Črevesna mikrobiota in sistemska imunost pri zdravju in boleznih

Povzetek

Črevesje sesalcev je kolonizirano z bilijoni mikroorganizmov, ki so se razvili skupaj z gostiteljem v simbiotskem odnosu. Čeprav je vpliv črevesne mikrobiote na črevesno fiziologijo in imunost dobro znan, vse več dokazov kaže na ključno vlogo črevesnih simbiontov pri nadzoru odzivov imunskih celic in razvoja zunaj črevesja. Čeprav so osnovni mehanizmi, s katerimi črevesni simbionti vplivajo na sistemske imunske odzive, še vedno slabo razumljeni, obstajajo dokazi za neposredne in posredne učinke. Poleg tega lahko črevesna mikrobiota prispeva k imunskim odzivom, povezanim z boleznimi zunaj črevesja. Razumevanje kompleksnih interakcij med črevesno mikrobioto in gostiteljem je tako temeljnega pomena za razumevanje imunosti in zdravja ljudi.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede: vnetna bolezen, črevesne bakterije, metaboliti, mikrobiom, sistemski imunski odzivi

Uvod

Sesalce naseljuje raznolika skupnost simbiontov, ki jo sestavljajo trilijoni mikroorganizmov, ki vključujejo viruse, bakterije, glive in praživali, ki jih skupaj imenujemo mikrobiota. Mikrobi kolonizirajo gostitelje sesalcev takoj po rojstvu, kar povzroči vseživljenjsko simbiotično razmerje. Čeprav so ti mikroorganizmi prisotni na več mestih, vključno s kožo, pljuči in prebavili, velika večina simbiotskih bakterij prebiva v distalnem črevesu (1, 2). Pri zdravih odraslih črevesna mikrobiota obsega štiri glavne vrste, in sicer Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria in Proteobacteria (3). Vrste bakterij, ki pripadajo tem vrstam, se razlikujejo vzdolž črevesnega trakta, kar verjetno odraža različna mikrookolja in razpoložljivost hranil v različnih delih črevesja, ki spodbujajo rast določenih bakterijskih taksonov (3, 4). Obstaja tudi pomembna heterogenost v sestavi mikrobiote med zdravimi posamezniki znotraj in med populacijami na različnih geografskih lokacijah, kar lahko prispeva k velikim razlikam v imunskih odzivih pri zdravih in bolnih posameznikih (5, 6). Pomembno vlogo črevesne mikrobiote pri uravnavanju fiziologije gostitelja in bolezni je pred več kot sto leti domneval ruski zoolog Élie Metchnikoff (7). Zdaj vemo, da mikrobi, ki naseljujejo prebavila, močno vplivajo na fiziologijo gostitelja, vključno s prebavo in absorpcijo hrane, biosintezo mikrohranil in zaščito pred kolonizacijo patogenov (2, 8). Poleg tega lahko simbionti delujejo lokalno, da oblikujejo sestavo in delovanje imunskih celic v črevesnih tkivih (1, 9). Vse več dokazov kaže, da lahko črevesne bakterije delujejo tudi na daljavo in vplivajo na imunski odziv gostitelja, ki je pomemben za obrambo gostitelja in patogenezo bolezni. V tem pregledu razpravljamo o neposrednih in posrednih mehanizmih, s katerimi črevesni simbionti uravnavajo imunost in imunsko povezane bolezni na mestih distalno od črevesja, zlasti v jetrih, pljučih in možganih.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Mehanizmi, ki jih poganja črevesna mikrobiota v sistemski imunosti

Vloga črevesne mikrobiote pri razvoju tako črevesnega kot sistemskega imunskega sistema je bila prvič razkrita v študijah z živalmi brez mikrobov, ki so pokazale številne imunološke nepravilnosti ne le v črevesni sluznici, ampak tudi v limfoidnih strukturah na sistemskih mestih (10, 11 ). Miši brez mikrobov imajo tudi napake v proizvodnji imunoglobulina, izražanju protimikrobnih molekul, trgovini s celicami T in očistku patogena po sistemski okužbi (12–15). Čeprav je natančen mehanizem, s katerim črevesna mikrobiota prispeva k imunskemu odzivu na oddaljenih mestih, še vedno slabo razumljen, dosedanje študije kažejo, prvič, neposreden mehanizem prek translokacije črevesnih mikrobov, njihovih komponent in/ali njihovih presnovkov v krvni obtok in, drugič , posredni mehanizem, pri katerem stimulacija epitelijskih, stromalnih ali imunskih celic v črevesju povzroči odzive navzdol, ki se prenašajo sistemsko.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Neposredni mikrobni mehanizmi

Translokacija bakterij in njihovih sestavin

Kljub temu, da prebivajo v lumnu črevesja, se črevesni simbionti in njihove komponente lahko translocirajo čez epitelij, da uravnavajo imunske odzive izven črevesja (slika 1). V debelem črevesu je debela sluzna pregrada sestavljena iz dveh jasno ločenih plasti, ki omejujeta dostop potencialno škodljivih mikroorganizmov do površine sluznice (16, 17). Tanko črevo pa nima dobro razmejene plasti sluzi (18), kar lahko pojasni odkrivanje mikrobov tankega črevesa, kot so člani Enterobacteriaceae in Lactobacillaceae, v sistemskih tkivih v homeostatskih pogojih, tako pri ljudeh kot živalih (19, 20). Strukturno ohranjene komponente teh mikrobov, imenovane z mikrobi povezani molekularni vzorci (MAMP), kot sta lipopolisaharid (LPS) in peptidoglikan (PGN), se lahko prav tako prenašajo čez črevesno pregrado in stimulirajo receptorje za prepoznavanje vzorcev (PRR), vključno s Tollom. -podobni receptorji (TLR) in nukleotidom vezavni oligomerizacijski domeni podobni receptorji (NLR), da vplivajo na hematopoezo in imunske odzive v oddaljenih tkivih (21) (slika 2). Kostni mozeg zagotavlja primarno nišo, ki podpira delovanje hematopoetskih matičnih in matičnih celic (HSPC) ter imunskih celic, ki se mobilizirajo in razširijo kot odziv na okužbo (22, 23). Zdravljenje miši z antibiotiki širokega spektra je povzročilo delno izčrpanost skupine HSPC (24). Poleg tega so imele miši brez mikrobov zmanjšane podskupine HSPC v kostnem mozgu v primerjavi z živalmi brez specifičnih patogenov (SPF) (25). HSPC pri miših brez mikrobov je mogoče obnoviti s sistemskim dajanjem -dglutamil-mezo-diaminopimelične kisline (iE-DAP), bakterijskega dipeptida, ki je stimuliral protein 1, ki vsebuje oligomerizacijsko domeno za vezavo nukleotidov (NOD1), in induciral stromalne celice kostnega mozga za izločanje citokinov, ki podpirajo celice HSPC (slika 2) (25). Poleg tega je pri miših brez mikrobov ogrožen razvoj mieloidnih celic v kostnem mozgu, kar povzroči zmanjšano število monocitov, makrofagov in nevtrofilcev v vranici in jetrih (26). Kolonizacija miši brez mikroorganizmov z mikrobioto miši SPF ali peroralno hranjenje z MAMP, vendar ne s kratkoverižnimi maščobnimi kislinami (SCFA), lahko obnovi normalno mielopoezo (26).

Poleg uravnavanja mielopoeze kostnega mozga sistemski ligandi TLR uravnavajo izstopanje monocitov iz kostnega mozga z induciranjem ekspresije monocitnega kemotaktičnega proteina -1 (MCP-1) v stromi (27). Poleg tega črevesna mikrobiota vzdržuje populacijo vraničnih makrofagov, ki izhajajo iz mieloidnih prednikov embrionalne rumenjakove vrečke (26, 28). Mikrobne komponente v obtoku, ki izvirajo iz črevesne mikrobiote, spodbujajo granulopoezo v stanju dinamičnega ravnovesja v kostnem mozgu s signalizacijo TLR (slika 2) (29, 30). Podobno je neonatalna kolonizacija z materino mikrobioto potrebna za normalne frekvence perifernih nevtrofilcev in z granulociti/makrofagi omejenih progenitorjev v kostnem mozgu (31). Ta regulacija homeostaze nevtrofilcev s strani mikrobiote pri novorojenčkih je bila posredovana z LPS-inducirano produkcijo IL-17 s prirojenimi limfoidnimi celicami črevesne skupine 3 (ILC3), kar je posledično povečalo raven granulocitnega kolonije stimulirajočega faktorja (G- CSF) za granulopoezo (31). V skladu s temi opažanji je sodelovanje LPS in CpG s TLR4 oziroma TLR9 učinkovito induciralo izražanje IL-23 in IL-1 s črevesnim C–X3 –C kemokinskim receptorjem 1 (CX3 CR1)+ mononuklearnim fagocitov, potrebnih za aktivnost ILC3 (32).

Slika 1. Potencialni neposredni mikrobni mehanizmi v sistemski imunosti. Črevesna mikrobiota lahko prispeva k imunskim odzivom na oddaljenih mestih z neposrednimi mehanizmi, kot je translokacija črevesnih mikrobov in/ali njihovih komponent ali njihovih presnovkov v krvni obtok in sistemske organe. BM, kostni mozeg; DP, dvojno pozitivno; MΦ, makrofag; ROS, reaktivne kisikove spojine; VEGF-B, vaskularni endotelijski rastni faktor B.

Slika 2. Črevesna mikrobiota uravnava hematopoezo in imunost. Mikrobiota nadzira hematopoezo kostnega mozga (BM) z več procesi. Flt3L, ligand tirozin kinaze 3, podoben FMS; SCF, faktor izvornih celic; THPO, trombopoetin.

Poleg tega je stimulacija NOD1 s PGN, pridobljenim iz črevesne mikrobiote, ki je vstopil v obtok, povečala sposobnost ubijanja bakterij nevtrofilcev, pridobljenih iz kostnega mozga, za nadzor sepse zaradi pnevmokokne okužbe (33). Črevesna mikrobiota lahko vzdržuje tudi ločeno podskupino starih nevtrofilcev, za katero je značilno okrepljeno provnetno delovanje (34). Staranje nevtrofilcev deloma poganjajo signalne poti MAMP in TLR–MyD88 (primarni odziv mieloidne diferenciacije 88) (slika 2). Izčrpavanje mikrobiote je zmanjšalo pogostost kroženja starih nevtrofilcev in preprečilo poškodbe tkiva, ki jih povzroči vnetje, med anemijo srpastih celic in septičnim šokom (34). Skupaj ti podatki kažejo, da je kompleksnost nedotaknjene črevesne mikrobiote in prirojenega zaznavanja sistemskih mikrobnih signalov ključnega pomena za vzdrževanje in delovanje nevtrofilcev. Po translokaciji iz črevesja lahko bakterijski simbionti in MAMP pridobijo dostop do jeter skozi portalno veno (slika 1). Žive presnovno aktivne bakterije je mogoče zaznati v perifernih tkivih zdravih posameznikov, vključno z mezenteričnimi bezgavkami (MLN), pljuči, jajčniki in dojkami (19, 35–37). Ker MLN in jetra delujejo kot požarni zid za preprečevanje sistemskega širjenja majhne podskupine krožečih mikrobov v stanju dinamičnega ravnovesja (38, 39), je lahko prisotnost živih in presnovno aktivnih organizmov v perifernih organih sekundarna zaradi motenj črevesja. pregrada. Vendar je za obravnavo tega vprašanja potrebno nadaljnje delo. Translokacija bakterijskih simbiontov in njihovih komponent, kot je LPS, je okrepljena pri bolnikih s kroničnimi boleznimi jeter, kot so ciroza, alkoholna bolezen jeter (ALD) in nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD), ki so povezane s povečano prepustnostjo črevesja (40, 41). LPS lahko odkrijemo v krvi tako živali kot bolnikov z boleznijo jeter (42, 43). Poleg tega so bile miši Tlr4–/– zaščitene pred vnetjem jeter in kopičenjem lipidov v jetrih v prehranskem modelu brezalkoholnega steatohepatitisa (NASH) (44, 45).

Zdi se, da v jetrih MAMP, kot je LPS, povečajo vnetje jeter in napredovanje bolezni s stimulacijo TLR v Kupfferjevih celicah (46–48) (slika 1). Stimulacija Kupfferjevih celic prek signalizacije TLR4/TLR9 lahko povzroči povečano ekspresijo faktorja nekroze jetrnega tumorja (TNF), kar posledično spodbuja napredovanje NASH pri miših (49). Podobno je bila translokacija črevesnih bakterij ali MAMP zaradi motenj črevesne pregrade, ki jih povzroči kronično uživanje alkohola ali drugih dražljajev, kot so prehranski dejavniki, povezana z napredovanjem ALD oziroma NAFLD pri ljudeh in živalih (50, 51). Čeprav je mehanizem še vedno slabo razumljen, se domneva, da endotoksemija in kasnejša aktivacija Kupfferjevih celic, odvisna od TLR4-, ter aktivacija vnetja NLRP3 prispevata k vnetju jeter, steatozi in fibrozi (47, 52–54). Povezava med črevesno mikrobioto in boleznijo jeter pa ostaja slabo razumljena. Zdi se, da bakterijski simbionti spodbujajo disfunkcijo črevesne pregrade, ker zdravljenje z antibiotiki zmanjša prepustnost črevesja in posledično poškodbo jeter, kar je bilo povezano z okrepljeno ekspresijo proteinov s tesnim stikom in oslabljeno aktivacijo jetrnih zvezdastih celic (55). Čeprav ti dokazi kažejo, da oslabljena pregradna funkcija neposredno prispeva k napredovanju bolezni, lahko poškodba jeter povzroči tudi izgubo celovitosti črevesne pregrade, čeprav mehanizem ni popolnoma razumljen (56). Zato so potrebne nadaljnje študije za razjasnitev povezave med črevesno prepustnostjo in vnetjem jeter.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Mikrobni metaboliti

Mikrobni presnovki, ki nastanejo v črevesju, lahko vstopijo v krvni obtok in vplivajo na imunski odziv gostitelja na oddaljenih mestih (slika 1). Črevesni mikrobi proizvajajo široko paleto presnovkov, ki jih je mogoče na splošno razdeliti v tri glavne skupine: (i) presnovki, ki nastanejo z mikrobno fermentacijo/razgradnjo prehranskih sestavin, (ii) presnovki, pridobljeni iz gostitelja, ki so podvrženi mikrobnim modifikacijam in (iii) de novo biosinteza mikrobnih metabolitov (57). SCFA, proizvedene z mikrobno fermentacijo prehranskih polisaharidov rastlinskega izvora, zagotavljajo vir energije za črevesne epitelijske celice, imajo pa tudi imunomodulatorne lastnosti (9). Večina SCFA, proizvedenih v črevesju, izhaja iz anaerobnih bakterij, kot so člani družin Bacteroidaceae, Ruminococcaceae in Lachnospiraceae (58). Najpogostejše črevesne SCFA – propionat, butirat in acetat – signalizirajo prek več receptorjev, povezanih z G proteini (GPCR), vključno z GPR43, GPR41 in GPR109A, ki jih izražajo tako imunske celice kot epitelijske celice (9). Medtem ko GPR43 prepozna vse tri SCFA, se GPR41 aktivira s propionatom in butiratom, GPR109A pa prepozna samo butirat (59, 60). Tako mukozni kot periferni vnetni odzivi so bili moteni pri miših brez mikrobov in miših Gpr43–/–, kar kaže na to, da ima stimulacija GPR43 s SCFA ključne imunomodulatorne lastnosti v homeostatskih pogojih (61).

V študijah na živalih SCFA uravnavajo širjenje in supresivno delovanje regulacijskih T (Treg) celic debelega črevesa prek GPR43 (62). Te imunske regulacijske lastnosti celic Treg, posredovane s SCFA, se razširijo tudi na centralni živčni sistem (CNS) (slika 1) (63). SCFA lahko uravnavajo imunske odzive sluznice na različnih pregradnih mestih, vključno s črevesjem in pljuči, s stimulacijo drugih GPCR, kot sta GPR109A in GPR41 (60, 64). SCFA lahko vplivajo tudi na imunski odziv z zaviranjem histonskih deacetilaz (HDAC) (65). V živalskih modelih in človeških celicah in vitro lahko inhibicija HDAC, ki jo posreduje SCFA, spodbuja protivnetni fenotip v različnih imunskih celicah v perifernih tkivih (64–69). Vloga SCFA pri spodbujanju črevesne homeostaze z regulacijo celic FOXP3+ Treg debelega črevesa je dobro ugotovljena (62, 70–73), vendar inhibicija HDAC, ki jo povzročajo SCFA, prav tako poveča število in delovanje celic Treg v pljuča (74). SCFA lahko vplivajo tudi na odzive B-celic v črevesju, MLN in vranici (75). Čeprav je mehanizem, s katerim SCFA uravnavajo celice B, še vedno slabo razumljen, lahko SCFA izboljšajo metabolizem B-celic, vsaj delno z regulacijo 5' AMP-aktivirane proteinske kinaze (AMPK) in tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR) (75). . Drug pomemben razred mikrobnih presnovkov, ki izhajajo iz presnove prehranskih snovi, so metaboliti triptofana, ki aktivirajo arilne ogljikovodikove receptorje (AHR) (slika 1). AHR je z ligandom induciran transkripcijski faktor, ki ga izraža več tipov celic, vključno z imunskimi celicami in epitelnimi celicami (76). Aktivacija AHR uravnava postnatalni razvoj intestinalnih limfoidnih foliklov in širjenje IL-22-receptorja sirote, povezanega z receptorjem retinojske kisline - t (ROR t)+ ILC3 (77). Čeprav IL-22 deluje predvsem v črevesju s spodbujanjem črevesne homeostaze in daje odpornost proti črevesnim patogenom (77), ima lahko IL-22 tudi sistemske učinke pri miših. Na primer, IL-22 lahko inducira hepatocite, da proizvajajo protimikrobne molekule, ki ščitijo pred sistemskimi bakterijskimi okužbami (78). Tako so presnovki triptofana, pridobljeni iz mikrobiote, ključni za vzdrževanje črevesne pregrade in zaščito pred okužbami sluznice in sistemskimi okužbami.

Trimetilamin (TMA) je še en mikrobni metabolit, pridobljen s prehrano. Črevesna mikrobiota presnavlja prehranski lipid, fosfatidilholin, v TMA, ki ga nadalje presnavljajo jetrni encimi, da nastane trimetilamin N-oksid (TMAO) (slika 1) (79). Ta pot je še posebej pomembna za razvoj ateroskleroze, saj dodatek k prehrani s holinom ali TMAO spodbuja nastanek penastih makrofagov in aterosklerotičnih plakov pri miših Apoe–/–, nagnjenih k aterosklerozi (80). Ta opažanja imajo pomembne klinične posledice, saj je dajanje inhibitorja majhne molekule TMA, pridobljenega iz mikrobiote, zmanjšalo nastanek ateroskleroze pri miših Apoe–/– (81). Mikrobi lahko tudi spremenijo gostiteljske metabolite, ki lahko vplivajo na sistemske imunske odzive. Na primer, primarne žolčne kisline (BA) se sintetizirajo v jetrih iz holesterola in nadalje modificirajo s konjugacijo v glicin ali tavrin (82). Kot odgovor na zaužitje hrane se konjugirane primarne BA sprostijo v tanko črevo, kjer se lahko dekonjugirajo z bakterijami, ki izražajo hidrolazo žolčnih soli (BSH), ki vključujejo člane rodov Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium in Bacteroides (83). Večina BA se absorbira v ileumu in transportira v jetra preko enterohepatičnega obtoka, medtem ko dekonjugirane BA, ki se ne absorbirajo, dosežejo distalno črevo, kjer so podvržene več modifikacijam, vključno z 7 in/ali dehidroksilacijo z omejeno podskupino bakterijskih vrste za ustvarjanje sekundarnih BA (83, 84). Čeprav je glavna funkcija BA spodbujanje emulgiranja in absorpcije prehranskih lipidov (82), lahko BA uravnavajo tudi presnovne in imunske odzive v črevesju in oddaljenih organih s stimulacijo več gostiteljskih jedrnih in GPCR-jev, vključno s farnezoidnim x receptorjem (FXR). in s proteinom sklopljenim receptorjem 5 Takeda G (TGR5) (slika 1) (85). FXR se večinoma izraža v črevesnih epitelijskih celicah in hepatocitih in ga aktivirajo predvsem primarni BA (86–88). Nasprotno pa TGR5 izražajo različne celice, vključno z makrofagi in Kupfferjevimi celicami, aktivirajo pa ga predvsem sekundarne BA (89–92). Signalizacija prek FXR in TGR5 lahko vpliva tako na imunske procese kot na presnovne poti s stimulacijo epitelijskih celic, makrofagov in Kupfferjevih celic v živalskih modelih bolezni jeter in insulinske rezistence (93–98). Glede na vlogo BA pri uravnavanju presnovnih in imunskih odzivov predstavljajo od mikrobiote odvisne signalne poti BA pomembno področje za izboljšanje zdravja. Vendar koristni učinki ciljanja na aktivacijo TGR5 in FXR zahtevajo nadaljnje preiskave, vključno z obsežnimi študijami na ljudeh. Mikrobi lahko sintetizirajo tudi metabolite, kot je riboflavin, vitamin skupine B, ki je bistvena sestavina celičnega metabolizma (slika 1) (99). Invariantni T-celični antigenski receptor s sluznico povezanih invariantnih T (MAIT) celic prepozna mikrobne presnovke vitamina B2, kot je prekurzor riboflavina 5-A-RU, vezan na molekulo, ki predstavlja antigen, in je povezana z MHC razreda I (MHCI). protein 1 (MR1) (100). Zgodaj v življenju metaboliti riboflavina, pridobljeni iz črevesnih bakterij, prečkajo mukozno pregrado in dosežejo timus, kjer stimulirajo timocite, da poganjajo razvoj celic MAIT (101, 102). Celice MAIT so prirojeni limfociti, ki so zelo obogateni v človeški in mišji koži, kjer se hitro odzivajo na patogene (101). Kolonizacija miši brez mikrobov s specifičnimi vrstami črevesnih bakterij, kot sta Proteus mirabilis in Klebsiella oxytoca, ki izražajo gene, ki kodirajo encime za sintezo riboflavina, lahko obnovi število celic MAIT v koži (101). Čeprav so celice MAIT vključene v očistek patogenov, je treba še pojasniti prispevek metabolitov riboflavina, pridobljenih iz mikrobiote, pri obrambnih odzivih gostitelja.

Posredni mikrobni mehanizmi

Črevesna mikrobiota lahko deluje na črevesne celice, te nato prenašajo mikrobne signale distalno, da vplivajo na periferne organe prek vsaj treh mehanizmov: (i) črevesna mikrobiota lahko uravnava proizvodnjo epitelijskih celic, makrofagov ali dendritičnih celic. faktorji, pridobljeni iz celic (DC), ki pospešujejo aktivacijo in polarizacijo T-celic; (ii) črevesni mikrobi lahko uravnavajo promet imunskih celic iz črevesja v oddaljena tkiva in (iii) črevesni simbionti lahko sistemsko spodbujajo proizvodnjo protiteles z moduliranjem odzivov B-celic v limfoidnem črevesnem tkivu.

Polarizacija T-celic

Najbolj opredeljen primer, kako lahko črevesni simbionti delujejo na črevesne epitelne celice in celice, ki predstavljajo antigene (APC), da uravnavajo aktivacijo in polarizacijo T-celic, je segmentirana filamentozna bakterija (SFB) (103, 104). V homeostatskih pogojih intimna adhezija SFB na epitelij terminalnega ileuma inducira proizvodnjo molekul, kot so serumski amiloidni proteini A (SAA), in prenos mikrobnih proteinov preko endocitoze v sosednje intestinalne epitelne celice (IEC), ki pripravi lokalne DC in makrofage za spodbujanje diferenciacije celic T helper 17 (TH17) (105–109). Po kolonizaciji SFB večina celic TH17 v lamini proprii izraža T-celične antigenske receptorje, specifične za antigene SFB, kar je posredovano preko MHCII-odvisne predstavitve SFB antigenov prek CD11c+ DC. Čeprav od mikrobiote odvisne celice TH17 delujejo predvsem v črevesju, se zdi, da indukcija celic TH17, posredovana s SFB, ščiti gostitelja pred pljučnimi okužbami (103, 110, 111). Na primer, miši s kompleksno mikrobioto SFB+ so odporne na pljučnico Staphylococcus aureus v primerjavi z živalmi SFB–, kar je bilo v korelaciji s prisotnostjo citokinov, povezanih s TH17-, v bronhoalveolarni izpiralni tekočini (110). Podobno je kolonizacija s SFB povzročila kopičenje celic TH17 v pljučih med glivičnimi okužbami (111). Čeprav te ugotovitve vključujejo SFB v dovzetnost miši C57BL/6 za okužbo pljuč, primerjava miši različnih prodajalcev, ki lahko vsebujejo nekaj genetske variabilnosti, predstavlja moteč dejavnik pri interpretaciji rezultatov. Še več, čeprav ostaja nejasno, ali celice TH17, pridobljene iz črevesja, posredujejo pri zaščiti pred bakterijskimi in glivičnimi okužbami pljuč v teh modelih, se lahko črevesne celice C–C kemokinskega receptorja 6 (CCR6) + TH17, ki izhajajo iz stimulacije SFB, rekrutirajo v pljuča prek močnega lokalno proizvodnjo C–C kemokinskega liganda 20 (CCL20, ki veže CCR6), kjer spodbujajo pljučno patologijo v modelu avtoimunskega artritisa (112). Te ugotovitve skupaj kažejo, da je delovanje celic TH17 zunaj črevesja odvisno od konteksta in se zelo razlikuje glede na njihovo okolje.

Izbrani člani črevesne mikrobiote igrajo ključno vlogo pri razvoju ekstratimičnih celic FOXP3+ Treg (Treg), saj njihovi T-celični antigenski receptorji prepoznajo antigene črevesnih bakterij, vključno s tistimi, ki jih izražajo vrste Clostridium, Parabacteroides in Helicobacter, za razliko od Treg celice, ki jih najdemo v drugih tkivih (113–115). Poleg tega je kolonizacija vrst Clostridium v ​​plasti črevesne sluzi povečala epitelno izločanje transformirajočega rastnega faktorja (TGF) in indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO), kar je spodbudilo kopičenje celic Treg in omejilo sistemske odzive IgE (72, 116). ). Poleg tega je selektivna ablacija celic Treg po izbrisu nekodirajočega zaporedja 1 (CNS1), ohranjenega introničnega ojačevalca Foxp3, privedla do spontanih imunsko povezanih patologij tipa 2 v črevesnem traktu in pljučih (117). Čeprav celice Treg timusa zadoščajo za nadzor sistemske avtoimunosti, imajo periferno izobražene celice Treg nekatere neredundantne imunosupresivne funkcije v mukoznih pregradah (117, 118). Celice FOXP3+ Treg vzdržuje tudi retinojska kislina (RA), ki jo sintetizirajo črevesni APC z aktivnostjo aldehid dehidrogenaze (ALDH) (119). Zanimivo je, da motnje vagalnih senzoričnih aferentov vodijo do zmanjšanega števila celic Treg v črevesju, kar sovpada z oslabljenim izražanjem ALDH z APC (120). APC se lahko odzovejo neposredno na nevrotransmiterje z vključevanjem muskarinskih acetilholinskih receptorjev, kar spodbuja izražanje ALDH (120). Nevralni lok, ki uravnava Treg celice debelega črevesa, se začne v jetrih, kjer jetrni vagalni senzorični aferenti prenašajo signale iz črevesnega okolja v možgansko deblo skozi levi nodozni ganglij in končno do vagalnih eferentov in črevesnih nevronov, ki povečajo aktivnost APC ALDH (120). Pomembno je, da se zdi, da refleksni lok jetra–možgani–črevesje, ki vzdržuje črevesne celice Treg, vključuje mikrobne signale, saj je dovzetnost za kolitis pri miših z jetrno vagotomijo nespremenjena pri miših, zdravljenih z antibiotiki, in miših s pomanjkanjem MyD88- (120).

Trgovanje z imunskimi celicami

Črevesna mikrobiota lahko vpliva tudi na sistemske imunske odzive z uravnavanjem trgovine z imunskimi celicami (slika 3). Na primer, podmnožica vnetnih IL-25-induciranih ali helmintov induciranih vnetnih ILC2, ki izvirajo iz črevesja, lahko migrirajo v pljuča prek kemotakse, posredovane s sfingozinom 1-fosfatom (121). Zdi se, da je medorganska migracija ILC2 odvisna od mikrobiote; med zdravljenjem z antibiotiki se večina pljučnih ILC2 vzdržuje lokalno s samoobnavljanjem kot odziv na okužbo z Nippostrongylus brasiliens (122, 123). V pljučih lahko ILC2 prispevajo k obrambi proti helmintom in obnovi tkiva (121).

Slika 3. Posredni učinki črevesne mikrobiote na sistemsko imunost. Črevesna mikrobiota lahko modulira sistemsko imunost gostitelja prek več posrednih mehanizmov prek lokalne stimulacije epitelijskih in imunskih celic, ki se nato posredujejo distalnim mestom. GALT, limfoidno tkivo, povezano s črevesjem; MATE, endocitoza, ki jo sproži mikrobna adhezija.

Poleg tega je v modelu avtoimunskega artritisa kolonizacija miši brez mikrobov s SFB, ki inducira TH17-, povzročila promet aktiviranih celic TH17 iz črevesja v vranico, kjer stimulirajo tvorbo in proizvodnjo zarodnega središča (GC). avtoprotiteles (124). Vendar osnovni mehanizem, s katerim se populacija celic TH17, vtisnjenih v črevesje, zadrži v vranici in ali se to zgodi pri konvencionalno nameščenih živalih, ostaja nejasno. SFB lahko tudi poslabša sistemski artritis pri miših, tako da spodbudi diferenciacijo in izstop celic T folikularnih pomočnikov Peyerjevega obliža (TFH) na sistemska mesta, kjer lahko izzovejo odzive avtoprotiteles (125). V nasprotju s temi opazovanji so homeostatske celice TH17, izzvane s SFB, za razliko od tistih, ki jih inducira črevesni patogen Citrobacter rodentium, ostale v nepatogenem stanju in niso sodelovale pri vnetnih odzivih (126). Tako ostaja vloga SFB pri indukciji patogenih celic TH17 in sistemskih imunskih odzivov kontroverzna in ne povsem razumljena. SFB lahko spodbuja tudi diferenciacijo celic TFH Peyerjevega obliža z omejevanjem dostopa IL-2 do celic T CD4+ in krepitvijo izražanja B-celičnega limfoma 6 (Bcl-6), TFH glavni regulator celice, v DC (125). V teh študijah je SFB povzročil prisotnost celic TFH, pridobljenih iz Peyerjevega obliža, v sistemskih limfoidnih tkivih (125), kar kaže, da lahko celice TFH Peyerjevega obliža prenašajo mikrobne signale distalno za uravnavanje sistemskih imunskih odzivov.

Regulacija odzivov celic B

Črevesna mikrobiota uravnava tudi zorenje B-linije, saj imajo miši brez mikrobov oslabljene limfoidne strukture in zmanjšane koncentracije imunoglobulina v serumu (slika 3) (12). Črevesni simbionti stimulirajo črevesne epitelne celice in lamina propria DC, da izločajo faktorje, kot so TNF, inducibilna sintaza dušikovega oksida (iNOS), faktor aktivacije celic B (BAFF) in ligand, ki inducira proliferacijo (APRIL), ki spodbujajo indukcijo imunoglobulina Celice A (IgA)+ B in diferenciacija plazemskih celic (127–130). Čeprav večina polimernega IgA nastane v limfoidnem tkivu, povezanem s črevesjem, in transcitozira v lumen črevesja, so celice IgA+, ki jim dajejo navodila iz črevesja pridobljeni antigeni, odkrili na distalnih mestih (131). Zlasti več članov rodu Proteobacteria lahko spodbudi od T-celic odvisne sistemske odzive IgA in inducira plazmatke, ki izločajo IgA, v kostnem mozgu, kar lahko zagotovi zaščito pred bakterijsko sepso (131). Z moduliranjem zorenja B-linije lahko črevesna mikrobiota uravnava tudi diverzifikacijo repertoarja imunoglobulina, ki je reaktiven na mikrobe. Gen za aktiviranje rekombinaze (RAG)--, ki izraža zgodnje celice B, ki so podvržene aktivni rekombinaciji V(D)J, je mogoče slediti v črevesni lamini proprii med odstavitvijo, kar je sovpadalo z izrazito širitvijo črevesne mikrobne skupnosti (132). Kolonizacija živali brez klic z običajno mikrobioto med odstavitvijo je povzročila obogatitev pro-B celic v črevesni lamini proprii in kostnem mozgu (132). Predvsem je bila diverzifikacija imunoglobulina B-celic selektivno povečana v črevesni lamini proprii konvencionalnih miši brez mikrobov, vendar ne na sistemskih mestih, kar poudarja kritično obdobje, v katerem črevesna mikrobiota oblikuje lokalni predimunski repertoar B-celic (132) . Poleg tega izpostavljenost simbiontom v zgodnjem življenju spodbuja tudi raznolikost repertoarja IgG, ki je potrebna za optimalno sistemsko bakterijsko odpornost (133). Tako lahko črevesni simbionti koristijo sistemski imunosti gostitelja z diverzifikacijo predimunskih repertoarjev B-celic z antibakterijsko reaktivnostjo.

Črevesni simbionti lahko izzovejo protitelesa IgG, ki jih je mogoče odkriti v obtoku. Medtem ko široko reaktivna, od celic T neodvisna komenzalno specifična IgG2b in IgG3 nastaneta po vključitvi celic B prek signalizacije TLR pri miših (134), je IgG1, odvisen od celic TFH, pretežno usmerjen na invazivne bakterije, ki prebivajo v sluzi (135). Indukcijo IgG proti simbiotskim bakterijam pogosto sprožijo člani družine Enterobacteriaceae, ki se pod homeostatskimi pogoji prenesejo v MLN in vranico (20). Ti sistemski odzivi IgG se lahko izzovejo proti visoko ohranjeni komponenti zunanje membrane, ki jo izražajo po Gramu negativne bakterije, kot je lipoprotein murein, ki ščiti miši pred patogeno bakteriemijo (20). Vendar pa ostaja nejasno, kako simbiotske bakterije prebijejo epitelijsko pregrado, da inducirajo zaščitne odzive IgG v homeostatskih pogojih.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Drugi učinki na imunost jeter

Jetra so nenehno izpostavljena komponentam črevesnih mikrobov in metabolitom, ki se prenašajo v enterohepatičnem obtočnem sistemu (136). Jetra vsebujejo imunske celice, kot so Kupfferjeve celice, specializirane za odkrivanje in odstranjevanje bakterij, ki se prenašajo s krvjo, in služijo kot požarni zid za omejevanje sistemskega širjenja črevesnih simbiontov (39, 136). Študije na živalih so pokazale, da lahko črevesni mikrobni produkti, kot je LPS, dobijo dostop skozi portalno veno do jeter, kjer uravnavajo kopičenje Kupfferjevih celic s spodbujanjem izražanja adhezijskih molekul v sinusoidnem endoteliju (137). Poleg tega baktericidno aktivnost mišjih Kupfferjevih celic uravnava črevesna mikrobiota prek D-laktata, pridobljenega iz komenzala, ki doseže jetra preko portalne vene (138). Kolonizacija s simbionti, ki proizvajajo D-laktat, ali dajanje očiščenega D-laktata mišem brez mikrobov lahko obnovi očistek patogena s Kupfferjevimi celicami in tako prepreči sistemsko bakteriemijo (138). Črevesna mikrobiota prav tako prispeva k regulaciji invariantnih NKT (iNKT) celic, populacije ILC, ki nenehno nadzorujejo sinusoide jeter. Celice iNKT prepoznajo glikosfingolipidne antigene, prisotne v celičnih stenah bakterij, ki jih predstavlja MHCI podobna molekula CD1d. V odsotnosti črevesne mikrobiote imajo mišje jetrne celice iNKT nezrel fenotip in oslabljeno aktivacijo, ki se obnovi s kolonizacijo z bakterijami, ki izražajo antigene celic iNKT (139).

Kot odgovor na bakterije, ki so vstopile v portalni obtok, Kupfferjeve celice inducirajo od C–X–C kemokinskega receptorja 3 (CXCR3) odvisno združevanje celic iNKT in predstavijo antigene prek CD1d, kar vodi do aktivacije celic iNKT in omeji sistemsko širjenje bakterij (140 ). Skupino jetrnih celic iNKT lahko pozitivno ali negativno regulirajo črevesni simbionti, odvisno od genetskega ozadja živali (141). Vendar mehanizem, na katerem temeljijo te razlike, ki so odvisne od seva in mikrobiote, v regulaciji števila celic iNKT v jetrih ostaja večinoma neznan. V nasprotju z mišmi so celice iNKT najdene v majhnem številu v zdravih človeških jetrih (142), kar kaže, da so lahko te celice pomembnejše pri živalih kot pri ljudeh. Jetra vsebujejo tudi populacijo prirojenih celic IL-17A, ki proizvajajo δ T ( δT-17), ki so vključene v očistek patogenov z rekrutiranjem in aktiviranjem nevtrofilcev. Za homeostazo celic δT-17 v jetrih je potrebna predstavitev lipidnih antigenov, pridobljenih iz črevesne mikrobiote, prek hepatocitne ekspresije CD1d (143). Vloga črevesnih simbiontov je nadalje podprta z ugotovitvijo, da miši brez mikrobov ali živali, zdravljene z antibiotiki, kažejo zmanjšano število jetrnih celic δT-17, ponovna kolonizacija s kompleksno mikrobioto pa je obnovila to celično populacijo (143). Čeprav celice δT-17 in iNKT, ki jih izzovejo mikrobiote, spodbujajo zaščito pred okužbami, ki se prenašajo s krvjo, lahko njihova nenormalna aktivnost spodbuja tudi patologijo jeter. Na primer, mikrobiota lahko pospeši presnovne bolezni jeter, kot sta NAFLD in NASH, s povečanjem jetrnih δT-17 ali iNKT celic pri miših (143, 144). Več študij je poročalo o nenormalnih spremembah v sestavi črevesne mikrobiote pri bolnikih z ALD in NAFLD, ki sta najpogostejši kronični jetrni bolezni v zahodnih državah (145, 146). Vendar ostaja vloga črevesne disbioze pri ALD in NAFLD nejasna, ker so rezultati neskladni in protislovni.

Drugi učinki na imunost pljuč

Navzkrižni pogovor med črevesjem in pljuči lahko neposredno in posredno posredujejo črevesni simbionti (sliki 1 in 2). Ti učinki se lahko pojavijo zgodaj, saj lahko materino uživanje diete z visoko vsebnostjo vlaknin ali dodatkov SCFA med nosečnostjo spremeni gensko regulacijo v pljučih ploda, kar vodi do povečane imunosupresivne aktivnosti celic Treg in zaščite pred alergijsko astmo pozneje v življenju (74). Poleg tega je širjenje črevesne mikrobiote med odstavitvijo povezano z močnim imunskim odzivom, ki lahko omeji dovzetnost za alergijsko vnetje pljuč (147). Odpornost proti „patološkemu vtisu“ imunskega sistema v zgodnjem življenju zahteva indukcijo ROR t + Treg celic s SCFA in RA, pridobljenimi iz črevesne mikrobiote, ki se vzpostavi med odstavitvijo (147). V odsotnosti nepoškodovane črevesne mikrobiote ali po spremembah mikrobiote, ki jih povzročajo antibiotiki v zgodnjem življenju, so miši zelo dovzetne za imunske patologije tipa 2, za katere je značilna povečana infiltracija celic eozinofilcev in CD4+ TH2 celic v pljučih ter povišan IgE koncentracije v serumu (148, 149). Povečane sistemske SCFA lahko spodbujajo nastajanje prekurzorjev DC v kostnem mozgu, ki se nato prenašajo v pljuča in kažejo povečano fagocitno aktivnost, vendar oslabljeno sposobnost induciranja alergijskega vnetja (64). Zaščitne učinke propionata posreduje GPR41, ne pa njegov soroden receptor GPR43 (64). Vendar pa imajo miši Gpr43–/– hujše vnetje pljuč v primerjavi z divjimi sorodniki iz legla v modelu akutnega alergijskega vnetja dihalnih poti (61). Razlog za te navidezno nasprotujoče si rezultate ni jasen, vendar je ena od možnosti ta, da sta ta dva receptorja SCFA izražena na različnih celičnih podskupinah in tako lahko različno vplivata na imunski odziv pljuč.

Z antibiotiki povzročena črevesna disbioza lahko dodatno spodbuja alergijsko vnetje dihalnih poti s premikanjem polarizacije makrofagov v pljučih proti alternativno aktiviranemu fenotipu M2 (150). Poleg tega lahko prepoznavanje mikrobnih sfingolipidov zgodaj v življenju dodatno zmanjša dovzetnost za imunske bolezni tipa 2 z zaviranjem od C–X–C kemokinskega liganda 16 (CXCL16) odvisnega kopičenja celic iNKT v pljučih (141). Vendar te študije z uporabo miši, zdravljenih z antibiotiki, niso izključile vloge pljučne mikrobiote pri uravnavanju imunskih odzivov v pljučih.

Obstajajo tudi dokazi o vlogi črevesne mikrobiote pri uravnavanju zaščitne imunosti pred okužbami pljuč. Za optimalen odziv celic CD4+ TH proti gripi in citotoksičnih limfocitov CD8+ v pljučih je potrebna nedotaknjena črevesna mikrobiota (151). Priprava celic za izražanje pro-IL-1 in pro-IL-18 z bakterijskimi komponentami, pridobljenimi iz črevesja, je ključni predpogoj za od vnetja odvisno sproščanje citokinov, ki spodbujajo migracijo pljučnih DC v drenažne bezgavke za Aktivacija celic T (151). Komenzalni bakterijski signali prav tako prispevajo k protivirusni imunosti v pljučih s povečanjem odzivnosti makrofagov na interferone tipa I in tipa II ter s povečanjem njihove sposobnosti za omejevanje replikacije virusa (152). Prehrana z visoko vsebnostjo vlaknin in SCFA lahko dodatno izboljša preživetje živali, okuženih z gripo, tako da spremeni hematopoezo kostnega mozga za spodbujanje nastajanja monocitov Ly6C– z oslabljeno sposobnostjo izločanja CXCL1 v dihalnih poteh in tako omeji kopičenje nevtrofilcev v pljučih (153). . Medtem lahko SCFA povečajo protivirusne efektorske odzive T-celic CD8+ s spreminjanjem njihovih presnovnih odzivov (153). Predvsem presnovek desaminotirozin (DAT), pridobljen z razgradnjo rastlinskih flavonoidov s Clostridium orbiscindens, rešuje miši pred smrtnostjo zaradi gripe zaradi izčrpanosti mikrobiote z antibiotiki (154). DAT lahko posreduje pri zaščiti gostitelja s povečanjem signalizacije interferona tipa I in izboljšanjem fagocitne aktivnosti v pljučih (154).

Čeprav te študije uporabljajo manipulacijo z antibiotiki konvencionalne mikrobiote ali gnotobiotskih živali za preučevanje učinkov črevesnih mikrobov na pljučno imunost, je uporaba divjih miši ali miši iz hišnih ljubljenčkov, vzrejenih brez pregrade, zagotovila novo strategijo za preučitev fiziološkega vpliva "umazanega" črevesna mikrobiota (155). Prostoživeče miši kažejo dramatične spremembe v mieloidnih in limfoidnih podskupinah, vključno z osupljivim povečanjem diferenciranih efektorskih spominskih celic CD8+ T v več vrstah tkiv, vključno s pljuči (155). Miši, rekonstituirane z mikrobiomom divje miši (WildR), so bolj odporne na okužbo z gripo, kažejo zmanjšan virusni titer in oslabljeno imunsko posredovano pljučno patologijo v primerjavi z običajnimi mišmi (156). Poročali so o izboljšanju telesne pripravljenosti miši WildR pripisali prekinitvi pretiranega imunskega odziva v zgodnjih fazah virusne okužbe (156). Vendar ostajajo simbionti WildR ali njihovi izdelki, ki zagotavljajo zaščito pred pljučno patologijo in prednost preživetja, nejasni.

Drugi učinki na imunost CNS

Čeprav je centralni živčni sistem tradicionalno veljal za „imunsko privilegiran organ“, obstaja dvosmerni navzkrižni pogovor med gastrointestinalnim traktom in sistemom centralnega živčnega sistema, ki se imenuje „os mikrobiota–črevesje–možgani“ (157, 158). Črevesni mikrobiom lahko vpliva na zdravje možganov na številne načine: (i) mikrobne komponente in presnovki lahko stimulirajo prirojeni imunski sistem CNS; (ii) črevesni mikrobi lahko proizvajajo hormone in nevrotransmiterje, ki se po krvi prenašajo v možgane; in (iii) krožeče imunske celice, ki jih aktivira črevesna mikrobiota, imajo potencial za promet v CNS, kjer lahko proizvajajo citokine in druge vnetne mediatorje (158). Celice, ki prebivajo v osrednjem živčevju, so razdeljene v dve glavni skupini: nevronske celice in nenevronske glialne celice, heterogena skupina celic, ki je nadalje razvrščena v celice makroglije in mikroglije (157). Čeprav lahko mikrobni signali vplivajo na skoraj vse tipe celic CŽS, bomo tukaj razpravljali le o vlogi črevesne mikrobiote pri zorenju in delovanju mikroglijskih celic in astrocitov, dveh glavnih celičnih populacij, vključenih v možgansko imunost. Mikroglialne celice, makrofagi, rezidenčni v CNS, izvirajo iz zunajembrionalnih eritromieloidnih prednikov rumenjakove vrečke (157). V nasprotju z drugimi tkivnimi makrofagi, pridobljenimi iz rumenjakovega vrečka, ki jih je mogoče nenehno nadomeščati s kratkoživimi makrofagi, pridobljenimi iz kostnega mozga, so celice mikroglije dolgožive in se postnatalno samoobnavljajo skozi vse življenje (157). V pogojih stabilnega stanja ima mikrobiota osrednjo vlogo pri razvoju in zorenju mikroglije (159, 160). V odsotnosti kompleksne mikrobiote imajo živali napake v mikroglialnem zorenju, diferenciaciji in delovanju (159, 160). Te napake je mogoče razložiti z zaustavitvijo njihovega razvojnega zorenja (159, 160). Podobno kot pri miših brez klic, imajo miši SPF, zdravljene z antibiotiki, in miši, kolonizirane z majhnim številom simbiontov, kot so Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius in Clostridium cluster XIV, morfološke nepravilnosti mikroglije (159).

Te ugotovitve kažejo, da so signali, ki izhajajo iz kompleksne mikrobiote, potrebni za homeostazo mikroglije v pogojih stabilnega stanja. Poleg tega mikroglija pri miših brez klic kaže omejene odzive na virusne in bakterijske izzive, kar kaže na to, da lahko črevesna mikrobiota spodbudi možgane, da hitro vzpostavijo imunski odziv proti okužbi. Medtem ko več TLR-jev ni potrebnih za vzdrževanje mikroglije v homeostatskih pogojih, je dajanje mikrobnih SCFA obnovilo oslabljeno zorenje in delovanje mikroglije pri miših brez mikrobov (159). Vendar ostajajo SCFA, ki poganjajo zorenje in delovanje mikroglije, ter vključene signalne poti še vedno nejasni. Poleg SCFA lahko triptofanski ligandi, pridobljeni iz mikrobiote, vplivajo tudi na mikroglialno aktivacijo in vnetje možganov prek signalizacije AHR (slika 1) (161). Mikrobni presnovki triptofana lahko tudi aktivirajo signalizacijo AHR v astrocitih, najpogostejšem tipu glialnih celic CNS, kar posledično vodi do zatiranja vnetja možganov pri miših (162). Mehansko gledano signaliziranje AHR v astrocitih uravnava transkripcijske programe, ki nadzorujejo rekrutacijo vnetnih monocitov LY6C1hi v CŽS in aktivacijo mikroglije in monocitov (162). Črevesne bakterije lahko prav tako prispevajo k možganski avtoimunosti in vnetju pri eksperimentalnem avtoimunskem encefalomielitisu (EAE) živalskem modelu multiple skleroze (MS) (163), kronične degenerativne bolezni, ki jo povzroča infiltracija perifernih imunskih celic v osrednjem živčevju in posledično od T-celic odvisna demielinizacija (164). Miši brez mikroorganizmov so zaščitene pred pojavom EAE zaradi zmanjšane sposobnosti DC, da inducirajo tako patogene odzive celic TH1 in TH17 kot tudi zmanjšane avtoreaktivne odzive B-celic (165, 166). Rekolonizacija miši brez mikrobov s konvencionalno mikrobioto ali EAE, ki jo povzroči SFB, na način, odvisen od TH17- (165, 166). Vendar pa je uporaba miši brez mikrobov moteč dejavnik pri interpretaciji rezultatov. Dejansko pri miših z raznoliko mikrobioto, ki vsebuje ali nima SFB, kljub prisotnosti črevesnih celic TH17 niso opazili razlik v občutljivosti za EAE (126). Rekolonizacija miši brez klic z dvema mikroboma, pridobljenima iz tankega črevesa, Allobaculum stercoricanis in Lactobacillus reuteri, ki izražata peptide, ki posnemajo mielinski oligodendrocitni glikoprotein (MOG), poveča odzive avtoreaktivnih celic TH17, specifičnih za MOG, in poslabša simptome EAE (167). Vendar pa je potrebno nadaljnje delo, da se ugotovi, ali MOG-reaktivne celice T migrirajo iz tankega črevesa v CNS, da poslabšajo EAE.

Celice TH17, ki jih povzročajo črevesne bakterije, so bile povezane tudi s patogenezo nevrorazvojnih motenj, kot je motnja avtističnega spektra (ASD) (168, 169). Dajanje poliinozinske-policitidilne kisline (poli I: C) brejim samicam za posnemanje virusne okužbe je povzročilo razvoj ASD podobnih nepravilnosti pri potomcih, ki so odvisne od prisotnosti črevesnih bakterij, ki povzročajo TH17-, pri materi (169). V modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS), nevrodegenerativnega sindroma, za katerega je značilna progresivna izguba motoričnih nevronov v možganih in hrbtenjači, ki vodi do hitre paralize, je bila prisotnost imunostimulacijskih mikrobov, kot je vrsta Helicobacter, povezana z vnetjem in avtoimunostjo v miši s pomanjkanjem gena C9orf72, najpogostejše genetske različice ALS (170, 171). Poleg tega lahko mikrobni signali uravnavajo aktivacijo mikroglije in infiltracijo mieloidnih celic v CNS miši s pomanjkanjem C9orf72- (171). V nasprotju s tem se je bolezen centralnega živčnega sistema poslabšala pri transgenih miših Sod1, zdravljenih z antibiotiki in brez klic, ki so bile nagnjene k ALS, kar je bilo povezano z zmanjšano proizvodnjo mikrobnega presnovka nikotinamida (172). Prihodnje študije so potrebne za nadaljnjo pojasnitev relativnega prispevka posameznih bakterijskih vrst k bolezni CNS in pomembnosti teh opazovanj pri ljudeh.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Zaključne opombe

Vse bolj postaja jasno, da imajo simbionti, ki živijo v prebavnem traktu, velik vpliv na odzive imunskih celic v perifernih tkivih onkraj črevesja. Kako črevesni simbionti vplivajo na imunske odzive na oddaljenih mestih, ostaja delno razumljeno, vendar obstajajo dokazi za neposredne in posredne mehanizme. Razširitev našega razumevanja imunomodulacijske sposobnosti posameznih bakterijskih vrst ali minimalnih konzorcijev bo temeljnega pomena za racionalno zasnovo terapij, usmerjenih na mikrobioto, za preprečevanje ali zdravljenje sistemskih vnetnih bolezni in okužb. Imunološki vpliv določenega mikroba narekuje njegovo vedenje v kontekstu kompleksne mikrobiote poleg genetike gostitelja in stanja bolezni. Kljub temu bo morala natančna terapevtska manipulacija mikrobiote upoštevati visoko medindividualno variabilnost v sestavi črevesne mikrobiote. Ker imajo mikrobni presnovki, kot so SCFA ali BA, močne imunske regulativne učinke, so lahko posegi, ki vključujejo sistemsko dopolnjevanje mikrobnih metabolitov ali zaviranje njihovih signalnih poti, bolj izvedljiva alternativa za stabilno spreminjanje sestave ali aktivnosti mikrobiote. Nadaljnje razumevanje mehanizmov, s katerimi mikrobni metaboliti delujejo na uravnavanje imunosti gostitelja, bo ključnega pomena za učinkovito terapevtsko posredovanje.

Nazadnje, ker imajo prehranski režimi pomembno vlogo pri oblikovanju sestave in funkcionalnosti črevesne simbiotske skupnosti, prehranske intervencije zagotavljajo dodatno in dostopno pot za modulacijo zdravstvenih rezultatov gostitelja. Čeprav ostajajo precejšnji izzivi, lahko strategije, usmerjene v črevesno mikrobioto in njihove metabolite, izjemno obetajo pri zdravljenju sistemske vnetne bolezni.

Reference

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY in Núñez, G. 2013. Vloga črevesne mikrobiote pri imunosti in vnetni bolezni. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV in Macpherson, AJ 2010. Imunske prilagoditve, ki vzdržujejo homeostazo s črevesno mikrobioto. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. in Núñez, G. 2013. Nadzor patogenov in patobiontov s črevesno mikrobioto. Nat. Immunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM in Mazmanian, SK 2016. Črevesna biogeografija bakterijske mikrobiote. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. Regionalne razlike omejujejo uporabo referenčnih razponov mikrobioma zdravega črevesja in modelov bolezni. Nat. med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Podpisi aritmičnih črevesnih mikrobiomov napovedujejo tveganje za sladkorno bolezen tipa 2. Mikrob celičnega gostitelja 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. in Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): praznovanje 100 let celične imunologije in več. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. in Núñez, G. 2017. Črevesna mikrobiota: vloga pri kolonizaciji patogenov, imunskih odzivih in vnetni bolezni. Immunol. Razodetje 279:70.

9 Belkaid, Y. in Harrison, UL 2017. Homeostatska imunost in mikrobiota. Odpornost 46:562.

10 Macpherson, AJ in Harris, NL 2004. Interakcije med komenzalnimi črevesnimi bakterijami in imunskim sistemom. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM in Popper, H. 1963. Odziv limfnega tkiva na mikrobno floro. Študije na miših brez mikrobov. Am. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL in Mazmanian, SK 2009. Črevesna mikrobiota oblikuje črevesne imunske odzive med zdravjem in boleznijo. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. in Salomon, JC 1971. Imunoglobulini pri nepoškodovanih, imuniziranih in kontaminiranih akseničnih miših: študija serumskega IgA. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. in Muller, MC 1978. Povečanje populacije duodenalnih plazmocitov imunoglobulina A pri akseničnih miših, povezanih z različnimi živimi ali mrtvimi bakterijskimi sevi črevesnega izvora. Okužiti. Imun. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. in Yoshikai, Y. 1996. Povečana dovzetnost za primarno okužbo z Listeria monocytogenes pri miših brez mikrobov je lahko posledica pomanjkanja kopičenja L-selektina+ CD44+ T celice na mestih vnetja. Okužiti. Imun. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. in Hansson, GC 2008. Notranja od dveh od mucina odvisnih Muc2 plasti sluzi v debelem črevesu je brez bakterij. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM in Hansson, GC 2011. Dve plasti sluzi debelega črevesa organizira mucin MUC2, medtem ko je zunanja plast zakonodajalec interakcij med gostiteljem in mikrobiom. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 108 (Dodatek 1): 4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. in Holm, L. 2001. Sprijeta plast gastrointestinalnega sluznega gela: debelina in fizično stanje in vivo. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Prevalenca translokacije črevesja pri ljudeh. Gastroenterologija 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Imunoglobulin G, ki ga povzroča črevesna mikrobiota, nadzoruje sistemsko okužbo s simbiotskimi bakterijami in patogeni. Odpornost 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO in Almeida, RR 2016. Prirojeno zaznavanje črevesne mikrobiote: modulacija vnetnih in avtoimunskih bolezni. Spredaj. Immunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Okužba mobilizira hematopoetske matične celice prek kooperativnega NOD-podobnega receptorja in Toll-podobnega receptorskega signaliziranja. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. S patogenom povzročeno prirojeno imunsko signaliziranje TLR4-TRIF v hematopoetskih izvornih celicah spodbuja proliferacijo, vendar zmanjšuje tekmovalno sposobnost. Celične matične celice 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS in King, KY 2017. Antibiotiki poslabšajo mišjo hematopoezo z izčrpavanjem črevesne mikrobiote. Kri 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. in Jankovic, D. 2017. Zaznavanje mikrobiote z NOD1 v mezenhimskih stromalnih celicah uravnava mišjo hematopoezo. Kri 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Črevesna mikrobiota spodbuja hematopoezo za nadzor bakterijske okužbe. Cell Host Microbe 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Mezenhimske matične in matične celice kostnega mozga inducirajo emigracijo monocitov kot odgovor na kroženje toll-like receptorskih ligandov. Odpornost 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. Linija mieloidnih celic, neodvisnih od Myb in hematopoetskih matičnih celic. Znanost 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radšak, MP et al. 2013. Homeostaza nevtrofilcev v stanju dinamičnega ravnovesja je odvisna od signalizacije TLR4/TRIF. Kri 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Spojine, pridobljene iz mikrobiote, poganjajo granulopoezo v stanju dinamičnega ravnovesja prek signalizacije MyD88/TICAM. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Mikrobiota uravnava homeostazo nevtrofilcev in odpornost gostitelja na sepso Escherichia coli K1 pri neonatalnih miših. Nat. med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) mononuklearni fagociti podpirajo s kolitisom povezano prirojeno proizvodnjo limfoidnih celic IL-22. J. Exp. med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. in Weiser, JN 2010. Prepoznavanje peptidoglikana iz mikrobiote s strani Nod1 krepi sistemsko prirojeno imunost. Nat. med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. Staranje nevtrofilcev uravnava mikrobiom. Narava 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Mikrobiota tkiva človeške dojke. Appl. Okolje. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP in Huffnagle, GB 2015. Pljučni mikrobiom: nova načela za respiratorno bakteriologijo v zdravju in boleznih. Patog PLoS. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Mikrobiom človeškega tumorja je sestavljen iz znotrajceličnih bakterij, specifičnih za tip tumorja. Znanost 368:973.

38 Macpherson, AJ in Smith, K. 2006. Mezenterične bezgavke v središču imunske anatomije. J. Exp. med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Jetra lahko delujejo kot požarni zid, ki posreduje vzajemnost med gostiteljem in njegovo črevesno komenzalno mikrobioto. Sci. prevod med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB in Brunt, EM 2010. Nealkoholna maščobna bolezen jeter: patologija in patogeneza. Annu. Rev. Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Os črevesja in jeter in mikrobiota pri NAFLD: vpogled v patofiziologijo za novo terapevtsko tarčo. Curr. Pharm. des. 19: 5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. Povečana lokalizacija lipopolisaharidov v jetrih pri človeški in eksperimentalni NAFLD. Hepatologija 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Jetrno signaliziranje TLR4 pri debeli NAFLD. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. in Wallace, M. 2007. Toll-like receptor-4 signalizacija in Kupfferjeve celice igrajo ključno vlogo pri Patogeneza nealkoholnega steatohepatitisa. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Proizvajalci endotoksinov, ki se čezmerno razraščajo v človeški črevesni mikrobioti kot povzročitelji nealkoholne maščobne bolezni jeter. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. Tollu podoben receptor-4 posreduje z debelostjo povzročen nealkoholni steatohepatitis z aktivacijo vezavnega proteina X-box-1 pri miših. Gut 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. in Seki, E. 2013. Tollu podoben receptor 2 in palmitinska kislina skupaj prispevata k razvoju nealkoholnega steatohepatitisa prek vnetja aktivacijo pri miših. Hepatologija 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Tollu podoben receptor 9 spodbuja steatohepatitis z indukcijo interlevkina-1beta pri miših. Gastroenterologija 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Inflamasomsko posredovana disbioza uravnava napredovanje NAFLD in debelosti. Narava 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Črevesna mikrobiota prispeva k individualni dovzetnosti za alkoholno bolezen jeter. Gut 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. in Schnabl, B. 2019. Majhni metaboliti, možne velike spremembe: pogled na nealkoholno maščobno bolezen jeter, osredotočen na mikrobioto. Gut 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. in Jonkers, DM 2013. Presnova etanola in njeni učinki na črevesno epitelijsko pregrado. Nutr. Razodetje 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU in Thurman, RG 2001. Toll-like receptor 4 je vključen v mehanizem zgodnje poškodbe jeter, ki jo povzroči alkohol pri miših. Hepatologija 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. Aktivacija inflamasoma NLRP3 je potrebna za razvoj fibroze pri NAFLD. J. Mol. med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. Zmanjšanje endotoksina oslabi fibrozo jeter z zaviranjem aktivacije jetrnih zvezdastih celic in remisijo črevesne prepustnosti v modelu brezalkoholnega steatohepatitisa pri podganah. Mol. med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. Poškodba jeter pri nealkoholnem steatohepatitisu prispeva k spremenjeni črevesni prepustnosti. Celica. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC in Mazmanian, SK 2014. Specializirani metaboliti iz mikrobioma v zdravju in bolezni. Cell Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. in Bäckhed, F. 2016. Od prehranskih vlaken do fiziologije gostitelja: kratkoverižne maščobne kisline kot ključni bakterijski metaboliti. Celica 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. in Offermanns, S. 2012. G protein sklopljeni receptorji za energijske metabolite kot nove terapevtske tarče. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Aktivacija Gpr109a, receptorja za niacin in komenzalni metabolit butirat, zavira vnetje debelega črevesa in karcinogenezo. Odpornost 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Regulacija vnetnih odzivov s črevesno mikrobioto in kemoatraktantnim receptorjem GPR43. Narava 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. Mikrobni metaboliti, kratkoverižne maščobne kisline, uravnavajo homeostazo Treg celic debelega črevesa. Znanost 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. Prehranske maščobne kisline neposredno vplivajo na avtoimunost centralnega živčnega sistema prek tankega črevesa. Odpornost 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Presnova prehranskih vlaknin v črevesni mikrobioti vpliva na alergijsko bolezen dihalnih poti in hematopoezo. Nat. med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. in Medzhitov, R. 2014. Mikrobni metabolit butirat uravnava delovanje črevesnih makrofagov z inhibicijo histonske deacetilaze. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butirat in trihostatin A zmanjšata aktivacijo jedrskega faktorja kappaB in izločanje faktorja tumorske nekroze alfa ter povečata izločanje prostaglandinov E2 v mononuklearnih celicah periferne krvi človeka. Nutr. Res. 28:321.