Galaninu podoben peptid in njegova korelacija z ravnmi androgenov pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov

Uvod

Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je večfaktorsko stanje, za katerega so značilni klinični ali biokemični hiperandrogenizem, disfunkcija jajčnikov in/ali policistični jajčniki. Inzulinska rezistenca in centralna adipoznost sta pogosto prisotni, ženske s PCOS pa imajo večje tveganje za presnovne komorbidnosti, kot so dislipidemija, prediabetes in sladkorna bolezen tipa 2 [1–3]. Poleg tega je PCOS povezan s pomembnimi reproduktivnimi komorbidnostmi, vključno z neplodnostjo, nerednimi krvavitvami iz maternice in povečano izgubo nosečnosti v rodnih letih.

Kliknite za ekstrakt cistanche tubulosa za bolezni ledvic

Zaradi dolgotrajne nenasprotne estrogenske stimulacije so te bolnice nagnjene k povečanemu tveganju za raka endometrija [4]. Natančna etiologija PCOS ni povsem razumljena; velja za heterogeno motnjo z večfaktorskimi vzroki. Možni osnovni vzroki PCOS vključujejo povečano frekvenco utripa gonadotropin-sproščujočega hormona (GnRH), kar vodi do povečane amplitude in pogostnosti izločanja luteinizirajočega hormona (LH) in stimulacije theca celic za proizvodnjo androgena; znižane ravni folikle stimulirajočega hormona (FSH) glede na LH, inzulinska rezistenca v maščobnem tkivu in skeletnih mišicah zaradi okvare postreceptorja (nenormalna fosforilacija tirozin kinaze), disfunkcija beta celic trebušne slinavke in debelost [4–6].

Povišana frekvenca pulza LH, povečana raven hipotalamičnega kisspeptina in povečana aktivnost nevronske mreže GnRH so med zgoraj omenjenimi predlaganimi osnovnimi patologijami PCOS [7]. To povečano izločanje GnRH iz hipotalamusa je verjetno deloma posledica spremembe presnovnega stanja telesa. Nevropeptid Y (NPY), grelin (GHRL), galanin (GAL) in galaninu podoben peptid (GALP) so bili predlagani kot kandidati za prenos presnovnega statusa na nevronsko mrežo GnRH pri živalih [8].

GALP je nedavno identificiran hipotalamični peptid, lokaliziran v arkuatnem jedru (ARC), ki zdi, da stimulira hipotalamus in celice GT1-7 (nevronska celična linija GnRH), da sproščajo GnRH [9]. GALP je nevropeptid, ki sodeluje pri uravnavanju vedenja pri vnosu hrane, telesne teže in presnove energije.

Ker patogeneza PCOS vključuje nevroendokrine nenormalnosti, smo želeli raziskati serumske ravni GALP (z živčnimi in presnovnimi funkcijami) pri bolnikih s PCOS. Prav tako smo želeli ovrednotiti korelacijo serumskih ravni GALP s hormonskim profilom ter presnovnimi parametri, vitaminom D in serumskimi biomarkerji tveganja za srčno-žilne bolezni, kot so CRP, fibrinogen in D-dimer pri bolnikih s PCOS in brez njega. Do danes v literaturi ni bilo študij o ravni GALP pri bolnicah s PCOS.

Material in metode

Ta presečna študija primera-kontrole je vključevala 48 žensk (starih 18–44 let) z diagnozo PCOS, opredeljeno po Rotterdamskih merilih [6]. Kontrolno skupino je sestavljalo 40 zdravih žensk (starih 18–49 let). Študija je bila izvedena med januarjem 2022 in avgustom 2022 na oddelku za endokrinologijo in presnovne bolezni v bolnišnici Tepecik Research and Training Hospital, Univerza za zdravstvene vede. Ženske s kroničnimi boleznimi, kot so izrazit hipotiroidizem ali hipertiroidizem, odpoved ledvic ali jeter, hiperprolaktinemija, pozno nastopila hiperplazija nadledvične žleze, sladkorna bolezen, hipertenzija ali Cushingov sindrom, pa tudi ženske, ki so jemale ščitnične hormone ali zdravila proti ščitnici, so bile izključene iz študije. .

Poleg tega so bile izključene ženske, ki so v 6 mesecih prejemale hormonsko terapijo, vključno s peroralnimi kontracepcijskimi tabletami ali steroidi (glukokortikoidi). Vsi udeleženci so predložili pisno informirano soglasje za sodelovanje, kot ga je odobril odbor za etiko bolnišnice za usposabljanje in raziskave Izmir Tepecik, Univerza za zdravstvene vede (datum: 15. november 2021; številka sestanka: 11; sklep: 9) in z izjavo Helsinki. Vsem preiskovancem so izmerili indeks telesne mase (ITM) in obseg pasu. Hirzutizem je bil ovrednoten na podlagi Ferriman-Gallweyevega indeksa točkovanja na 9 področjih telesa [10].

Od vseh preiskovancev so pridobili vensko kri na tešče za oceno biokemičnih parametrov, vključno s plazemsko glukozo in lipidnim profilom [skupni holesterol (TC), holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C), holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) in trigliceridi (TG)] kot tudi hormone, vključno z estradiolom, progesteronom, skupnim testosteronom, prolaktinom, inzulinom, dehidroepiandrosteron sulfatom (DHEA-S), FSH, LH, prostim trijodotironinom (FT3), prostim tiroksinom (FT4), TSH in antitiroidnimi protitelesa proti peroksidazi (anti-TPO). Vzorce seruma smo alikvotirali, zamrznili in shranili pri –80 °C za analizo GALP. Vzorci krvi so bili odvzeti v tretjem do devetem dnevu menstrualnega cikla ali 60 dni po njem

ima zadnjo menstruacijo. Za vse udeležence je bil opravljen ultrazvok medenice. Laboratorijske ocene ravni glukoze, TG, TC in HDL-C so bile izmerjene z encimskimi metodami z uporabo avtoanalizatorja AU5800 (Beckman Coulter Inc., CA, Združene države). LDL-C je bil izračunan po Friedewaldovi enačbi. Ravni insulina, FSH, LH, TC, estradiola, progesterona, prolaktina in DHEAS so analizirali s kemiluminiscenčno metodo testa z uporabo imunoanalizatorja DxI (Beckman Coulter Inc., CA, Združene države). Ravni FT3, FT4, TSH in anti-TPO so bile izmerjene s kemiluminiscenčno metodo z uporabo avtoanalizatorja Immulite 2000 (Immulite XPi, Siemens, Nemčija).

Glikirani hemoglobin (HbA1c) smo merili z metodo tekočinske kromatografije visoke ločljivosti z afiniteto do boranata (Trinity Biotech, Kansas City, MO, Združene države). Za odkrivanje serumskega 25-hidroksivitamina D (25(OH)D) smo uporabili kemiluminescenčno imunsko metodo (Siemens Advia Centaur XP, Mannheim, Nemčija). Nivo fibrinogena in D-dimera smo analizirali z analizatorjem Sysmex CS-2500 (Sysmex Corporation, Kobe, Japonska). GALP so izmerili z metodo encimskega imunskega testa (ELISA) s komercialno dostopnimi kompleti (občutljivost: 1,4 pg/ml; razpon analize: 4,69–300 pg/ml). Ocena modela homeostaze (HOMA) je bila uporabljena za merjenje občutljivosti na inzulin z enačbo: insulin na tešče (mU/L) × glukoza (mmol/L)/22,5 Inzulinska rezistenca je določena z vrednostjo HOMA > 2,7 [11].

Rezultati

Klinične značilnosti bolnikove in kontrolne skupine so prikazane v tabeli 1. Med obema skupinama niso opazili pomembnih razlik glede na starost in ITM. Obseg pasu (90,72 ± 15,36 cm v primerjavi z 84,33 ± 12,21 cm, p=0.044) in rezultat Ferriman-Gallwey (8,95 ± 2,94 v primerjavi s 7,10 ± 4,11, p=0.002) sta bila znatno višja pri bolnicah s PCOS v primerjavi s kontrolno skupino.

Vrednosti glukoze v krvi in ​​HbA1c na tešče, lipidni parametri, prosti T3, prosti T4, TSH in anti-TPO so bili med obema skupinama podobni (tab. 2). Podobno se ravni insulina na tešče in vrednosti HOMA med obema skupinama niso bistveno razlikovale. Serumske ravni 25(OH)D (9,62 ± 6,84 ng/mL v primerjavi s 16,73 ± 9,87 ng/mL, p=0.001) so bile pomembno nižje pri bolnicah s PCOS v kontrolni skupini. Medtem ko so bile ravni FSH, LH, estradiola, progesterona, prolaktina in DHEAS podobne, je bil skupni testosteron bistveno višji pri bolnicah s PCOS. Celotna raven testosterona je bila 67,68 ± 34,68 ng/dL v skupini bolnikov in 47,87 ± 19,32 ng/dL v kontrolni skupini (p=0.002).

Ravni CRP, fibrinogena in D-dimera so bile med obema skupinama podobne. Serumska raven GALP je bila pomembno višja pri bolnicah s PCOS (24,84 ± 12.08 ng/mL) kot pri kontrolnih skupinah (1,54 ± 1,21 ng/mL) (p=0.001). Tudi analiza krivulje obratovalnih karakteristik sprejemnika (ROC) je pokazala, da je bila občutljivost GALP 69,7 odstotka in specifičnost 100 odstotkov pri prepoznavanju sindroma policističnih jajčnikov [površina pod krivuljo (AUC) 0,892], če vzamemo mejno vrednost > 5,83 ( p=0.001) (slika 1).

Izvedene so bile korelacijske analize med GALP in vsemi drugimi proučevanimi parametri. GALP je bil v negativni korelaciji z 25(OH)D (r=–0,401, p=0,002) in v pozitivni korelaciji z vrednostmi celotnega testosterona (r=0.265, str=0.024) (slika 2). Med GALP in drugimi parametri niso opazili korelacije. Multipla regresijska analiza je pokazala, da je bil prispevek 25(OH) D večji (beta=–0,379, p=0), čeprav sta ravni celotnega testosterona in 25(OH)D pomembno prispevali k ravni GALP.003 ) (tab. 3).

Diskusija

PCOS je ena najpogostejših endokrinopatij pri ženskah v rodni dobi, za katero so značilni hiperandrogenizem, menstrualne motnje in morfologija policističnih jajčnikov na ultrazvoku. Poleg reproduktivnih obolenj je pogosto povezana tudi s presnovno disfunkcijo, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2, in srčno-žilnimi boleznimi [12]. Čeprav natančna etiologija ostaja neznana, se domneva več patogenetskih mehanizmov: genetski dejavniki, povečana frekvenca pulza GnRH in pulzatilnost LH ter relativno znižana raven FSH, hiperinzulinemija in inzulinska rezistenca [4, 13].

Povečana pulzacija LH spodbuja povečano proizvodnjo androgenov iz theca celic, znižane ravni FSH pa vodijo v oslabljeno aromatizacijo estrogenov, zorenje foliklov in ovulacijo. Inzulinsko rezistenco, opaženo pri PCOS, povzroča nenormalna fosforilacija inzulinskega receptorja z intracelularnimi serin kinazami v maščobnem tkivu in skeletnih mišicah, kar prispeva k povečani aktivnosti 17,20-liaze P450c17 v teka celicah jajčnikov in povečani regulaciji tvorba testosterona s povečano ekspresijo gena HSD17B5 v maščobnem tkivu [14, 15]. Hiperinzulinemija poveča LH stimulacijo proizvodnje androgena v jajčnikih s povečano regulacijo LH vezavnih mest in povečanjem proizvodnje androgenov na ravni citokroma P450c17 [14, 16].

Poleg tega, da igra pomembno vlogo pri homeostazi kalcija in presnovi kosti, naj bi imel vitamin D vlogo pri patogenezi PCOS. Ugotovljeno je bilo, da je pomanjkanje vitamina D dejavnik, ki prispeva k debelosti, inzulinski rezistenci in presnovnemu sindromu, ki so običajno opaženi pri PCOS in so povezani z ovulacijsko disfunkcijo [17–19]. Poročali so tudi, da korekcija pomanjkanja vitamina D poveča topne receptorje končnih produktov napredne glikacije (sRAGE) in zmanjša povišan anti-Mullerjev hormon (AMH). sRAGE se veže na AGES v obtoku in zavira njegove vnetne škodljive učinke [17, 20].

Ker je znano, da LH poveča proizvodnjo AMH v granuloznih celicah jajčnikov PCOS, zmanjšanje ravni AMH, povezano z znižanjem ravni LH, vodi do zmanjšanja intrafolikularnih androgenov in povečanja občutljivosti foliklov na FSH, kar vse izboljša ovulacijski proces. 21]. Obstajajo številne študije o ravni vitamina D pri PCOS. Medtem ko nekateri od njih niso razkrili pomanjkanja vitamina D, je večina pokazala nižje ravni vitamina D pri bolnicah s PCOS [22–25]. V nekaterih študijah so bile serumske koncentracije 25(OH)D v negativni korelaciji z glukozo na tešče, inzulinom, trigliceridi, CRP, indeksom prostega androgena in DHEAS. V skladu s prejšnjimi ugotovitvami smo v naši študiji ugotovili bistveno nižje ravni 25(OH)D v serumu pri bolnicah s PCOS v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Vendar pa nismo našli korelacije med serumskim 25(OH)D ter presnovnimi in hormonskimi parametri. Biomarkerji tveganja za srčno-žilne bolezni, kot so CRP in koagulacijski parametri, vključno s fibrinogenom in D-dimerjem, so bili ocenjeni v prejšnjih študijah [26–28]. Medtem ko so nekatere študije odkrile podobne ravni pri PCOS in kontrolnih skupinah [26], so druge ugotovile povišane vrednosti pri PCOS [27, 28].

V naši študiji smo ugotovili podobne vrednosti tako v PCOS kot v kontrolni skupini glede CRP, fibrinogena in d-dimera. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da so v prejšnjih študijah stanje hiperkoagulacije pri PCOS pripisovali povečanemu ITM, insulinski rezistenci in vnetju, v naši študiji pa so bile vrednosti ITM in insulina podobne v obeh skupinah. GALP je bil odkrit leta 1999 v prašičjem hipotalamusu in ima isto zaporedje homologijo z galaninom. Ugotovljeno je bilo, da lahko veže in aktivira vse 3 receptorske podtipe galanina (GalR1, GalR2, GalR3).

V eksperimentalnih študijah na podganah so bile celice, ki proizvajajo mRNA in beljakovine GALP, najdene v arkuatnem jedru, mediani eminenci, infundibularnem steblu in posteriorni hipofizi [26, 27]. Po intracerebroventrikularnem (ICV) dajanju pri podganah je GALP povečal izražanje C fos v nevronih, ki vsebujejo NPY, v DMH in spodbudil vnos hrane v 2 urah [26, 28]. Vendar se je pokazalo, da ima GALP dvosmeren učinek na hranjenje, saj so po 24 urah dajanja ICV GALP pri podganah in miših poročali o zmanjšanju vnosa hrane in telesne teže ter zvišanju telesne temperature [26, 29].

Pozneje so eksperimentalne študije pokazale, da so bila GALP-imunoreaktivna (GALP-ir) vlakna v tesnem stiku s celičnimi telesi GnRH v diagonalnem pasu Broca in medialnem preoptičnem območju. Pri podganah je centralno dajanje GALP stimuliralo izločanje LH, posredovano z GnRH [26, 30–34]. Ker je bilo ugotovljeno, da je GALP vpleten v povečano izločanje LH, ki ga posreduje GnRH, lahko deluje kot posrednik pri povečani frekvenci pulza GnRH in pulzaciji LH pri PCOS. Naša študija je prva v literaturi, ki raziskuje serumske ravni GALP pri bolnicah s PCOS. Ugotovili smo bistveno višje ravni GALP pri bolnicah s PCOS.

V naši študiji smo ugotovili pomembno pozitivno korelacijo med vrednostmi GALP in celokupnega testosterona. To je mogoče razložiti z dejstvom, da lahko stimulacija z GALP povečanega izločanja LH, ki ga posreduje GnRH, povzroči povečano proizvodnjo androgenov v theca celicah jajčnika. Ugotovili smo tudi pomembno negativno korelacijo med ravnmi 25(OH)D v serumu in GALP. Ker so bili v eksperimentalnih študijah receptorji vitamina D najdeni tudi v hipotalamusu in je bilo ugotovljeno, da dodajanje vitamina D zmanjšuje intrafolikularne androgene in povečuje občutljivost foliklov na FSH, je mogoče domnevati, da bi lahko obstajala medsebojna povezava med vitaminom D in GALP. Vendar pa v literaturi ni dokazov, ki bi podpirali to hipotezo.

Sklepi

Skratka, PCOS je kompleksna motnja, ki vključuje insulinsko rezistenco ali presežek LH. Vendar natančna patogeneza še ni razkrita. Naša študija je prva v literaturi, ki je ocenila serumske ravni GALP pri bolnicah s PCOS. Zvišane ravni GALP pri sindromu policističnih jajčnikov (PCOS) in njihova povezava s skupnimi ravnmi testosterona lahko kažejo, da lahko GALP deluje kot posrednik pri povečanem sproščanju LH, ki ga posreduje GnRH, kar je eden od osnovnih patogenetskih mehanizmov za PCOS. Ker ne moremo potrditi vzročnosti zaradi presečne zasnove študije, je treba izvesti nadaljnje študije o možni vlogi GALP pri PCOS.

Mehanizem Cistanche poveča učinek testosterona

Ugotovljeno je bilo, da Cistanche poveča raven testosterona na več načinov. Prvič, vsebuje spojini, znani kot ehinakozid in akteozid, za kateri je dokazano, da povečata proizvodnjo luteinizirajočega hormona (LH) v hipofizi. LH spodbuja Leydigove celice v modih, da proizvajajo testosteron. Cistanche vsebuje tudi polisaharide in feniletanoidne glikozide, za katere se je izkazalo, da imajo antioksidativne in protivnetne lastnosti. To lahko pomaga zmanjšati oksidativni stres in vnetje v testisih, kar lahko poslabša proizvodnjo testosterona. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da Cistanche poveča izražanje genov, ki sodelujejo pri sintezi testosterona, in zmanjša aktivnost encimov, ki razgrajujejo testosteron, kot je {{1} }alfa-reduktaza. Na splošno naj bi kombinacija teh mehanizmov prispevala k učinkom Cistanche na povečanje testosterona.

Reference

1 Spritzer PM, Santos BR, Fighera TM, et al. Intrinzične nenormalnosti maščobnega tkiva in disfunkcija maščobnega tkiva pri PCOS. V: Diamanti-Kandarakis E. ed. Sindrom policističnih jajčnikov, izzivi v moderni dobi individualizirane medicine. Elsevier 2022: 73–96.

2. Bozkırlı E, Bakıner O, Ertörer E, et al. Inzulinska rezistenca pri osebah s sindromom policističnih jajčnikov brez debelosti in povezava z družinsko anamnezo diabetesa mellitusa. Turk Jem. 2015; 19(2): 55–59, doi: 10.4274/tjem.2761.

3. Çakır E, Çakal E, Özbek M, et al. Sindrom policističnih jajčnikov in razmerje med tveganjem za srčno-žilne bolezni. Turk Jem. 2013; 17(2): 33–37, doi: 10.4274/tjem.2071.

4. Bednarska S, Siejka A. Patogeneza in zdravljenje sindroma policističnih jajčnikov: Kaj je novega? Adv Clin Exp Med. 2017; 26(2): 359–367, doi: 10.17219/item/59380, indeksirano v Pubmed: 28791858.

5. Wołczyński S, Zgliczyński W. Nenormalnosti menstrualnega ciklusa. V: Zgliczyński W. ed. Velika interna — endokrinologija. 2. izdaja. Medical Tribune Poljska, Varšava 2012: 561–567.

6. Rotterdamska skupina za soglasno delavnico o PCOS, ki jo sponzorira ESHRE/ASRM, Rotterdamska skupina za soglasno delavnico o PCOS, ki jo sponzorira ESHRE/ASRM. Revidirano soglasje iz leta 2003 o diagnostičnih merilih in dolgoročnih zdravstvenih tveganjih, povezanih s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19(1): 41–47, doi: 10.1093/humrep/deh098, indeksirano v Pubmed: 14688154.

7. Esparza LA, Schafer D, Ho BS, et al. Hiperaktivni LH impulzi in povišana ekspresija genov kisspeptina in NKB v arkuatnem jedru mišjega modela PCOS. Endokrinologija. 2020; 161(4), doi: 10.1210/endocr/bqaa018, indeksirano v Pubmed: 32031594.

8. Li Y, Zhi W, Haoxu D, et al. Učinki elektroakupunkture na izražanje hipotalamičnega nevropeptida Y in grelina pri pubertetnih podganah s sindromom policističnih jajčnikov. PLoS One. 2022; 17(6): e0259609, doi: 10.1371/journal.pone.0259609, indeksirano v Pubmed: 35704659.

9. Mohr MA, Leathley E, Fraley GS. Hipotalamskemu galaninu podoben peptid reši začetek pubertete pri odstavljenih podganah z omejeno hrano. J Neuroendocrinol. 2012; 24(11): 1412–1422, doi: 10.1111/j.1365-2826.2012.02351 .x, indeksirano v Pubmed: 22681480.

10. Ferriman D, Gallwey JD. Klinična ocena rasti telesnih dlak pri ženskah. J Clin Endocrinol Metab. 1961; 21: 1440–1447, doi: 10.1210/jcem-21-11-1440, indeksirano v Pubmed: 13892577.

11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Ocena modela homeostaze: inzulinska rezistenca in delovanje celic beta glede na koncentracijo glukoze v plazmi in inzulina na tešče pri človeku. Diabetologija. 1985; 28(7): 412–419, doi: 10.1007/BF00280883, indeksirano v Pubmed: 3899825.

12. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, et al. Sindrom policističnih jajčnikov: etiologija, patogeneza in diagnoza. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(4): 219–231, doi: 10.1038/nrendo.2010.217, indeksirano v Pubmed: 21263450.

13. Burt Solorzano CM, Beller JP, Abshire MY, et al. Nevroendokrina disfunkcija pri sindromu policističnih jajčnikov. Steroidi. 2012; 77(4): 332–337, doi: 10.1016/j.steroids.2011.12.007, indeksirano v Pubmed: 22172593.

14. Rosenfield RL, Ehrmann DA. Patogeneza sindroma policističnih jajčnikov (PCOS): Hipoteza o PCOS kot funkcionalnem hiperandrogenizmu jajčnikov je ponovno pregledana. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467–520, doi 10.1210/er.2015-1104, indeksirano v Pubmed: 27459230. 15. Wu S, Divall S, Nwaopara A, et al. Z debelostjo povzročena neplodnost in hiperandrogenizem se popravita z izbrisom insulinskega receptorja v teka celici jajčnika. Sladkorna bolezen. 2014; 63(4): 1270–1282, doi: 10.2337/db13-1514, indeksirano v Pubmed: 24379345.

16. Rosenfield RL, Ehrmann DA. Patogeneza sindroma policističnih jajčnikov (PCOS): Hipoteza o PCOS kot funkcionalnem hiperandrogenizmu jajčnikov je ponovno pregledana. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467–520, doi 10.1210/er.2015-1104, indeksirano v Pubmed: 27459230. 17. Irani M, Merhi Z. Vloga vitamina D v fiziologiji jajčnikov in njegove posledice pri razmnoževanju: sistematični pregled . Fertil Steril. 2014; 102(2): 460–468.e3, doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.046, indeksirano v Pubmed: 24933120.

18. Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, et al. Povezava hipovitaminoze D s presnovnimi motnjami pri sindromu policističnih jajčnikov. Eur J Endocrinol. 2009; 161(4): 575–582, doi 10.1530/EJE-09-0432, indeksirano v Pubmed: 19628650.

19. Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, et al. Serumske koncentracije 25-hidroksivitamina D pri debelih in nedebelih ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280(4): 559–563, doi 10.1007/s00404-009-0958-7, indeksirano v Pubmed: 19214546.

20. Irani M, Minkoff H, Seifer DB, et al. Vitamin D poveča serumske ravni topnega receptorja za napredne končne produkte glikacije pri ženskah s PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(5): E886–E890, doi: 10.1210/jc.2013-4374, indeksirano v Pubmed: 24606102.

21. Oh SoRa, Choe SYi, Cho YJ. Klinična uporaba serumskega anti-Müllerjevega hormona pri ženskah. Clin Exp Reprod Med. 2019; 46(2): 50–59, doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50, indeksirano v Pubmed: 31181872.

22. He C, Lin Z, Robb SW, et al. Raven vitamina D v serumu in sindrom policističnih jajčnikov: sistematični pregled in meta-analiza. Hranila. 2015; 7(6): 4555–4577, doi: 10.3390/nu7064555, indeksirano v Pubmed: 26061015.

23. Kim JJu, Choi YM, Chae SJ, et al. Pomanjkanje vitamina D pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. Clin Exp Reprod Med. 2014; 41(2): 80–85, doi: 10.5653/cerm.2014.41.2.80, indeksirano v Pubmed: 25045632.

24. Hassan N, El-Orabi H, Eid Y, et al. Vpliv 25-hidroksivitamina D na presnovne parametre in insulinsko rezistenco pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov. Bližnji vzhod Fertil Soc J. 2012; 17(3): 176–180, doi: 10.1016/j.mefs.2012.04.005.

25. Mazloomi S, Sharifi F, Hajihosseini R, et al. Povezava med hipoadiponektinemijo in nizkimi serumskimi koncentracijami kalcija in vitamina D pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. ISRN Endocrinol. 2012; 2012: 949427, doi: 10.5402/2012/949427, indeksirano v Pubmed: 22363895.

26. Sánchez-Ferrer ML, Prieto-Sánchez MT, Corbalán-Biyang S, et al. Ali obstajajo razlike v bazalnih trombofilijah in C-reaktivnem proteinu med ženskami s PCOS ali brez njega? Reprod Biomed Online. 2019; 38(6): 1018–1026, doi: 10.1016/j.rbmo.2019.01.013, indeksirano v Pubmed: 31023609.

27. Moin AS, Sathyapalan T, Diboun I, et al. Presnovne posledice debelosti na stanje hiperkoagulacije sindroma policističnih jajčnikov. Sci Rep. 2021; 11(1): 5320, doi 10.1038/s41598-021-84586-y, indeksirano v Pubmed: 33674695.

28. Gnanadass SA, Prabhu YD, Gopalakrishnan AV. Povezava presnovnih in vnetnih markerjev s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS): posodobitev. Arch Gynecol Obstet. 2021; 303(3): 631–643, doi 10.1007/s00404-020-05951-2, indeksirano v Pubmed: 33439300.

29. Lawrence C, Fraley GS. Galaninu podoben peptid (GALP) je hipotalamični regulator energijske homeostaze in reprodukcije. Sprednji nevroendokrinol. 2011; 32(1): 1–9, doi: 10.1016/j.yfrne.2010.06.001, indeksirano v Pubmed: 20558195.

30. Kageyama H, Kita T, Toshinai K, et al. Galaninu podoben peptid spodbuja prehranjevalno vedenje z aktivacijo oreksinergičnih nevronov v lateralnem hipotalamusu podgan. J Neuroendocrinol. 2006; 18(1): 33–41, doi: 10.1111/ j.1365-2826.2005.01382.x, indeksirano v Pubmed: 16451218.

31. Kuramochi M, Onaka T, Kohno D, et al. Galaninu podoben peptid stimulira vnos hrane preko aktivacije nevropeptida Y nevronov v dorzomedialnem jedru hipotalamusa podgane. Endokrinologija. 2006; 147(4): 1744–1752, doi: 10.1210/en.2005-0907, indeksirano v Pubmed: 16410310.

32. Patterson M, Murphy KG, Thompson EL, et al. Mikroinjekcija galaninu podobnega peptida v medialno preoptično področje stimulira vnos hrane pri odraslih samcih podgan. J Neuroendocrinol. 2006; 18(10): 742–747, doi: 10.1111/ j.1365-2826.2006.01473.x, indeksirano v Pubmed: 16965292.

33. Takenoya F, Guan JL, Kato M, et al. Nevralna interakcija med nevroni, ki vsebujejo galaninu podobni peptid (GALP) in luteinizirajoči hormon sproščajoči hormon (LHRH). Peptidi. 2006; 27(11): 2885–2893, doi: 10.1016/j.peptides.2006.05.012, indeksirano v Pubmed: 16793173.

34. Rich N, Reyes P, Reap L, et al. Spolne razlike v učinku predpubertetne infuzije GALP na rast, metabolizem in izločanje LH. Physiol Behav. 2007; 92(5): 814–823, doi: 10.1016/j.physbeh.2007.06.003, indeksirano v Pubmed: 17632189.