in mRNA in mRNA. Regulator SIRTUIN 1 (SIRT1) in ForkHead Box O1 (FOXO1), s čimer aktivirata več signalnih poti, kot sta adenozin 5'-monofosfat (AMP)-aktivirana protein kinaza [AMPK] in SIRT 1 318, s čimer se ublažijo endotelne celične škode. Poleg tega imajo alkaloidi Batric z več farmakološkimi učinki, vključno z zniževanjem krvnega tlaka, sproščujočimi žilnimi gladkimi mišicami, se upirajo miokardni hipertrofiji in zaviranjem agregacije trombocitov [40]. Imajo tudi farmakološke učinke, kot so anti-aritmija [41], ščitijo preostale miokardne celice po akutnem miokardnem infarktu [42] in se upirajo pljučni fibrozi [43]. Hu et al. [44] ugotovili, da alkaloidi Batric zmanjšujejo vaskularno endotelno vnetje z zaviranjem aktivacije jedrskega faktorja kappa-B (NF-κB); Wang in sod. [45] ugotovili, da alkaloidi Batric sodelujejo pri zaviranju Cu 2+-, ki jih povzroča oksidativna poškodba celic APPSW. Eimerl in sod. [46] ugotovili, da Motilin ni vključen v uravnavanje srčnega utripa ali spodbujanje simpatičnih živcev. Ima jasen antihipertenziven učinek in lahko zmanjša srčno delo, ščiti miokardne celice in odloži preoblikovanje miokarda. Camilleri in sod. [47-48] je pokazal, da motilin pospešuje praznjenje želodca in gibljivost prebavil s stimulacijo želodčne črpalke in zavira pilorično krčenje, s čimer je zmanjšalo prebavne zastoje in izboljšanje delovanja desnega srca. Ferulinska kislina ima sposobnost odstranjevanja kisika prostih radikalov in posredovanje vazodilatacije z acetilholinom, tako da ima dober učinek popravila na poškodovane vaskularne endotelne celice in gladke mišične celice (penaste celice) in lahko odloži hipertenzijo, ki jo povzroča predelava srca [49]. Derivati ferulinske kisline ohranjajo stabilnost vaskularne endotelne funkcije z ohranjanjem ravnovesja dušikovega oksida v celicah [50]. Liu et al. [51-52] je poudaril, da lahko ferulinska kislina in formanonetin zavirata epitelijsko apoptozo, ki jo povzroča lipopolisaharid, in zavira vnetni odziv z uravnavanjem signalne poti NF-κB, ki igrata hitro vlogo pri odpornosti na srčno popuščanje in zaščito miokardnih celic. Pan et al. [53] so pokazali, da Formononetin posreduje zaščitni učinek na miokardne celice in srčno delovanje s povečanjem celične sposobnosti in zmanjšanje celične apoptoze po poti AMPK in avtofagije.
Z iskanjem literature smo ugotovili, da je malo poročil o Cistanche Deserickela pri zdravljenju CHF doma in v tujini. Ta študija temelji na javnih bazah podatkov in sorodnih literaturi in uporablja mrežno farmakologijo, bioinformatiko in tehnologijo molekularnega priklopa, da izvede poglobljeno študijo o potencialnem farmakološkem mehanizmu Cistanche Desistencola pri zdravljenju CHF. Mehanizem delovanja z zdravili je vizualiziran na mikro ravni, molekularni mehanizem večkomponentnih, več ciljevskih, več ciljev in večkratnih učinkov na CHF pa se sistematično preučuje, kar zagotavlja nove ideje za zdravljenje CHF.
Omrežna farmakologija raziskuje rezultate napovedovanja mehanizmov molekulskih delovanja, ki temeljijo na njegovih celostnih in sistematičnih značilnostih raziskovanja, ki utelešajo celostni pogled in diferenciacijo sindroma ter značilnosti zdravljenja tradicionalne kitajske medicine. Raziskovalni stroški omrežne farmakologije so nizki, ki vključujejo multidiscipline, multi-komponente, več targe in več poti. Z gradnjo in analizo diagramov biološkega omrežja lahko prikaže mikrobiološke mehanizme učinkov zdravil in bolezni ter daje osnovo za razvoj novih zdravil in preučevanje zapletenih sistemov sestavljenih tradicionalnih kitajskih zdravil. In zagotavlja teoretično osnovo za oceno klinične učinkovitosti znanih spojin tradicionalnih kitajskih zdravil. Predvidevalna vrednost molekularnega priklopa je pomembna. Z izračunom vezavne energije se napoveduje vezavna aktivnost molekul receptorjev in ligandnih beljakovin. V primerjavi s tradicionalnim novim raziskovanjem in razvoju zdravil je molekularno priklop bolj ekonomičen, ponovljiv in ima prednosti majhnih napak. Rezultate je mogoče večkrat preveriti, da se izboljša natančnost in zanesljivost napovedi ter zagotovi podatke za kasnejši razvoj povezanih svinčenih zdravil. in usmerjena podpora. Vendar omrežje
Farmakologija ima tudi pomanjkljivosti. Zanaša se izključno na omrežne topološke parametre in računalniške algoritme, da odraža interakcijo tradicionalnih sestavin kitajske medicine v živem telesu, lahko zanemari dejstvo, da resnične presnovke, ne pa prototipne sestavine, ki izvajajo učinkovitost tradicionalnih sestavin kitajske medicine v biološkem sistemu.
Poleg tega raziskave omrežne farmakologije temeljijo na rudarjenju javnih podatkovnih platform, katerih kakovost podatkov in obseg je treba še izboljšati, pri iskanju pa lahko obstajajo pristranskost informacij z uporabo različnih različic iste baze podatkov.
Če povzamemo, na podlagi analize farmakologije Geo Chip in Network je ta študija pregledala 55 aktivnih sestavin in 630 potencialnih interakcijskih ciljev. Ti cilji so obogateni predvsem na poteh, povezanih z rakom, in PI3K-AKT poti. Ključni cilji vključujejo GAPDH, IL -6, TNF, AKT1 in ALB itd. Rezultati kažejo, da lahko Cistanche Desericla prehaja skozi salidrozid, kudzulin, motilin,
Ključne sestavine, kot sta ferulinska kislina in formanonetin, delujejo na ciljne gene, kot so GAPDH, IL -6, TNF, AKT1 in ALB, uravnavajo poti, povezane z rakom, in PI3K-AKT in druge signalne poti, da se upirajo CHF. Ima več komponent in več ciljev. in funkcionalne značilnosti več poti.
Rezultati te študije zagotavljajo teoretično podlago za poglobljeno raziskovanje molekularnega mehanizma Cistanche Deseriche's Anti-CHF in tudi referenca za razvoj novih zdravil proti CHF. Čeprav je ta študija pridobila rezultate napovedovanja na podlagi kompleksne omrežne farmakološke analize, je za povečanje zanesljivosti študije potrebno nadaljnje eksperimentalno preverjanje z uporabo živalskih ali celičnih modelov.
