Fukoksantin zavira vnetni odziv, ki ga povzroča sevanje

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Del Ⅱ: Fukoksantin spremeni pot apelin-13/APJ v nekaterih organih obsevanih miši

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet in drugi.

DISKUSIJA

Poudarek trenutne študije je bilFukoksantin(FX), zaradi svojih bioaktivnih lastnosti; preučili smo njegovo delovanje proti spremembam v poti apelin-13/APJ, ki jih povzroči izpostavljenost RAD, ki bi lahko vplivale ali bi lahko vplivalevnetnareakcije in spremembe redoks stanja.

Podatki trenutne študije so pokazali, da je izpostavljenost miši IR povzročila izjemno indukcijo oksidativne obremenitve v tkivih jeter, ledvic, pljuč in vranice, kar se kaže v znatnem dvigu regulacije biomarkerja hipoksije, HIF{{1 }}a, zvišanje MDA (končni produkt peroksidacije lipidov) in zmanjšanje antioksidativnih markerjev (GSH-PX in GSH). Ti podatki so bili povezani s precejšnjim zvišanjem pro-vnetnamolekul (MCP-1 in IL-6) v tkivih pregledanih organov, znižana regulacija v vraničnem -7nAchR in motnje v sistemskemvnetnamediatorji (TNF-, IL-1, CRP in IL-10). Te ugotovitve je podprla histopatološka preiskava, medtem ko so spremembe v arhitekturi tkiv, ki so se odzvale na oksidativne poškodbe invnetjeso očitne.

Te rezultate bi lahko pripisali razvoju oksidativnega stresa, stanja, ki izhaja iz obilnega nastajanja ROS ali okvare antioksidativnega obrambnega sistema. Yahyapour et al [1] so poročali, da sta vnetje in oksidativna poškodba močno povezana z izpostavljenostjo IR. Chatterjee [9] je razkril, da progresivna kroničnavnetjein oksidativni stres sta vpletena v različne patološke procese in lahko vodita do nevarnih bolezni.sevanje-povzročena poškodba pljuč prek post-sevanjehipoksija je vzročni dejavnik, ki posreduje pri neprekinjenem nastajanju ROS, porastu migracije levkocitov, prepustnosti žil, stimulaciji tvorbe kolagena in povečani regulaciji sproščanjavnetnacitokine z različnimi celicami, kot so endotelne celice, alveolarni makrofagi, pnevmociti in fibroblasti [29]. Podatki trenutne študije lahko kažejo na hipoksijo. Povečanje HIF-1 v organskih tkivih obsevanih miši bi lahko pomenilo pojav hipoksije posevanjeizpostavljenost, ki bi lahko sodelovala pri razvoju oksidativnega stresa invnetje. Študija Azaba in drugih [30] je navedla, da izpostavljenost y-sevanju povzroča pretirano tvorbo ROS in usmerja obsevane celice v stanje oksidativnega stresa, ki je bil vpleten v različne procese naravnega in patološkega izvora. To prekomerno proizvodnjo ROS spremlja zmanjšanje celičnih antioksidativnih aktivnosti in peroksidacije lipidov, indeksov oksidacije beljakovin invnetnamarkerjev v jetrih obsevanih podgan. V študiji Moustafe in Thabeta [31] je obsevanje podgan z y-žarki (6 Gy) zvišalo raven MDA in zmanjšalo antioksidativne encime |superoksid dismutazo (SOD) in katalazo (CAT)] ter sčasoma povzročilo poškodbo jetrnega tkiva . Tudi izpostavljenost možganskega tkiva 5 Gy y-sevanjepovečan MDA, IL-1 in IL-6, skupaj z razveljavljeno antioksidativno encimsko aktivnostjo (glutation S-transferaza), ki je povzročila možgansko poškodbo [32].

Omeniti velja, da je -6, ki nastane kot odziv na poškodbo jeter in ledvic, signal v primeru poškodb tkiva [33-35]. IL 6, ki nastane kot odgovor na poškodbo ledvic, neposredno povzročivnetjein poškodbe pljučnega tkiva35], kar je skladno z rezultati, prikazanimi v tej študiji. Vendar pa IL-6 aktivira splenocite za proizvodnjo IL-10 preko -7nAchR, ki je potreben za ublažitev poškodbe tkiva, kot je navedeno v študiji Kinseyja [35]. y-obsevanjemikrookolje bi lahko usmerjalo vztrajno aktivacijo IL. 6 v tkivih in sistemskih pro-vnetnamediatorjev (TNF- in IL-1), da so bolj škodljivi kot koristni, kar se kaže v znižani regulaciji ravni -7nAchR in L-10 v vranici, kot so opazili v tej študiji. Linard et al. [36] je izjavil, da po celotnem telesu y-obsevanjepodgan pri 10 Gy, kaskade odvnetnaodzivi so bili inducirani s povečanimi koncentracijami IL-6 in IL.8, povezanimi z znižanjem ravni IL-10. Poleg tega so Galal et al [37] izjavili, da je 7 Gy y-sevanjepovečane biomarkerje hepatotoksičnosti in zmanjšane encime za razstrupljanje ROS v jetrih in vranici, povezane z znižano regulacijo vraničnega -7nAchR. Znižana regulacija vraničnega -7nAchR v skupini RAD je lahko povezana na kumulativno pro-vnetnain zmanjšalproti-vnetnasproščanje citokinov po poti NF-KB [38]. Nadalje, Wang et al. [39] so razkrili, da izpostavljenost endotelijskih celic človeške popkovnične vene y-sevanjemoti celične stike z aktivacijovnetnaSignalna pot NF-kB se kaže s povečanjem oksidativnega in nitrozativnega stresa ter povečanjem citokinov IL-6 in TNF-.

Nasprotno pa dajanje več odmerkov FX (Fukoksantin) pred y-sevanjeizpostavljenost v FX (fukoksantin)plus skupina RAD zmanjšala motnje v obrambnem sistemu oksidant/antioksidant in pro-/protivnetnoy ravnotežje, kot je bilo ugotovljeno v tej študiji. Ta rezultat je lahko posledica antioksidativne sposobnosti FX (fukoksantin). Rodrigues et al.40| je poročal, da je FX (fukoksantin), morski karotenoid, ima močno sposobnost lovljenja prostih radikalov, kar pojasnjuje njegove antioksidativne sposobnosti. Te sposobnosti bi lahko pripisali njegovi značilni alenski vezi in 5,6-monoepoksidu, ki sta kritična za lovljenje prostih radikalov in zaščito celic pred poškodbami, ki jih povzročata H2O2 in UV-B [41]. FX (fukoksantin)je pokazala izboljšave v modelu travmatske možganske poškodbe z zmanjšanjem vsebnosti MDA in obnovitvijo aktivnosti GSH-PX [15]. Svoje citoprotektivne učinke lahko izvaja proti oksidativnim poškodbam H2O2 v celicah L02 (normalna človeška jetrna celična linija) prek fosfatidilinozitol 3-od kinaze odvisne indukcije Nrf-2(faktor, povezan z eritroidnim jedrskim faktorjem{{9) }}), ki se kaže z zmanjšanim uhajanjem LDH in znotrajceličnega ROS z izboljšanim znotrajceličnim GSH 42|. FX (fukoksantin)je odgovoren za spremembe celičnega redoks tonusa invnetjeki so jih opazili v jetrih obsevanih podgan pri 8 Gy frakcioniranih (2 Gy × 4; 2 G vsake 3 dni) Y-žarkov z uravnavanjem ravni TNF-, proizvodnje MDA in ohranjanja koncentracije GSH |43]. Tudi FX (fukoksantin)obnavlja zmanjšan antioksidativni sistem (GSH, GSH-PX, SOD in CAT) in zavira visoko stopnjo nastajanjavnetnamolekule IL-1 in TNF-, ki so povezane z debelostjo [44]. Poleg tega je Grasa-Lopezet al|45|pokazal, da je FX (fukoksantin)ima progresivni učinek s povečanjemprotivnetnocitokina adiponektina in zmanjševanja protivnetnih citokinov leptina in CRP. Protivnetni učinek FX (fukoksantin)lahko pripišemo inhibiciji indukcije NF-kB in supresiji fosforilacije proteinske kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK), kar vodi do znižanja ravni pro-vnetnamediatorji, ki vključujejo NO, prostaglandin E2, IL-1, TNF- in IL-6v mišjih makrofagnih celicah, stimuliranih z lipopolisaharidi[14].

Ekspresija beljakovin poti apelin-13/APJ/NF-KB se je povečala v tkivih jeter, ledvic, pljuč in vranice skupine obsevanih miši sočasno z razvojem oksidativnega stresa invnetje, kot je bilo ugotovljeno v trenutni študiji. Opaženo povečanje ekspresije apelina-13, API in NF-K B bi lahko pripisali delovanju visokovnetnamediatorjev, kot je IL-6, ali razvoj oksidativnega stresa zaradi velikih količin MDA, ki nastanejo kot odziv na čezmerno ustvarjene ROS v tkivih organov zaradisevanjeizpostavljenost. Han et al. [46] je pokazalo, da jevnetje-inducirano zvišanje ekspresije mRNA apelina je bilo posredovano prek IL-6 in interferona-y s stimulacijo aktivnosti promotorja apelina, ki je nato posredovano prek poti JAK/STAT. Helmi et al. 47] je opisal, da je poškodba srca, opažena med kronično sistemsko hipoksijo, posledica povečanja relativne ekspresije mRNA apelina, visokih ravni MDA in znatnega povečanja tvorbe ROS med hipoksijo. Navzgornja regulacijavnetnamediatorji in aktivacija NF-xB so ključni dogodki v ozadju vnetnega procesa. Xu et al.[48] ugotovili, da transkripcijski faktor NF-xB nadzoruje resne celične odzive na stres in poškodbe z aktivacijo citokinov (kot sta TNF- in IL -1) in radikalov brez kisika. Vezava apelina-13 na njegov receptor APJ lahko spodbudi izražanje transkripcijskega faktorja NF-KB, ki okrepi manifestacijo kemotaktične provnetne molekule MCP-1 [49,50] in je povezan z znižano regulacijo ekspresije proteina -7nAchR [38].

Theproti-vnetnaučinek FX (fukoksantin)proti t-sevanje-inducirano tkivovnetjebi lahko razlagali v luči njegove sposobnosti nadzora osi apelin/APJ/NF-kB. Sedanji podatki so pokazali znatno izboljšanje signalne poti apelin/APJ/NF-kB pri miših, ki so prejele FX (fukoksantin)nato pa so bili izpostavljeni y-sevanje. Lahko bi domnevali, da je upravljanje te signalne poti mogoče pripisati vlogi NF-KB kot regulatorja apelinske poti, ki je mehanično povezana z apelinovim zaviranjemvnetnapospeševanje mediatorja in zaviranje aktivacije NF-kB v tkivih, ki trpijo zavnetje. Kim et al.|14]in Choi et al51|predpostavljajo, da FX (fukoksantin)je koristen kot protivnetno zdravljenje zaradi svojega inhibitornega vpliva na aktivacijo NF-kB in fosforilacijo MAPK.

V tej študiji so odkrili neravnovesje med MMP-2, MMP-9 in TIMP-1 v jetrih, ledvicah, pljučih in vranici miši, izpostavljenih y-obsevanjev primerjavi s kontrolnimi mišmi. To je spremljalo znatno povečanje aktivnosti LDH v vseh organih, motnje delovanja jetrnih encimov (kar se kaže v povečani aktivnosti AST in ALT) in delovanja ledvic (kot se kaže v zvišanih ravneh sečnine in kreatinina) ter spremembe v arhitekturi organov. tkiv, ki so jih opazili na fotomikrografijah tkiv skupine RAD. Indukcija oksidativnega stresa,vnetjein povečana regulacija signalne poti apelin/APJ/NF-kB po y-obsevanjelahko prispeva k zgornjim posledicam in posledični okvari funkcij organov pri obsevanih miših. Yahyapour et al. [1 je izjavil, da je stanje oksidativnega uničenja kroničnovnetje, in njegove posledice, ki so nastale po IR, lahko motijo ​​delovanje obsevanih organov. Galis in Khatri52| sta povezala neravnovesje med MMP in TIMP ter spodbujanje vaskularnega preoblikovanja z indukcijo oksidativnega stresa in razvojemvnetnaodzivi. Tudi Nguyen et al.|53| opazili indukcijo MMP-2 in MMP-9in zmanjšanje TIMP-1 kot odgovor na povečano regulacijo NF-B v PMA(forbol 12-miristat {{7} }acetatom) povzročen človeški fibrosarkom. Poleg tega pri bolnikih s kolorektalnim karcinomom razvoj oksidativnega stresa poveča lipidno peroksidacijo celične membrane, kar vodi do poslabšanja prepustnosti membrane in uhajanja LDH in malat dehidrogenaze (MDH) v krvni obtok [54]. Odtok citosolnega encima LDH je povezan s celično sposobnostjo preživetja in je zato primeren merilnik uničenja membrane. Več študij je potrdilo, da je LDH označevalec poškodb organov in povezalo njegovo povečanje v tkivih z oksidativnim stresom invnetnapogoji 55-58]. Tako povečanja LDH, ki so bila ugotovljena v vseh organih te študije, poudarjajo poškodbe teh organov po izpostavljenosti y-sevanju.

Iz podatkov, razkritih v tej študiji, je FX (fukoksantin)administracija pred y-sevanjeizpostavljenost zmanjša oksidativni stres in hkrati prepreči neravnovesje MMP-2, MMP-9/TIMP-1 ter ohranja celično celovitost, kot jo zaznava zmanjšano uhajanje LDH iz jeter, ledvic, pljuč in vranica obsevanih miši. Te ugotovitve bi lahko pripisali antioksidantu inproti-vnetnadejanja FX (fukoksantin), kar je povzročilo regulacijo signalne osi apelin-13/API/NF-xB, kot je bilo predhodno razloženo. FX (fukoksantin)dajanje je zmanjšalo celične aktivnosti MMP-2 in MMP-9 sočasno s povečanjem tkivnih zaviralcev MMP, kot je TIMP-1v celicah človeškega fibrosarkoma, ki jih povzroči PMA, prek zaviranja NF-kB, JNK in p38-MAPK[53]. Tudi predobdelava s strani FX (fukoksantin)povzročilo zmanjšanje uhajanja LDH, zmanjšano znotrajcelično vsebnost ROS in povečan znotrajcelični GSH [42]. Zaviranje LDH je zmanjšalo jetrno nekrozo, apoptozo in pojav pro-vnetnamediatorjev v mišjem modelu z akutno odpovedjo jeter [58], kar bi lahko pojasnilo izboljšanje, ki so ga opazili v organu FX (fukoksantin)plus skupina RAD. Histopatološka preiskava jeter, ledvic, pljuč in vranice v trenutni preiskavi je pokazala, da je FX (fukoksantin)ima izjemen radioprotektivni potencial, kot je razvidno iz njegove ublažitve škodljivih sprememb, ki jih povzroča IR na biokemičnem profilu. Ti podatki se ujemajo s podatki Bharathriraja et al. [59], Zheng et al. [60] in Wang et al [61], ki so domnevali citoprotektivno učinkovitost FX (fukoksantin)proti različnim škodljivim dejavnikom v različnih organih in te učinke pripisal svojim antioksidantom inprotivnetnolastnosti. Omeniti velja, da trenutna študija osvetljuje nov mehanizem, ki bi lahko prispeval k citoprotektivni učinkovitosti FX (fukoksantin)preko usklajene regulacije vraničnega holinergikaprotivnetnonikotinski receptor (-7nAchR) in pot apelin-13/APJ v ciljnih organih.

Kot poroča Mun et al [62], obstaja več radioprotektorjev, ki so bili raziskani z različnimi mehanizmi zaščitnega delovanja, kot so: bergenin (Caesalpinia digyna), ki aktivira poti MAPK in ERK za modulacijosevanjeučinek škode; N-acetil triptofan glukopiranozid (Bacillus subtilis), ki premaga poškodbe, ki jih povzroči sevanje, tako da obnovi citoprotektivne citokine in antioksidativne encime; zymosan A (Saccharomyces cerevisiae), ki ščiti predsevanje-povzročene poškodbe DNK s povečano regulacijo ravni citokinov in psoralena v (Psoralea cory li folia), ki zavira s sevanjem povzročeno signalno pot PI3K-IKK-IcB, COX-2 in izražanje pro-vnetnacitokini. Pokazalo se je, da N-acetil cistein in resveratrol zmanjšata poškodbe DNK z indukcijo naravnih antioksidantov (GSH, SOD in CAT); vitamin C, v polieglukozidu in kvercetin-3-O-ramnozidu-7-O.glukozidu, je pokazal zaščito predsevanjez zmanjšanjem peroksidacije lipidov, kot poroča Smith et al 63]. Oh, et al|64|so poročali, da so naravni izdelki iz alg, kot je direktor,fukoksantin, astaksantin in izvlečki alg imajo radioprotektivne učinke, vključno z lovljenjem radikalov in antioksidativnimi lastnostmi. Vendar pa nove ugotovitve trenutne študije osvetljujejo nov mehanizem FX (fukoksantin)kot radioprotektor pred y-sevanje- povzročene poškodbe organov, ki so jih proučevali s svojo usklajeno regulacijo signalne poti apelin/APJ/NF-kB in vraničnega -7nAchR, primarnega receptorja holinergičnegaprotivnetnopoti, saj ima antioksidant inprotivnetnoučinki, ki so vodili do modulacije označevalcev strukturnih poškodb (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 in LDH) in delovanja organov.

To skupno kažejo rezultati trenutne študijesevanjez izpostavljenostjo povzročena aktivacija signalizacije apelin-13/APJ, ki bi jo lahko pripisali indukciji oksidativnega stresa (kar se v tej študiji kaže s povečanjem HIF-1 in MDA ter znižanjem GSH in GSH- PX) kot tudivnetje(kar se kaže s povečanjem MCP-1, I-6 in NF-KB ter znižanjem IL-10 in -7nAchR). Poleg tega se poveča oksidativni stres invnetnamediatorji so privedli do strukturnih poškodb v pregledanih organih (kar se kaže s povečanjem MMP-2, MMP-9 in LDH ter znižanjem TIMP-1, potrjenim s histopatološko preiskavo). Po drugi strani pa se je izkazalo, da zabeležena aktivacija signalizacije apelina v obsevani skupini sodeluje pri porastu, opaženem pri oksidativnem stresu invnetje. Lahko bi predlagali, da sistemsko upravljanje FX (fukoksantin)ima znatne ugodne učinke proti oksidativnim poškodbam invnetnastanje. Ureditev apelin-13/API/NF. Signalna os kB bi lahko predstavljala temelj zaščitnih mehanizmov FX (fukoksantin)protisevanjenevarnosti, ki vodijo do celične poškodbe in propada delovanja organov. Kot priporočilo. FX (fukoksantin)bi lahko bil uporaben kot potencialni radioprotektor v primerihsevanjeizpostavljenost.

REFERENCE

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alsevanje-induciran vnetjein avtoimunske bolezni. Mil Med Res 2018; 5: 9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Portret osebevnetnaodziv na ionizacijosevanjezdravljenje. J Inflamm (Lond) 2015; 12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Učinki ioniziranjasevanjeo bioloških molekulah – mehanizmi poškodb in nastajajoče metode odkrivanja. Antioxid Redox Signal 2014; 21: 260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Ocena mehanizmov

radioprotekcija in terapevtski pristopisevanjeprotiukrepi.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ sistem: nov potencialni terapevtski cilj za bolezen ledvic. J Cell Physiol 2018; 233: 3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: ključni terapevtski cilj za bolezen jeter. Oncotarget 2017; 8; 112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin/APJ sistem: nova terapevtska tarča za z oksidativnim stresom povezanovnetnabolezni (pregled). Int J Mol Med 2016; 37: 1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. Reaktivne kisikove vrste, pridobljene iz NOX4-, poganjajo z Apelinom{2}}proliferacijo žilnih gladkih mišičnih celic prek ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oksidativni stres,vnetjein bolezen. V: Dziubla T, Butterfield DA (ur.). Oksidativni stres in biomateriali. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Zaščitni učinek aktivacije nikotinskega acetilholinskega receptorja alfa 7 na kritično bolezen in njen mehanizem. Int J Biol Sa 2017; 13: 46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet sod. MCP-1 povzročavnetnaaktivacija človeških tubularnih epitelijskih celic: vpletenost transkripcijskih faktorjev, jedrskega faktorja kapa B in aktivacijskega proteina-1. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrične metaloproteinaze in njihovi inhibitorji pri vaskularnem preoblikovanju in vaskularni bolezni Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K et al. Modeli in metode za toksičnost in vitro. V: Dhawan A, Kwon S (ur.). V toksikologiji Vito. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fukoksantinzaviravnetnaodziv z zaviranjem aktivacije NF-KB in MAPK