Presaditev fekalne mikrobiote pri zmanjševanju kopičenja uremičnih toksinov pri boleznih ledvic: trenutno razumevanje in prihodnje perspektive

Povzetek: V zadnjih desetletjih se je črevesni mikrobiom pojavil kot ključni akter vbolezni ledvic. Z disbiozo povezani uremični toksini skupaj s pro-vnetnimi mediatorji so glavni dejavniki aposlabšanje delovanja ledvic. Toksičnost uremičnih spojin je bila dobro dokumentirana v množici patofizioloških mehanizmov vbolezni ledvic, kot so srčno-žilne poškodbe (CVI), presnovna disfunkcija in vnetje. Kopičenje podatkov o škodljivem učinku uremičnih raztopin pri boleznih ledvic je podprlo razvoj številnih strategij za obnovitev eubioze. Presaditev fekalne mikrobiote (FMT) se je razširila kot spodbudno zdravljenje različnih motenj, povezanih z disbiozo. V tem scenariju cvetoče študije kažejo, da bi fekalna presaditev lahko predstavljala novo zdravljenje za zmanjšanje kopičenja uremičnih toksinov. Tukaj predstavljamo stanje tehnike v zvezi z uporabo FMT pri boleznih ledvic za obnovitev eubioze in obrnitev zadrževanja uremičnih toksinov.

Ključne besede: transplantacija fekalne mikrobiote; PBUT-ji;kronična ledvična bolezen; akutna poškodba ledvic; presaditev ledvice; uremični toksini; ustni FMT

Ključni prispevek: Uremični toksini so glavni dejavniki, ki prispevajo k razvoju uremičnih zapletov med akutnimi ali kroničnimiokvara ledvicin škodujejo številnim fiziološkim funkcijam. Na podlagi teh dokazov je zaposlitev FMT zabolezni ledviclahko predstavlja obetavno strategijo za zmanjšanje PBUT.

KLIKNITE TUKAJ, ČE BI IZVEDELI DODATKE CISTANCHE ZA LEVIČNE BOLEZNI

1. Črevesni mikrobiom pri zdravju in bolezni ledvic

Zdrav črevesni mikrobni ekosistem je sestavljen iz trilijonov mikroorganizmov, ki igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju homeostaze z vplivanjem na presnovni, oksidativni in kognitivni status ter imunsko obrambo pred okužbami s patogeni. Vsak posameznik ima v zgodnjem življenju edinstven mikrobni profil, odvisen od gestacijskega datuma rojstva, vrste poroda, načinov hranjenja z mlekom, spola in spola. V odrasli dobi ta zdrava domača mikrobiota ostaja razmeroma stabilna, kljub več dejavnikom, vključno z indeksom telesne mase (ITM), vadbo, prehranjevalnimi navadami, farmakološkimi terapijami (npr. antibiotiki) in staranjem, ki lahko spremenijo njeno sestavo [1]. Glede na obsežne študije je večja mikrobna raznolikost in bogastvo v vrstah, rodovih in družinah povezana z bolj zdravim in ugodnim stanjem črevesja [2,3]. Natančneje, številčnost nekaterih enterotipov, kot so Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus ali Streptococcus thermophilus, je bilo splošno opisano kot koristno za učinkovit imunski odziv [4, 5]. Poleg tega so bakterije iz družin Clostridiaceae, Bifidobacteriaceae in Bacteroidaceae odkrili v mikrobnih skupnostih stoletnikov, kar kaže, da bi ta pojav lahko zmanjšal s starostjo povezano disfunkcijo imunskega sistema [6].

V tem scenariju predstavlja disbioza tako strukturno kot funkcionalno spremembo mikrobioma, ki je tesno povezana s specifično boleznijo. Pomembno je, da primerjalna metagenomska analiza kaže razlike v profilih črevesnih mikrobiomov med patološkimi in nepatološkimi stanji. Na primer, za kronične bolezni (tj. revmatoidni artritis, vnetna črevesna bolezen (KVČB), sladkorna bolezen itd.) je značilna manjša mikrobna raznolikost in bogastvo, višje ravni škodljivih bakterij in nenormalno razmerje Firmicutes/Bacteroidetes [7–9]. . Po drugi strani pa te študije tudi kažejo, da se med boleznimi pojavljajo razlike v profilu mikrobioma.

V zadnjem desetletju je medsebojno preslušavanje med črevesnim mikrobiomom in človeško boleznijo vzbudilo vse večjo pozornost pri številnih črevesnih in zunajčrevesnih boleznih, kot so kronične vnetne bolezni, presnovne motnje, nevrološke motnje in kardiovaskularne bolezni [10]. V kontekstu ledvične bolezni je treba še razjasniti, ali je črevesna disbioza vzrok ali posledica, saj je bil prepoznan škodljiv cikel med uremijo in črevesnim mikrobiomom [11]. Velika množica podatkov je pokazala, da je sprememba v ureditvi mikrobioma posledicapoškodba ledvicin močno spodbuja njegovo poslabšanje zaradi kopičenja številnih bakterijskih toksinov [11,12].

Na splošno je uremična črevesna skupnost tipično označena z visokim deležem Actinobacteria, Bacteroides in Firmicutes, kar je redko opisano v zdravih pogojih [13]. Po številnih metagenomskih študijah kažejo bolniki s kronično ledvično boleznijo spremembe v izražanju 16S rRNA, povezane z družino Enterobacteriaceae (npr. rodov Enterobacter, Klebsiella in Escherichia), kar kaže, da predstavljajo po Gramu negativne proteobakterije temeljno sestavino uremične flore [13, 14]. Obilje ureaze, ki je urikaza, ki jo spremljajo pozitivne bakterije na triptofanaz-tirozin fenol-liazo (npr. Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae in Pseudomonadaceae), je bilo prepoznano kot znak uremične disbioze, zaradi njegovo proteolitično aktivnost pri tvorbi uremičnih toksinov [15,16]. Poleg tega je bila povečana rast Bacteroidaceae in Clostridiaceae povezana s sistemskim vnetjem [17]. Po drugi strani pa močno zmanjšanje relativnega deleža Lactobacilli in Actinobacteria phylum skupaj z manjšo proliferacijo družin Prevotellaceae in Bacteroidacee odražata upad proizvodnje kratkoverižnih maščobnih kislin (SCFA) [17,18]. Opozoriti je treba, da se je pokazalo tudi, da se razlike v profilih črevesnih mikrobiomov pojavljajo ne le med stopnjami KLB, ampak tudi medbolezni ledvicza katere so značilni različni vzorci fenotipov. Na primer, pokazalo se je, da bolniki na hemodializi (HD) kažejo nesorazmerje v Gammaproteobacteria in Firmicutes v primerjavi z bolniki pred dializo [13,19]. Poleg tega se zdi, da je za nefropatijo IgA (IgAN) značilna velika količina številnih mikrobnih skupin, vključno s Streptococcus in Paraprevotella [20, 21]. Zanimivo je, da je več študij pokazalo, da je obogatitev Escherichia-Shigella povečana vs sladkorno boleznijo povezana okvara ledvic[22]. Po drugi strani pa je bila čezmerna rast bakterij Anaerosporobacter in Blautia povezana s presnovnimi motnjami pri diabetični nefropatiji (DN) [23, 24]. Zanimivo je, da nedavni dokazi kažejo, da se črevesna disbioza pojavlja tudi priakutna poškodba ledvic(AKI) [25]. Na primer, Andrianova et al. je s študijo in vivo dokazal, da je prišlo do sprememb v sestavi mikrobioma po ledvični ishemiji/reperfuzijski poškodbi (IRI), več bakterij, vključno z Rothia in Staphylococcus, pa je bilo povezanih z visoko stopnjo poškodbe [26]. V skladu s to raziskavo sta Yang in njuna sodelavca pokazala, da je mikroflora, povezana z AKI, prispevala k poslabšanju ledvične okvare, vnetja in črevesne prepustnosti pri presajanju v živali brez klic [27]. Končno so novejši podatki poudarili vpletenost disbioze in uremičnih toksinov po presaditvi trdnih organov, vključno zpresaditev ledvice. Natančneje, analiza 16S pri bolnikih s presajeno ledvico je odkrila globoko motnjo mikrobne raznolikosti, povezano z obogatitvijo uremičnih toksinov, ki proizvajajo Proteobacteria in Enterobacteriaceae [28, 29]. Na podlagi teh dokazov bi lahko strategije, namenjene obnovitvi eubiotikov in ravni z mikrobiomom povezanih metabolitov, predstavljale obetavno terapijo zabolezni ledvic. Vendar pa sprememba v sestavi mikrobioma ni nujno negativna; sestavo mikrobioma je mogoče spremeniti in prilagoditi s posegi, kot so sredozemska prehrana, dodatki (probiotiki, prebiotiki in Ω-3 maščobne kisline) ali vadba, ki vplivajo na vnetno stanje, kar lahko upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni [30–32].

Vedno večje znanje o škodljivosti disbioze pribolezni ledvicje podprl razvoj več ciljno usmerjenih strategij za ponovno vzpostavitev ravni uremičnih toksinov. V prvi vrsti so bili terapevtski posegi, ki so temeljili na biotskih dodatkih, namenjeni preprečevanju nastajanja PBUT s ponovnim uravnovešanjem ravnovesja gastrointestinalne flore. Vendar pa veliko število povezovalnih elementov, kot so čas dajanja, količina bakterij in izbor seva, ovira interpretacijo rezultatov in standardizacijo metode. V tem scenariju bi lahko manipulacija mikrobiote s FMT predstavljala novo zdravljenje za zmanjšanje uremične toksičnosti pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Zato ta obsežen pregled poudarja trenutno znanje o vlogi fekalne transplantacije v kontekstubolezni ledvic, ki zagotavlja nov vpogled v strategijo, ki temelji na FMT, za popravljanje ravni uremičnih toksinov.

2. Os črevesje–ledvica

Ko se stopnja glomerularne filtracije zmanjša, se v krvi bolnikov s kronično ledvično boleznijo kopiči znatna količina dušikovih toksičnih katabolitov (tj. sečnine in uratov) [33]. Glede na to črevesje podpira odstranjevanje teh toksinov, kar povzroči njihovo zadrževanje v lumnu črevesja. Posledično uremično okolje spodbuja trajno disbiozo, za katero je značilno neravnovesje proteolitičnih bakterij na škodo saharolitičnih skupnosti. Posledično močna aktivnost ureaze skupaj z intenzivno proteolitično fermentacijo poveča pretvorbo sečnine in aminokislin (npr. tirozina, triptofana) v toksične spojine, imenovane uremični toksini [11]. Več študij je pokazalo, da zadrževanje takšnih spojin močno vpliva na celovitost črevesne sluznice, saj sproži puščajoče črevesje in lokalno vnetje. V skladu s temi dokazi so opazili izrazito okvaro epitelijskih stikov, vključno s CLDN, OCLN in Zonula occludens- 1, znotraj črevesne pregrade več živalskih modelov kronične ledvične bolezni [34–36]. Poleg tega translokacija velikega števila toksinov v obtoku skupaj s sprožitvijo veje imunskega odziva povzroči sistemsko hipervnetje in povzroči večorgansko poškodbo [37] (slika 1).

Slika 1. Škodljiv učinek kopičenja uremičnega toksina, pridobljenega iz mikrobiote, povezan z boleznijo ledvic.

2.1. Uremični toksini pri kronični ledvični bolezni

Uremični toksini so glavni dejavniki, ki prispevajo k razvoju uremičnih zapletov med akutno ali kronično okvaro ledvic in škodujejo več fiziološkim funkcijam. Glede na njihovo molekulsko maso in značilnosti jih običajno razvrstimo v majhne topljence (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with normalno delovanje ledvic, ledvično izločanje predstavlja 30–80 odstotkov celotne odstranitve, medtem ko se med ledvično poškodbo lahko odstranitev takšnih spojin znatno spremeni. Zadnja kategorija uremičnih toksinov (PBUT) vključuje molekule z relativno nizko molekulsko maso, ki imajo specifične ionske ali hidrofobne lastnosti, prek katerih se močno vežejo na albumin v krvi [39,40]. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic se običajno izločijo s prenašalci organskih anionov (OAT) v proksimalnih tubulih [41]. Čeprav je običajna hemodializa glavna tehnika, ki se uporablja za zmanjšanje uremičnih toksinov, je bilo dokazano, da je najučinkovitejša pri izločanju majhnih vodotopnih spojin, medtem ko je odstranjevanje srednje težkih spojin in PBUT zelo omejeno (stopnja zmanjšanja<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Tabela 1. Povzetek mikrobno proizvedenih uremičnih toksinov, razred, prekurzor, lastnost in s tem povezan toksični učinek.

Toksičnost PBUT je bila dobro dokumentirana v množici patofizioloških mehanizmov pri bolezni ledvic, kot so kardiovaskularne poškodbe (CVI), presnovna disfunkcija in vnetje [64, 65].

V preteklih letih so vse pogostejše študije potrdile vlogo PBUT pri kardiovaskularni disfunkciji in redčenju kapilar. Na primer, s poskusi in vivo in in vitro je bilo ugotovljeno, da imajo indoli in fenoli vlogo pri vaskularnem uhajanju s spodbujanjem apoptoze in vplivanjem na celovitost adherentnih stikov v endotelijskih celicah [66,67]. Poleg tega novejši dokazi kažejo, da povečan oksidativni stres predstavlja najpomembnejšo posledico poškodbe endotelija pri bolnikih z najvišjo stopnjo uremičnih toksinov [68]. Na ravni srca je bilo ugotovljeno, da toksini, povezani s črevesjem, sprožijo nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) s povečano regulacijo aktivnosti NADPH oksidaz (NOX) [69]. Ta ugotovitev je bila tesno povezana s poškodbo vrzeli v celicah srčne mišice, kar je povzročilo disfunkcijo kardiomiocitov [70]. V skladu z več študijami in vitro PBUT modulirajo staranje endotelijskih celic z znižanjem ekspresije klotho, ki vodi do vaskularne hipertrofije preko endotelnega/mezenhimskega prehoda [71,72].

Učinek več uremičnih toksinov na vaskularno disfunkcijo je lahko tudi posledica njihove sposobnosti, da modulirajo nižjo ekspresijo številnih znotrajceličnih miRNA v endotelijskih celicah [73,74]. Ti dokazi skupaj poudarjajo, da lahko uremični toksini predstavljajo manjkajočega igralca med poškodbo endotelija in CVI, povezanim z uremijo. Po drugi strani so PBUT povzročili škodljive posledice za sistemsko vnetje. Na primer, Ito s sodelavci je ocenil, da prekomerno izražanje E-selektina posreduje PCS prek poti JNK/NF-kB, kar je povzročilo izboljšanje kotaljenja levkocitov na endotelijskih celicah in ekstravazacijo organov [75]. Pred kratkim je več skupin odkrilo vzročno-posledično povezavo med uremičnimi raztopinami in izražanjem določenih protivnetnih citokinov [76]. Na ravni ledvic je bilo dokazano, da kopičenje PBUT zvišuje ravni ROS v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov (TEC) in mezangialnih celicah s povečano regulacijo aktivnosti NOX [77–80]. Poleg tega se je pokazalo, da je sprememba več celičnih poti, vključno z AhR, NF-kB in p53, kot odziv na povišano raven PBUT povezana z intersticijsko fibrozo in aktivacijo sistema renin-angiotenzin (RAS) [49,81, 82]. Poleg tega je znižana regulacija klotha značilnost AKI in kronične ledvične bolezni in je močno povezana s staranjem ledvičnih celic [83]. Vse več podatkov kaže, da so PBUT vključeni v hipermetilacijo kloto z vplivanjem na izražanje več metiltransferaz, verjetno prek mehanizma, ki ga posreduje NF-kB [84].

Nazadnje so številni eksperimentalni podatki odkrili močno povezavo med uremično disbiozo in inzulinsko rezistenco (IR) v zvezi s kronično ledvično boleznijo [85]. IR je dejansko priznan kot pomembno klinično stanje, ki vpliva na presnovne zaplete, sarkopenijo in kardiovaskularne poškodbe pri populaciji kronične ledvične bolezni. Poleg tega se spremembe v signalizaciji inzulina pri CKD spremenijo v lipodistrofijo ledvic, za katero je značilna disfunkcija adipocitov [85]. Omeniti velja, da so adipociti, stimulirani s krvjo preiskovancev s kronično ledvično boleznijo, fiksirali fenotip IR, za katerega je značilen oslabljen privzem glukoze [86]. Poleg tega sta Stocker-Pinto et al. dokazali, da je prišlo do neravnovesja ROS, ko so bili adipociti stimulirani z uremičnimi raztopinami [87]. Da bi razjasnili ta mehanizem, so Koppe et al. dokazali, da je bil IR skupaj s prerazporeditvijo telesne maščobe odkrit, ko so bile zdrave miši zdravljene s PCS [59]. Ti podatki skupaj kažejo, da se zdi, da so PBUT manjkajoči ključ pri poslabšanju presnovnih zapletov pri uremiji. Zanimivo je, da so nekateri uremični mediatorji, povezani z upadom delovanja ledvic, neposredno povezani s kognitivnim upadom. Na primer, ugotovljeno je bilo, da je povečano kopičenje več majhnih vodotopnih raztopin, vključno s sečno kislino, gvanidinskimi spojinami in asimetričnim dimetilargininom (ADMA), vpleteno v nevrotoksičnost [88–90]. Poleg tega so številne študije pokazale, da so višje ravni IS in PCS povečale nevrovnetje, kar je povzročilo kognitivno okvaro bolnikov s kronično ledvično boleznijo [91,92]. Poleg tega lahko indol in krezol povzročita okvaro BBB prek aktivacije AhR, kar povzroči vnetje in oksidativni stres [92]. Homocistein (Hcy), ki nastaja s črevesno presnovno transmetilacijo metionina v cistein, je bil povezan s poškodbo nevronov pri številnih nevroloških boleznih. Znano je, da imajo bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki kažejo povišane koncentracije Hcy v plazmi, kognitivne in motorične motnje [93]. Predlagani mehanizem vključuje prekomerno stimulacijo receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDAR) [94]. Nevrovnetje predstavlja še en škodljiv dejavnik pri kognitivni motnji, povezani s kronično ledvično boleznijo, saj provnetni mediatorji (IL-1, IL-6, TNF in TGF-) in imunske celice poslabšajo kognitivni upad pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo [95]. . Motnja BBB med vnetjem omogoča interakcijo citokinov z nevrotrofičnim faktorjem (BDNF) v centralnem živčnem sistemu (CNS). Nedavno je bilo ugotovljeno, da je pot kinurenina močno vpletena v kontekst možganskih motenj. Več nevroaktivnih metabolitov se lahko katabolizira iz triptofana, vključno s kinureninom, 3-hidroksikinureninom (3HKYN), pikolinsko kislino in kinolinsko kislino (QUIN) [96]. Stanje vnetja lahko povzroči uravnavanje poti kinurenina, kar zmanjša sposobnost sinteze serotonina iz triptofana. Povišane ravni prooksidativnega 3-HKYN v osrednjem živčevju vodijo do povečane nevronske apoptoze zaradi njegove vpletenosti v tvorbo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) prek tvorbe superoksida in H2O2 [97,98]. QUIN proizvaja mikroglija in vanj prodrejo makrofagi [99]. Prekomerna sinteza QUIN vodi do tvorbe ROS preko vzbujanja receptorja NMDA [100,101]. To poveča peroksidacijo lipidov, ravni dušikovega oksida, razgradnjo beljakovin in destabilizacijo citoskeleta [101].

2.2. Uremični toksini pri AKI

V primerjavi s kronično ledvično boleznijo je bilo zanimanje za uremične toksine pri AKI leta 2009 v povojih in o obstoju preslušavanja črevesja in ledvic pri AKI se je pogosto razpravljalo. Danes je z različnimi poskusnimi študijami na živalih in kliničnimi preskušanji dobro ugotovljeno, da akutna okvara ledvic negativno oblikuje sestavo mikrobiote [25]. Pomembno je, da je odnos AKI–mikrobiota dvosmeren: po eni strani lahko AKI povzroči disbiozo; po drugi strani pa mikrobni premik vpliva na resnost poškodbe ledvic. Da bi potrdili to teorijo, Jang et al. je prvič dokazal, da so po indukciji IRI glodavci brez mikrobov pokazali najslabše kreatininske in histološke poškodbe v primerjavi s kontrolami [102]. Nato lahko v kontekstu ledvične IRI sama hipoksija spremeni razmerje med aerobno in anaerobno populacijo [103]. Nedavno so Andrianova et al. s študijo in vivo dokazano, da je po IRI prišlo do sprememb v sestavi mikrobioma [26]. Povezavo med uremičnimi toksini in pojavom AKI je okrepilo več študij [94]. Indoli in krezoli so dobro znani toksini, njihova raven v obtoku pa je povezana s CVI in slabimi stopnjami preživetja pri končni fazi ledvične odpovedi [104,105]. Zanimivo je, da je naraščajoča koncentracija PBUT pri AKI povezana z resnostjo v skladu z merili RIFLE [106]. Pri glodavcih AKI je zmanjšanje proizvodnje IS in PCS ublažilo poškodbo ledvic [107]. Kot smo že omenili, je sestava črevesne mikrobiote ključnega pomena, ne le za uremične toksine, saj lahko vpliva tudi na imunski odziv. Poleg tega so glodavci z AKI brez mikrobov pokazali večjo aktivacijo celic NK in celic CD-8 plus v primerjavi z nesterilnimi kontrolami. Natančneje, "sterilna imunost" je pokazala prekomerno širjenje populacije Th17. Limfocit Th17 vpliva na ledvično disfunkcijo s sproščanjem interlevkina -17, ki sproži močan vnetni odziv v ledvičnem okolju [108]. Poleg tega se lahko med AKI poškoduje tudi črevesna pregrada, saj se koncentracije uremičnih toksinov povečajo. Poleg tega ravni endotoksinov v obtoku spodbujajo sistemski in vnetni učinek. Proti temu scenariju so Dong in sod. izvedli eno najnovejših intervencijskih študij, katerih cilj je bil modulirati AKI z modulacijo uremičnih toksinov/mikrobioma. [109]. Avtorji so pokazali, da je zdravljenje z antibiotiki lahko ublažilo resnost akutne okvare ledvic.

Skratka, čeprav bi lahko uremični toksini predstavljali bistvene dejavnike AKI, je na voljo le omejena količina podatkov, saj večina ugotovitev izhaja iz poskusnih živalskih modelov, ki imajo resne omejitve. Poleg tega je lahko kljub napredku dializnih tehnologij slabo prognozo bolnikov z AKI povezano s spojinami, povezanimi z mikrofloro, ki povzročajo večorgansko disfunkcijo, zlasti v ledvicah, kjer njihovo kopičenje poveča že obstoječo tubularno in vaskularno poškodbo, ki povzroči zakasnitev okrevanja ledvic. Uremični toksini so osrednji akterji pri razpadu več organov in negativno vplivajo na okrevanje ledvic po akutni poškodbi. Zato raziskave o optimalnem vložku za nadomestno ledvično terapijo, ki je sposoben očistiti specifične toksine ali farmakološke terapije z učinkom metabolitov bakterij, močno zahtevajo nadaljnje raziskave.

2.3. Uremični toksini pri presaditvi ledvice

Presaditev ledvice je eden najučinkovitejših načinov zdravljenja bolnikov s končno ledvično odpovedjo, saj bistveno izboljša preživetje in izboljša kakovost življenja. Poleg tega je bilo dokazano, da izvajanje imunosupresivnih terapij zmanjša akutne zavrnitvene epizode in poveča preživetje organov. Po drugi strani pa vodi do povečanja zapletov, povezanih z zmanjšano imunsko sposobnostjo presajenih bolnikov, kot so okužbe, s kasnejšo potrebo po protimikrobnem zdravljenju.Presaditve ledvicso pogosto povezani z infekcijskimi zapleti, ki povečajo stopnjo umrljivosti prejemnikov. V preteklih letih je bilo dokazano, da presaditev ledvic povzroči motnje v gastrointestinalni flori, ki bi lahko delovale kot ključni akterji pri okužbah, povezanih s presaditvijo [110]. Poleg tega lahko črevesna disbioza vpliva na imunski sistem prejemnika in nedavni dokazi so poudarili povezavo med spremembami v gastrointestinalnih skupnostih in slabimi rezultati pri prejemnikih ledvičnega presadka [111]. Čeprav je treba še pojasniti, ali je to stanje črevesne disbioze strogo povezano zpresaditev ledviceali je skupen element za vse bolnike s končno ledvično odpovedjo, so poročali, da so znatne razlike značilne za mikrobni vzorec prejemnikov v primerjavi z zdravimi osebami [29,111]. Zlasti je bilo dokazano, da je za populacije črevesnih mikrobov prejemnikov presajenih ledvic značilna razširjenost Firmicutes, medtem ko je bilo povečanje Proteobacteria odkrito v petnajstih dneh po presaditvi [29]. Črevesna disbioza predstavlja dejavnik tveganja za optimalno delovanje ledvičnega presadka in lahko negativno vpliva na izid presaditve ledvice s spremembami gostiteljevega imunskega sistema in proizvodnje vnetnih citokinov [111]. Dejansko je črevesna disbioza lahko povezana z okvaro integritete gastrointestinalne pregrade, kar lahko povzroči premik bakterij v sistemski obtok, kar sproži vnetni odziv. Ta stanja lahko povzročijo vnetje presadka in na koncu zavrnitev presadka preko avtoreaktivnega in aloreaktivnega limfocita [111,112]. Mikrobni metabolizem je bistvenega pomena za proizvodnjo uremičnih retencijskih raztopin, kot so PBUT. Toksičnost PBUT je bila dobro dokumentirana v množici patofizioloških mehanizmov pri bolezni ledvic [113–115]. Vendar pa vpliv presaditve ledvic na te toksine doslej ni bil popolnoma raziskan. Liabeuf et al. so poročali, da je količina IS izrazito nižja pri prejemnikih s presajenimi organi po 12 mesecih kot pri osebah s kronično ledvično boleznijo brez transplantatov s podobno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije [116]. Poleg tega je presaditev ledvic močno znižala krvne koncentracije velike količine PBUT, vključno s fenoli, in v manjši meri indolov [117]. Številne druge uremične spojine, kot so HA, PHS, IAA in kinurenini, so bile prav tako opisane kot znatno zmanjšane v prvem tednu po presaditvi [118], čeprav se zdi, da njihovo zmanjšanje ni povezano z izboljšanjem nevrokognitivnih funkcij. Ti rezultati skupaj so pokazali, da lahko presaditev ledvice vpliva na ravni uremičnih toksinov, saj se je njihovo kopičenje po presaditvi ledvice močno zmanjšalo. Tako bi lahko špekulirali, da lahko sam presadek vpliva na raznolikost mikrobiomov, puščajoče črevesje in posledično na adsorpcijo takšnih toksinov [117]. To stanje je lahko odvisno od imunosupresije in profilaktičnega protimikrobnega zdravljenja s posledičnim zmanjšanjem in/ali spremembo proizvodnje PBUT.

Presnovki, pridobljeni iz mikrobiote, lahko negativno vplivajo na rezultate preživetja in delovanja presadka, saj lahko visoke ravni PCS in IS povzročijo proizvodnjo profibrotičnih molekul in vnetnih citokinov iz ledvičnih tubularnih celic, kar povzroči povečano tubulointersticijsko fibrozo, celično poškodbo in nefrotoksičnost [58,119]. Korytowska et al. leta 2021 dokazali, da se slinski IS lahko uporabi kot neinvazivni diagnostični marker za prepoznavanje izgube/poslabšanja funkcije presadka (DoGF) več kot eno leto po presaditvi ledvice [120]. Študija je bila izvedena na 92 ​​prejemnikih presajene ledvice in čeprav predstavlja nekatere omejitve za predlagani model, je ta študija ocenila vlogo IS kot potencialnega napovedovalca DoGF in kot uporabnega označevalca za preprečevanje odpovedi presadka in s tem razširitev preživetje in delovanje presajene ledvice [120]. Kljub temu so v primeru nekaterih uremičnih toksinov poročali o različnih in kontrastnih rezultatih glede na prej opisane. Na primer, ravni srednjemolekularnega uremičnega toksina fibroblastnega rastnega faktorja 23 (FGF23) ostajajo visoke tudi po presaditvi ledvice [121]; alternativno pa se plazemske ravni majhne molekule asimetričnega dimetilarginina (ADMA) povečajo takoj po presaditvi ledvice, njegove ravni pa se čez tedne znižajo, ne da bi se to odrazilo v izboljšanju delovanja ledvičnega presadka [122]. Razumevanje bioloških mehanizmov, na katerih temeljijo te ugotovitve, je še vedno delno, deloma zaradi omejenega števila doslej izvedenih študij na to temo. Tako je jasno, da ti rezultati poudarjajo potrebo po nadaljnji raziskavi o tem, kako lahko uremični toksini vplivajo na presaditev ledvic in obratno, s ciljem izvajanja specifičnih terapevtskih posegov za izboljšanje izida presaditev ledvic.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop