S hepcidinom posredovana hipoferemija moti imunski odziv na cepljenje in okužbo 1. del

POVZETEK

Ozadje:

Kako posebna hranila vplivajo na adaptivno imunost, je zelo zanimiva. Pomanjkanje železa je najpogostejše pomanjkanje mikrohranil po vsem svetu in povzroča veliko breme globalnih bolezni; vendar njegovi učinki na imunost ostajajo nejasni.

Imunost, kot jo imenujemo v medicini, je sposobnost človeškega imunskega sistema, da se zaščiti. Ena od glavnih nalog je sposobnost telesa, da se upre okužbam, kot so bakterije ali virusi. Skratka, celoten proces, v katerem telo prepozna in odstrani antigenske tujke, imenujemo imunost. Prav tako moramo izboljšati imuniteto v vsakdanjem življenju, na primer z zdravo prehrano ali telesno vadbo. V raziskavah je bilo ugotovljeno, da lahko Cistanche izboljša tudi imuniteto. Cistanche naj bi vplival na krepitev imunosti.

Načelo vključuje predvsem naslednje tri vidike: 1. Cistanche je bogat z različnimi hranili, kot so polisaharidi, aminokisline, elementi v sledovih itd., ki lahko izboljšajo imunost telesa.

2. Cistanche vsebuje nekatere protivnetne sestavine, kot so cistanche, alkaloidi cistanche itd., Ki lahko lajšajo vnetje, zmanjšajo obremenitev imunskega sistema in izboljšajo imunost.

3. Cistanche vsebuje tudi nekatere antioksidativne snovi, kot so flavonoidi, vitamin C itd., ki lahko pomagajo pri odstranjevanju prostih radikalov v telesu in zmanjšajo oksidativno poškodbo celic ter s tem posredno izboljšajo imunost.

Kliknite, če želite izvedeti cistanche polnovredna živila

Metode:

Uporabili smo mimetik hepcidina in več genetskih modelov, da bi preučili učinek nizke razpoložljivosti železa na celice T in vitro in imunske odzive na cepiva in virusno okužbo pri miših. Preučili smo humoralno imunost pri človeških bolnikih s povišanim hepcidinom in nizkim serumskim železom, ki ga povzroča mutant TMPRSS6. Preizkusili smo učinek dodajanja železa na humoralno imunost, ki jo povzroča cepljenje pri pujskih, naravnem modelu pomanjkanja železa.

Ugotovitve:

Pokazali smo, da nizko serumsko železo (hipoferemija), ki ga povzroča povečan hepcidin, močno poslabša efektorske in spominske odzive na imunizacijo. Okrepljena presnova aktiviranih limfocitov zahteva podporo povečanega pridobivanja železa, kar olajšata IRP1/2 in TFRC. V skladu s tem je zagotavljanje dodatnega železa izboljšalo odziv na cepljenje pri podkožnih miših in pujskih, medtem ko imajo podkožni ljudje s kronično povečanim hepcidinom zmanjšane koncentracije protiteles, specifičnih za določene patogene. Uvedba hipoferemije je oslabila T-celice in B-celice ter nevtralizirala odzive protiteles na okužbo z virusom influence pri miših, kar je virusu omogočilo obstoj in poslabšalo vnetje pljuč in obolevnost.

Sklepi:

Hipoferemija, dobro ohranjen fiziološki prirojeni odziv na okužbo, lahko prepreči razvoj adaptivne imunosti. Ta kompromis hranil je pomemben za razumevanje in izboljšanje imunskega odziva na okužbe in cepiva v globalno običajnem kontekstu pomanjkanja železa in vnetnih motenj.

Financiranje:

Medical Research Council, Združeno kraljestvo

UVOD

Prilagodljiva imunost je bistvena za zaščito pred nalezljivimi boleznimi in za ohranjanje zdravja. Po aktivaciji se antigen-specifični limfociti hitro razmnožujejo, diferencirajo in pridobijo efektorske funkcije, kar zahteva pospešen metabolizem in makromolekularno sintezo.1 Železo je potrebno za številne temeljne celične procese, vključno s sintezo DNK, ciklom trikarboksilne kisline in oksidativno fosforilacijo2 in redka mutacija v receptorju za transferin, ki moti sposobnost celic za pridobivanje železa, povzroči imunsko pomanjkljivost.3

Visoka globalna razširjenost pomanjkanja železa in anemije je posledica kombinacije pomanjkanja železa v hrani, izgube krvi in ​​hepcidina, povzročenega z vnetjem.4 Glavni regulatorni hormon za železo hepcidin zavira absorpcijo železa s hrano in recikliranje železa v makrofagih z zaviranjem beljakovine, ki izvaža železo, feroportin, ki sprošča železo v serum.5,6 Ekspresijo hepcidina uravnavata tako železo kot del homeostatskih mehanizmov,5,7 kot vnetje kot del prirojenih imunskih odzivov, ki poskušajo zavrniti železo napadalnim patogenom.8 Hepcidin hitro zmanjša koncentracijo železa v serumu, vztrajno visok hepcidin in hipoferemija pa lahko povzročita anemijo.9 Pri gambijskih dojenčkih smo ugotovili zelo nizke koncentracije železa v serumu in visoke ravni hepcidina (ki jih povzroča vnetje).10,11

Veliko študij je povezovalo pomanjkanje železa in oslabljeno imunost, vendar so bili rezultati nedosledni, metode, uporabljene za opredelitev pomanjkanja železa in analizo imunskih odzivov, pa so se zelo razlikovale, kar je povzročilo negotovost.12,13 Novejša poročila kažejo, da lahko železo poslabša avtoimunska aktivnost celic T,14 in resno prehransko pomanjkanje železa lahko poslabšata proliferativne odzive celic B.15 Vendar pa ni znano, ali hepcidin kot hormon, ki uravnava železo, vpliva na adaptivno imunost na cepljenje in okužbo. V tej študiji prikazujemo, kako fiziološke razlike v koncentracijah železa v serumu, nadzorovane s hepcidinom ali dodatkom železa, močno vplivajo na biologijo limfocitov in imunske odzive.

REZULTATI

Dejavnost hepcidina zavira odzive na imunizacijo s hipoferemijo

Da bi začeli testirati, kako spremembe ravni železa v serumu vplivajo na adaptivni imunski odziv, so miši dali na dieto z nizko vsebnostjo železa (2 ppm Fe), da bi modelirali nizko oskrbo z železom. Tri dni po imunizaciji so miši dnevno injicirali mini hepcidin (mimetik hepcidina z enakim mehanizmom delovanja16), ki začasno zmanjša koncentracijo železa v serumu na ~5 mmol/L (sliki 1A in S1A). Miši v skupini, zdravljeni z nizko vsebnostjo železa, so imele nizko vsebnost železa v serumu in zmanjšano ekspresijo mRNA endogenega hepcidina v jetrih (slika 1A, ki kaže na nizke zaloge železa) in so pokazale močno potlačen odziv celic CD8 T, specifičen za antigen, na imunizacijo z rekombinantnim adenovirusom, ki kodira ovalbumin (AdHu{ {8}}ovalbumin [OVA]) in na protein OVA v adjuvansu (sliki 1B in 1C).

Poleg tega so bili odzivi T folikularne celice pomočnice, celice B zarodnega središča (GC) in plazemskih celic izrazito zmanjšani, titri IgG proti OVA pa so bili potlačeni (slika 1D). Secirali smo ključne vidike spremenjene homeostaze železa, ki je vplivala na adaptivni imunski odziv. Miši na dieti z nizko vsebnostjo železa 4 tedne so imele bistveno zmanjšano železo v jetrih in mRNA jetrnega hepcidina, kar kaže na nizke zaloge železa, vendar je železo v serumu ostalo nespremenjeno, odzivi celic CD8 plus T in GC B na imunizacijo pa so bili nespremenjeni za antigen (slike S1B in S1C). Pomanjkanje učinka 4-tedenske diete z nizko vsebnostjo železa za spremembo železa v serumu, vendar za zmanjšanje količine železa v jetrih, je bilo ponovljivo v odsotnosti imunizacije (slika S1D), dieta z malo železa pa ni spremenila stopnje rasti miši (slika S1E). Poleg tega je 4 tedne diete z malo železa povzročilo le blago mikrocitno hipokromno anemijo (slika S1F).

Pri miših na dieti z običajnim železom (188 ppm Fe) je ena sama injekcija mini hepcidina 3 ure pred imunizacijo z OVA v adjuvansu povzročila nizko serumsko železo za približno 24 ur sočasno z interakcijami dendritičnih (DC)-celic T, ni spremenijo obseg poznejših odzivov OT-I (OVA-specifične CD8 in celice T) (slika S1G).

Vendar pa sta 2 injekciji mini hepcidina 3. in 4. dan po imunizaciji zadostovali za zatiranje širjenja celic OT-I, manj odzivnih celic pa je imelo povečano izražanje transferinskega receptorja (TFRC), kar kaže na relativno celično pomanjkanje železa in mRNA hepcidina v jetrih. zmanjšala, kar je skladno s hipoferemijo (slika 1E). Injekcija železovega amonijevega citrata je rešila mini hepcidin inducirano supresijo širjenja OT-I, zmanjšalo izražanje TFRC na odzivnih celicah T in povečalo mRNA hepcidina v jetrih (slika 1E). Niti hepcidinski peptid niti mini hepcidin nista neposredno spremenila proliferacije celic T ali ekspresije TFRC in vitro (sliki S2A–S2C), kar kaže, da je učinek mini hepcidina in vivo posredovan s prerazporeditvijo železa med fazo ekspanzije imunskega odziva. Hepcidin povzroča hipoferemijo deloma s sekvestracijo železa v vraničnih makrofagih.

Vendar pa vbrizgavanje miši z železovim dekstranom, ki inducira kopičenje železa v vraničnih makrofagih brez zmanjšanja serumskega železa, ni (za razliko od mini hepcidina) zaviralo odziva OT-I na imunizacijo (sliki S2D–S2G). Zato je zmanjšana koncentracija železa v serumu, ki jo povzroči mini hepcidin, potrebna in zadostna za poslabšanje odziva aktiviranih in proliferirajočih antigen specifičnih limfocitov na imunizacijo.

Hipoferemija zavira proizvodnjo citokinov T-celic kot odgovor na virusne vektorje

S poglobljenim raziskovanjem tega koncepta smo ugotovili, da so mini injekcije hepcidina zmanjšale endogeni odziv OVA celic CD8 T na AdHu5-OVA v vranici in periferni krvi, odziv OT-I vranice na OVA, ki kodira Modified Vaccinia Ankara (MVA-OVA), odziv vranice OT-I na OVA v adjuvansu in endogeni odziv vranične celice CD8 T, specifičen za vakcinijo (B8R peptid) na MVAOVA, vse pri miših na standardni dieti z železom (sliki 2A in 2B). Poleg učinkov na proliferacijo so celice OT-I CD8 iz miši, zdravljenih z mini hepcidinom, izločale manj efektorskih citokinov interferona g (IFNg) in faktorja tumorske nekroze-a (TNF-a), manj teh celic pa je proizvajalo interlevkin{{16 }} (IL-2), pri restimulaciji ex vivo (slika 2C). Minihepcidin je zaviral tudi endogeni citokin, ki proizvaja efektor CD4 T celični odziv na MVA-OVA in CD4 OT-II T odziv folikularnih pomožnih celic na OVA v adjuvansu; poleg tega je manj vraničnih efektorskih celic OT-II CD4 izločalo IL-2 ali TNF-a ob ponovni stimulaciji s peptidom ex vivo, odzivi celic GC B vranice pa so bili potlačeni (sliki 2D in 2E). Če povzamemo, hipoferemija zavira več elementov imunskega odziva na več platformah cepljenja in različnih antigenih.

Pridobivanje železa je celično intrinzična zahteva za odzive limfocitov

Da bi raziskali celično intrinzično naravo odzivov, odvisnih od železa, smo testirali, kako mutacija Y20H v TFRC, ki poslabša celični vnos železa in povzroča imunsko pomanjkljivost pri ljudeh,3 vpliva na odzive limfocitov na imunizacijo. Izvedeni so bili konkurenčni poskusi presaditve kostnega mozga, v katerih so kostni mozeg miši divjega tipa (WT) in miši TfrcY20H/Y20H zmešali in prenesli v smrtonosno obsevane miši prejemnice WT, analizirali pa sta tako limfopoezo kot odziv na imunizacijo (slika 3A). Alel TfrcY20H/Y20H ni vplival na rekonstitucijo T-celic ali B-celic v krvni obtok (slika 3B), toda po imunizaciji z MVA-OVA so se odzvale antigen-specifične CD8 T-celice, T-folikularne celice pomočnice in GC B-celice, ki prenašajo alel TfrcY20H/Y20H je bil premalo zastopan v primerjavi z njihovimi primerki WT, kar kaže, da mutacija TfrcY20H/Y20H daje celično intrinzične okvare proliferativnim odzivom limfocitov posebej po imunizaciji (slika 3C).

Moteno pridobivanje železa poslabša fiziologijo T-celic

Da bi razumeli osnovo občutljivosti T-celic na pomanjkanje železa, smo ocenili izražanje ključnih proteinov za ravnanje z železom5 v prvih 24 urah po aktivaciji CD8 T-celic v standardnem mediju celične kulture iz objavljenih podatkovnih nizov.17 TFRC je bil zelo reguliran, železo povečali so se tudi uvozniki ionov DMT1 (Slc11a2) in ZIP14 (Slc39a14) ter znotrajcelični senzorji železa18 IRP1 in IRP2 (proteina za vezavo elementov, ki se odzivata na železo 1 in 2), medtem ko ravni proteina za shranjevanje železa feritina (FTL in FTH) niso bile bistveno spremenjena; železov izvozni protein feroportin (Slc40a1) ni bil odkrit, vendar se je izražanje mRNA feroportina po aktivaciji močno zmanjšalo (sliki S3A in S3B). Te spremembe kažejo na željo po zaznavanju, pridobivanju in ohranjanju železa po aktivaciji.

IRP1 in IRP2 nadzorujeta celično homeostazo železa.18 Za testiranje funkcionalnega pomena teh regulatorjev v celicah CD8 plus T smo uporabili floksirana alela Irp1 in Irp2, ki sta izrezana s tamoksifenom aktivirano rekombinazo Cre-ERT2 (slika S3C). Stimulirane celice CD8 plus T, inducirane za brisanje Irp1 in Irp2, niso povečale TFRC v enakem obsegu kot kontrolne celice in so se razmeroma slabo razmnoževale; vendar je bila proliferacija bistveno izboljšana z dodatkom anorganskega FeSO4, ki se vzame neodvisno od TFRC (slike 4A, 4B in S3D). Tako je za proliferacijo po aktivaciji potreben nadzor Irp1/2 pridobivanja železa T-celic, ki ga posreduje TFRC.

Slika 2. Pomanjkanje železa v serumu, posredovano z minihepcidinom, zavira odziv celic T CD8 na raznoliko vrsto imunizacij in poslabša kakovost odzivov celic T CD4.

(A) Eksperimentalna shema za preučevanje učinka injekcije mini hepcidina na imunizacijo. (B) Antigensko specifične populacije T celic, kvantificirane s pretočno citometrijo 7 dni po imunizaciji. Od leve proti desni: število endogenih OVA specifičnih CD8 T celic vranice po imunizaciji z AdHu5-OVA, pogostnost endogenih OVA specifičnih CD8 T celic kot odstotek skupnih CD8 v periferni krvi po AdHu5-OVA imunizacija, število vraničnih OT-I OVA-specifičnih celic CD8 T po imunizaciji z MVA-OVA, število vraničnih OT-I OVA-specifičnih CD8 T celic po OVA in adjuvantni imunizaciji ter pogostnost endogenega CD8, specifičnega za vakcinijo (epitop B8R). Celice T kot odstotek skupnih CD8, razrešenih s proizvodnjo IFNg po ponovni stimulaciji peptida ex vivo, inducirani z imunizacijo MVA-OVA. Pomeni G SD. t-test. Študentov 2-repi t-test, neparen.

(C) Od leve proti desni: relativni MFI IFNg in TNF-a za efektorske celice OT-I, ki proizvajajo ustrezni citokin, MFI normaliziran na povprečje skupine nosilca; odstotek efektorskih celic OT-I, ki izločajo IL-2. Celice, ki proizvajajo citokine, so se raztopile z znotrajceličnim obarvanjem s citokini po ex vivo restimulaciji splenocitov miši s peptidom SIINFEKL 7 dni po imunizaciji z MVA-OVA. Pomeni G SD. t-test. Študentov 2-t-test z repom, neparen. (D) Pogostnost endogenih za vakcinijo specifičnih IFNg, TNF-a ali IL-2, ki proizvajajo CD40L in CD4 Th1 efektorske celice T, kot odstotek skupnih CD4, razrešenih z barvanjem znotrajceličnih citokinov po ponovni stimulaciji splenocitov ex vivo z MVA -OVA-impulzirane dendritične celice. Pomeni G SD. t-test. Študentov 2-t-test z repom, neparen.

(E) Število folikularnih pomožnih celic vranice OT-II T, induciranih z OVA in adjuvantno imunizacijo. Pogostnost vraničnih TNF-a plus in IL-2 plus OT-II efektorskih celic, induciranih z OVA in adjuvantno imunizacijo, kot odstotek vseh celic OT-II CD4 T po restimulaciji ex vivo s peptidom. Pogostnost celic GC B v vranici kot odstotek celic B po OVA in adjuvantni imunizaciji. Vseh 7 dni po imunizaciji. Pomeni G SD. t-test. Študentov 2-t-test z repom, neparen.

Da bi nadalje raziskali učinek nizke razpoložljivosti železa na vidike fiziologije celic T, smo aktivirali T celice WT CD8 in vitro v razponu koncentracij transferina in železa. Nizka vsebnost železa ni spremenila zgodnje regulacije CD69, vendar je povzročila manj celic z vsebnostjo DNA, višjo od 2N, v 24 urah in zmanjšano proliferacijo v 3 dneh (slika S3E). Pomanjkanje železa je zmanjšalo celotno celično vsebnost ATP 24 ur po aktivaciji in zmanjšalo proizvodnjo ATP zaradi nižjega nastajanja ATP v mitohondrijih, medtem ko je bila proizvodnja glikolitičnega ATP nespremenjena in po 72 urah so T celice s pomanjkanjem železa imele relativno depolarizirane mitohondrije (slika 4C). Predvsem sta sinteza DNA in mitohondrijska sinteza ATP od železa odvisna procesa, medtem ko se zdi, da v nasprotju z nobenim od 10 encimov, ki posredujejo pri glikolizi, ni potrebno železo.

Tarča rapamicinskega kompleksa 1 (mTORC1) pri sesalcih zaznava različne okoljske signale in je pomemben regulator diferenciacije celic T17,19; medtem ko lahko od železa odvisna regulacija mTORC1 uravnava eritroidni odziv na pomanjkanje železa,20 prisotnost te signalne osi v drugih primarnih tipih celic ni znana. Ugotovili smo, da je nizka vsebnost železa zmanjšala tudi aktivnost mTORC1 celic CD8 plus T (merjeno z intracelularnim fosforiliranim ribosomskim proteinom S6) in izražanje prenašalca aminokislin CD98 ter zmanjšalo velikost celic (slika S3F). Poleg tega so se znižale ravni grancima B in receptorja IL-2 (CD25), kar kaže na oslabljen efektorski fenotip (slika S3G). V komplementarnih poskusih smo povečali razpoložljivost železa za aktivirane celice T CD8 iz miši TfrcY20H/Y20H z zagotavljanjem železa v oblikah, ki obidejo okvarjeni protein Y20H TFRC (slika S4A). Hitra regulacija CD69 ni bila prizadeta, vendar je FeSO4 izboljšal vsebnost ATP TfrcY20H/Y20H CD8 celic T, zdravje mitohondrijev, povečal velikost celic in odstotek fosfor-S6 plus celic ter rešil proliferacijo (sliki S4B–S4D). Če povzamemo, po aktivaciji celice CD8 T spremenijo svojo sposobnost pridobivanja železa, železo pa je potrebno za mitohondrijske in efektorske funkcije celic T, optimalno presnovno aktivnost in napredovanje celičnega cikla.

Prehodna hipoferemija ima dolgoročne posledice na spomin celic T

In vitro zahteve celic T po železu in močni učinki hipoferemije na primarne imunske odzive so nas pripeljali do tega, da smo preizkusili, ali ima nizka razpoložljivost železa dolgoročne učinke na oblikovanje imunološkega spomina. Celice OT-I smo prenesli v prejemne miši, injicirali protein OVA v adjuvansu, nato pa miši vsak dan 4 dni zdravili z mini hepcidinom; 28 dni kasneje, ko se je železo v serumu normaliziralo, je prišlo do neznatnega zmanjšanja skupnih spominskih celic OT-I v vranici in do opaznega pomembnega zmanjšanja frekvence spominskih celic s fenotipom, podobnim centralnemu spominu (CD62L plus; ali CD27 plus, CD43). ali CX3CR1) 21, 22 od miši, ki so prejele mini hepcidin med pripravo (slika S5A).

Po ponovni stimulaciji in vitro je bilo pri miših, ki so imele med primarnim imunskim odzivom nizko raven železa v serumu, odkritih manj spominskih celic vranice, sposobnih sintetizirati IL-2, IFNg in TNF-a (posamezno ali skupaj); odzivne celice so proizvedle tudi manj vsakega citokina (sliki S5B–S5E). Nazadnje, da bi testirali odzive na odpoklic v ločenem poskusu, smo miši, ki jim je bila 3.–6. dan po imunizaciji injicirana OVA v adjuvansu z mini hepcidinom ali brez njega, 35. dan po imunizaciji ponovno subkutano izzvali z OVA in sekundarni odziv analizirali na 40. dan. Hipoferemija med pripravo je zmanjšala OVA-specifičen odziv celic CD8 T na priklic in odstotek celic CD8 plus T, ki proizvajajo IFNg (slika 5A). Zato prehodna hipoferemija med primarnimi odzivi poslabša kakovost in količino kasnejšega T-celičnega spomina in sposobnost odpoklica pri miših.

Oslabljen odziv protiteles pri pujskih in ljudeh s pomanjkanjem železa

Da bi razumeli, ali podobna načela imunskega odziva, ki omejuje železo, veljajo pri vrstah z različnimi presnovnimi potrebami, smo izkoristili naravno fiziologijo pujskov, v kateri so majhne zaloge železa ob rojstvu zaradi velike velikosti legla, hitre postnatalne rasti in železa. -slabo mleko svinje zahteva dodatno oskrbo z železom za preprečitev hitrega pojava anemije.23 Pri pujskih, ki so bili vzrejeni samo z nadomestkom svinjinega mleka brez dodanega železa, je bilo železo v serumu relativno nizko in ravni hemoglobina so v 4 tednih po rojstvu stalno padale; zmanjšalo se je tudi število rdečih krvničk, medtem ko so se trombociti povečali, kar kaže na anemijo zaradi pomanjkanja železa (IDA) (slike 6A, S6A in S6B). Pri starosti 2 tednov so bili pujski cepljeni.

Mycoplasma hyopneumoniae (standardna imunizacija proti pomembnemu patogenu za pujske24), takrat ni bilo bistvene razlike v titru protiteles (slika S6C). Dva tedna pozneje se je odziv protiteles, specifičnih za cepivo, relativno povečal pri pujskih, ki so prejeli železo (sliki 6B in S6C). Zato v ozadju IDA dodajanje železa ne le ohranja hemoglobin, ampak lahko tudi izboljša odziv na cepljenje.

Redko obliko IDA, odporne na železo (IRIDA), pri ljudeh povzroči povečan hepcidin pri bolnikih z mutacijami v TMPRSS6, proteazi, ki običajno zavira hepcidin.25 Kakovost adaptivne imunosti pri bolnikih z IRIDA še ni bila raziskana. Raziskali smo protitelesa, specifična za različne patogene, na katere ciljajo cepiva, v skupini 12 bolnikov z zdravilom IRIDA, ki so imeli povečane ravni hepcidina, hipoferemijo (~5 mmol/L serumskega Fe) in hematološke parametre, ki kažejo na IDA (slika S6D) v primerjavi s kontrolami podobne starosti, zbrane na isti kliniki (slika 6C). Nobeden od bolnikov z IRIDA (in kontrolnimi skupinami) ni imel zvišanega C-reaktivnega proteina (vsi bolniki z IRIDA<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

Za anti-PS1 nobeden od bolnikov z IRIDA ni dosegel koncentracije protiteles nad zaščitnim pragom Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) 0,35 mg/mL (slika 6D), na splošno pa je bilo pri bolnikih z IRIDA manj verjetno, da bodo dosegli zaščitne koncentracije za serotipe S. pneumoniae (slika S6E). Ob nadzoru starosti in spola smo ugotovili učinke genotipa na antiPS1 (p=0.005), anti-PS18C (p=0.048) in anti-Hib (p=0.066 ) serumski IgG (vsi nižji v skupini IRIDA). Ti podatki kažejo, da je stanje vztrajno visokega hepcidina povezano z nižjimi ravnmi protiteles proti nekaterim pomembnim patogenom pri ljudeh.

Hipoferemija poslabša okužbo z virusom gripe in vnetje pljuč

Prirojeni imunski odzivi na okužbo povečajo hepcidin, kar prispeva k hipoferemiji okužbe.8 Raziskali smo, kako je zdravljenje z mini hepcidinom za uveljavitev podaljšane hipoferemije vplivalo na imunski odziv na respiratorno virusno okužbo (virus influence A) pri miših (slika 7A). Opazili smo manj virusno specifičnih celic CD8 T v vranici in pljučih; manj celic CD8 v vranici, ki izražajo granzim B; in manj T-folikularnih celic pomočnic, celic CD44 in CD4 z antigenom in celic GC B v mediastinalnih bezgavkah 8. dan po okužbi (sliki 7B in 7C); vendar je bila ekspresija pljučne mRNA provnetnih citokinov IL-6 in TNF-a večja (slika S7A). Celični imunski odzivi v vranici so bili prav tako zmanjšani 10. dan po okužbi (slika S7B), krožečih protiteles, ki nevtralizirajo influenco, ni bilo mogoče zaznati (slika 7D) in pljučna virusna obremenitev (merjena kot nukleoproteinska RNA influence) je bila znatno višja (slika 7E). .

Histološko je bilo žariščno vnetje dihalnih poti prisotno pri vseh okuženih miših, vendar je bilo perivaskularno/peribronhiolarno vnetje kljub zavrtemu odzivu limfocitov hujše v pljučih okuženih miši, zdravljenih z mini hepcidinom, z izrazito razširitvijo v alveolarni parenhim (sliki 7F in 7G). ). Povečani vnetni celični infiltrati pri miših, zdravljenih z mini hepcidinom, so vsebovali tako mononuklearne celice kot nevtrofilce, pri čemer so večja področja pljuč pokazala motene alveolarne strukture (slike 7F, 7G S7C in S7D); vendar niso opazili nobene spremembe vsebnosti nehemskega železa v pljučih (slika S7E). Poleg te povečane poškodbe tkiva si miši, zdravljene z mini-hepcidinom, niso opomogle od izgube teže, ki jo je povzročila okužba (slika S7F). Zato so miši s trdovratno hipoferemijo imele potlačen adaptivni imunski odziv, manj so bile sposobne očistiti virusa in so imele hujšo pljučno bolezen in trajno obolevnost.

For more information:1950477648nn@gmail.com