Heterologno in homologno obnovitveno cepljenje proti COVID-19 pri prejšnjih prejemnikih dveh odmerkov cepiva CoronaVac COVID-19 v Braziliji (RHH-001): Faza 4, neinferiornost, enojno slepa, randomizirana študija

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Povzetek

Uvod" Inaktivirano cepivo SARS-CoV-2 s celim virionom (CoronaVac, Sinovac) se pogosto uporablja v razporedu z dvema odmerkoma. Ocenili smo, ali bi lahko tretji odmerek homolognega ali drugega cepiva okrepil imunske odzive. Metode: RHH-001 je dvocentrična študija varnosti in imunogenosti za maskirane udeležence faze 4 odraslih Brazilcev (18 let in več) v São Paulu ali Salvadorju, ki so pred 6 meseci prejeli dva odmerka CoronaVac. tretji heterologni odmerek je bil bodisi rekombinantno adenovirusno vektorsko cepivo (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), mRNA cepivo (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) ali rekombinantno adenovirusno vektorsko ChAdOx1 nCoV{ {15}} cepivo (AZD1222, AstraZeneca), v primerjavi s tretjim homolognim odmerkom CoronaVac. Udeleženci so bili naključno razporejeni (5:6:5:5) s pomočjo računalniškega randomizacijskega sistema RedCAP, stratificiranega po mestu, starostni skupini (18–6{ {97}} let ali 61 let in več) in dan randomizacije z velikostjo bloka 42. Primarni izid ni bil vključen feviornost protiteles proti konici IgG 28 dni po obnovitvenem odmerku v heterolognih obnovitvenih skupinah v primerjavi s homolognim režimom, z uporabo meje neinferiornosti za razmerje geometrične sredine (heterologno proti homologno) 0,67. Sekundarni rezultati so vključevali titre nevtralizirajočih protiteles na 28. dan, lokalne in sistemske profile reaktogenosti, neželene dogodke in resne neželene dogodke. Ta študija je bila registrirana pri Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, številka RBR–9nn3scw. Ugotovitve: Med 16. avgustom in 1. septembrom 2021 je bilo 1240 udeležencev naključno razporejenih v eno od štirih skupin, od katerih jih je bilo 1239 cepljenih, 1205 pa jih je bilo primernih za vključitev v primarno analizo. Koncentracije protiteles so bile nizke pred dajanjem obnovitvenega odmerka z zaznavnimi nevtralizirajočimi protitelesi 20,4 odstotkov (95-odstotni IZ 12,8–30,1) pri odraslih, starih 18–60 let, in 8,9 odstotkov (4,2–16· 2) pri odraslih, starih 61 let ali več. Od izhodišča do 28. dne po obnovitvenem cepivu so imele vse skupine znatno zvišanje koncentracij protiteles IgG: geometrično zvišanje je bilo 77 (95-odstotni IZ 67–88) za Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) za BNT162b2, 90 (77–104) za ChAdOx1 nCoV-19 in 12 (11–14) za CoronaVac. Vsi heterologni režimi so imeli 28. dan anti-pike odzive IgG, ki so bili boljši od homolognih obnovitvenih odzivov: geometrična povprečna razmerja (heterologno proti homologno) so bila 6,7 ​​(95-odstotni IZ 5,8–7,7) za Ad26. COV2-S, 13·4 (11·6–15·3) za BNT162b2 in 7·0 (6·1–8·1) za ChAdOx1 n CoV-19. Vsi heterologni obnovitveni režimi so povzročili visoke koncentracije protiteles, ki nevtralizirajo psevdovirus. Na 28. dan so vse skupine, razen homolognega povečanja pri starejših odraslih, dosegle 100-odstotno seropozitivnost: geometrična povprečna razmerja (heterologno proti homologno) so bila 8,7 (95-odstotni IZ 5,9–12,9) za Ad26.COV{{ 114}}S cepivo, 21·5 (14·5–31·9) za BNT162b2 in 10·6 (7·2–15·6) za ChAdOx1 n CoV-19. Protitelesa za nevtralizacijo živega virusa so bila okrepljena tudi proti različicam delta (B.1.617.2) in omikron (B.1.1.529). Bilo je pet resnih neželenih dogodkov. Za tri so veljali, da so morda povezani s prejetim cepivom: eden v skupini BNT162b2 in dva v skupini Ad26.COV2-S. Vsi udeleženci so ozdraveli in bili odpuščeni domov. Interpretacija: Koncentracije protiteles so bile nizke 6 mesecev po predhodni imunizaciji z dvema odmerkoma CoronaVac. Vendar so vsa štiri cepiva, aplicirana kot tretji odmerek, povzročila znatno povečanje vezavnih in nevtralizirajočih protiteles, kar bi lahko izboljšalo zaščito pred okužbo. Heterologno spodbujanje je povzročilo močnejše imunske odzive kot homologno spodbujanje in bi lahko izboljšalo zaščito.

izboljšanje imunosti Cistanche dodatek

Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Gonzalez, Natalia Salvador, Marilia Miranda Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyada Supasa, Gavin R Screaton, Teresa Lambe* , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* in študijska skupina RHH-001

*Prispevalo enako †Za člane študijske skupine RHH{0}} glejte konec prispevka Oxford Vaccine Group, Oddelek za pediatrijo, Univerza v Oxfordu, Oxford, Združeno kraljestvo (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Inštitut za globalno zdravje, Univerza v Sieni, Siena, Italija (SA Costa Clemens); Oddelek za pediatrijo, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazilija (L Weckx PhD); Mednarodni inštitut za cepiva, Seul, Koreja (R. Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brazilija (AV Almeida Mendes PhD); Splošna medicina, bolnišnica São Rafael, Salvador, Brazilija (AV Almeida Mendes, dr. SNF da Guarda, dr. MM Franco, dr. RN de Avila Mendonça, dr. IS Queiroz Oliveira); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brazilija (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazilija (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Oddelek za pediatrijo, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brazilija (SNF da Guarda); Inštitut Gonçalo Moniz, Fiocruz, Salvador, Brazilija (BS de Freitas Souza); Wellcome Center za humano genetiko, Nuffield Department of Medicine, Univerza v Oxfordu, Oxford, Združeno kraljestvo (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Kitajska akademija medicinskih znanosti Oxford Institute, Univerza v Oxfordu, Oxford, Združeno kraljestvo (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, Združeno kraljestvo (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Korespondenca za: Prof Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Oddelek za pediatrijo, Univerza v Oxfordu, Oxford OX3 9DU, Združeno kraljestvo andrew.

Raziskovanje v kontekstu

Dokazi pred to študijo Do 17. januarja 2022 je bilo po vsem svetu uporabljenih 9,7 milijard odmerkov cepiv proti COVID-19 za zmanjšanje hudih bolezni in smrti, ki jih povzroča SARS-CoV-2. Najpogosteje uporabljena cepiva so bila mRNA, virusni vektor in inaktivirana cepiva, pri čemer so bila v državah z nizkim in srednjim dohodkom široko razširjena primarna cepiva z dvema odmerkoma izvedena z inaktiviranima cepivoma Sinovaca in Sinopharma. Zaradi slabšanja imunosti po dveh odmerkih cepiv proti COVID-19 in nekaterih dokazov o zmanjšani učinkovitosti številne države zdaj razmišljajo o ponudbi tretjega ali poživitvenega odmerka. V PubMedu smo iskali študije v angleščini od 1. januarja do 31. decembra 2021 o poživitvenih odmerkih cepiv za posameznike, ki so prejeli dva uvodna odmerka inaktiviranega cepiva CoronaVac. Ugotovili smo, da je heterologno spodbujanje CoronaVac z rekombinantnim cepivom proti adenovirusu tipa -5 COVID-19 povzročilo večje titre nevtralizirajočih protiteles kot homologno spodbujanje v randomiziranem preskušanju na Kitajskem. Podobne ugotovitve so vključene v prednatis iz Tajske, ki primerja heterologno pospeševanje s ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ali BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 mesece po CoronaVac.

Dodana vrednost te študije

Poročamo o celoviti analizi imunogenosti in varnosti homolognega in heterolognega spodbujanja inaktiviranega cepiva CoronaVac. Pokazali smo, da so po 6 mesecih po dveh odmerkih CoronaVac prisotne nizke koncentracije protiteles in večinoma nezaznavna nevtralizirajoča protitelesa. Tretji odmerek cepiva CoronaVac poveča te odzive in okrepitve so močnejše pri dveh testiranih cepivih proti virusnim vektorjem; najvišje koncentracije protiteles opazimo po povečanju mRNA. Pokazali smo tudi, da heterologno spodbujanje poveča nevtralizacijske titre živega virusa proti različicam delta in omikron.

Posledice vseh razpoložljivih dokazov

Heterologno spodbujanje inaktiviranega cepiva CoronaVac ima za posledico močnejše imunske odzive kot homologno spodbujanje in bi lahko povečalo zaščito.

cistanche, ki živi v puščavi

Uvod

Inaktivirano cepivo SARS-CoV-2 s celim virionom (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Kitajska in Instituto Butantan, Brazilija) se pogosto uporablja v obsežnih programih cepljenja v številnih državah.

V 3. fazi randomiziranih preskušanj sta dva odmerka CoronaVac pokazala različne stopnje kratkoročne učinkovitosti proti simptomatskemu COVID-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">

Po imunizaciji s cepivi proti COVID-19 so opazili upad imunskih odzivov z zmanjšano zaščito pred okužbo in nekaj izgube zaščite pred hospitalizacijo in smrtjo, zlasti pri starejših odraslih. Tretji odmerek CoronaVac (homologno oživitev) se je izkazal za imunogenega.5,6 Vendar pa lahko poživitev s heterolognim cepivom zagotovi večjo imunost in zaščito pred zaskrbljujočimi različicami. Heterologno povečanje cepiva CoronaVac z rekombinantnim adenovirusnim cepivom tipa -5 COVID-19 je povzročilo večje titre nevtralizirajočih protiteles kot homologno povečanje v randomiziranem preskušanju na Kitajskem.7 Podobne ugotovitve so opazili na Tajskem v predtisku, ki primerja heterologno povečanje s ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ali BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 mesece po CoronaVac.8 V mišjih modelih je prišlo do heterologne okrepitve CoronaVac z enim od treh različnih cepiv pri boljših rezultatih kot pri homolognem spodbujanju.9,10

V tej študiji smo primerjali varnost in imunogenost tretjega heterolognega poživitvenega odmerka enega od treh različnih cepiv s homolognim poživitvenim odmerkom pri odraslih v Braziliji, ki so prej prejeli dva odmerka CoronaVac.

korist cistanche: protibakterijsko

Metode

Zasnova študije in udeleženci

V RHH-001 smo izvedli randomizirano, slepo študijo varnosti in imunogenosti faze 4 tretjega heterolognega poživitvenega odmerka rekombinantnega adenovirusno vektorskega cepiva ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222, AstraZeneca, v kombinaciji s Fiocruzom), cepivom mRNA (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) ali rekombinantnim adenovirusnim vektorskim cepivom (Ad26.COV2-S, Janssen), v primerjavi s tretjim homolognim oživčenjem z inaktiviranim celim virionom COVID-19 cepivo CoronaVac. Dve študijski mesti sta bili v Braziliji (bolnišnica São Rafael, Salvador, in CRIE UNIFESP, São Paulo).

Udeleženci so bili upravičeni, če so bili stari 18 let ali več; prejeli druge odmerke CoronaVac 182 dni (plus ali minus 30 dni) pred vključitvijo; udeleženke niso bile noseče, porodne ali doječe; in vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje. Merila za izključitev udeležencev so bila zgodovina laboratorijsko potrjene bolezni COVID-19 (ali vročina ali akutna bolezen v 3 dneh pred randomizacijo); resni neželeni učinki, povezani s cepivom; znane motnje strjevanja krvi, nevrološke motnje ali zgodovina Guillain Barréjevega sindroma; ljudje z avtoimunsko boleznijo (razen ljudi s Hashimotovim tiroiditisom, vitiligom, psoriazo, lupusnimi motnjami, HIV pozitivnimi ali na zdravljenju z virusom HIV); ljudje na imunosupresivnih zdravilih v 15 dneh po cepljenju; prejem drugih izdelkov v preskušanju, drugih cepiv v 14 dneh od vpisa ali načrtov za prejem cepiva v 28 dneh od cepljenja, monoklonskih v 9 mesecih od 1. dne ali načrtovanih med študijo, intravenskega imunoglobulina ali drugih krvnih proizvodov; in vse pogoje, ki bi lahko ovirali primarne cilje ali predstavljali dodatno tveganje za udeležence. Etično odobritev je izdal Nacionalni odbor za etično presojo, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.

Naključna izbira in maskiranje

Udeleženci so bili naključno razporejeni za prejem enega od štirih različnih obnovitvenih cepiv bodisi s heterolognim odmerjanjem s ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 ali Ad26. COV2-S ali homologno odmerjanje s CoronaVac v razmerju 5:6:5:5. Računalniška randomizacija je bila izvedena z uporabo RedCAP, stratificirana po lokaciji, starostni skupini (18–60 let ali 61 let in več) in dnevu randomizacije, z velikostjo bloka 42. Udeleženci so bili vključeni iz obeh starostnih skupin v enakem številu. Razmerje randomizacije je bilo izbrano za zmanjšanje izgube cepiva, saj so bila cepiva dobavljena v vialah s petimi, šestimi ali desetimi odmerki; torej je bilo možno vpisati in cepiti 42 udeležencev v bloku brez izpada (priloga p 1). Udeleženci so bili zamaskirani s cepivom, ki so ga prejeli do drugega obiska, 28 dni po cepljenju. Vzorce krvi za imunogenost smo odvzeli pred cepljenjem in 28. dan po cepljenju. Osebje študije je bilo seznanjeno z dodelitvijo cepiv, vendar je laboratorijsko osebje ostalo zamaskirano.

Postopki

CoronaVac je inaktivirano cepivo proti COVID{{0}}; odmerek 0·5 ml vsebuje 600 SU inaktiviranega virusa SARS-CoV-2. ChAdOx1 nCoV-19 je rekombinantni adenovirus šimpanzov, ki kodira glikoprotein SARS-CoV-2 polne dolžine; odmerek 0,5 ml vsebuje 5 × 10¹⁰ virusnih delcev. BNT162b2 je mRNA cepivo, vgrajeno v lipidne nanodelce; odmerek 0,3 ml vsebuje 30 µg SARS-CoV-2 spike protein messenger RNA. Ad26.COV2-S je rekombinantni adenovirus tipa 26, ki kodira SARS-CoV-2 spike glikoprotein, ki se uporablja kot odmerek 0,5 ml, ki vsebuje 5×10¹⁰ virusnih delcev. Vsa cepiva so bila aplicirana intramuskularno.

Validirani multipleksni imunski test (3-plex ECL temelji na testu na platformi MSD, PPD Vaccines, Richmond, VA, ZDA) je bil uporabljen za merjenje odzivov proti konicam, receptorske vezavne domene in nukleokapsidnih odzivov. Zgornja meja testa je bila 2 milijona poljubnih enot na mililiter (AU/mL), spodnja meja pa 1 AU/mL. Titre nevtralizacije protiteles na naključni podskupini 200 udeležencev so izmerili z delcem psevdovirusa na osnovi lentivirusa, ki izraža spike protein D614 SARS-CoV-2 (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, ZDA). Rezultati so predstavljeni kot inhibitorna koncentracija seruma, ki doseže 50-odstotno nevtralizacijo virusa (IC50).

Spodnja meja testa je bila 40 IC50. Naključna podskupina 80 udeležencev (20 na skupino, stratificiranih po starosti) je bila testirana na nevtralizacijo živega virusa z različicama delta (B.1.617.2) in omikron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 virus z rezultati, navedenimi kot vrednost 50-odstotnega nevtralizacijskega testa zmanjšanja fokusa (FRNT50), ki je recipročna razredčitev seruma, ki nevtralizira 50 odstotkov vnesenega virusa. Spodnja meja je bila 20 FRNT50. Pri vseh testih so bile vrednosti nad zgornjo mejo analizirane na zgornji meji, vrednosti pod spodnjo mejo pa so bile nadomeščene s polovico spodnje meje. Vzorci so bili zbrani in shranjeni lokalno, preden so bili poslani v centralizirane laboratorije za testiranje.

Rezultati

Primarni izid je bila neinferiornost protiteles IgG proti konicam 28 dni po obnovitvenem odmerku v heterolognih obnovitvenih skupinah v primerjavi s homolognim režimom. Sekundarni izidi so vključevali titre nevtralizirajočih protiteles na 28. dan, lokalne in sistemske profile reaktogenosti, o katerih so poročali sami na karticah dnevnika, neželene dogodke in resne neželene dogodke (dodatek, str. 12–79).

Statistična analiza

Podatki o protitelesih so bili pred analizo logaritmično transformirani. V študiji je bila uporabljena zasnova neinferiornosti, pri čemer je bila glavna hipoteza, da protitelesa IgG, inducirana s heterolognimi shemami cepljenja, niso manjvredna protitelesom, ki jih inducira homologna shema cepljenja, pri čemer je bila uporabljena meja neinferiornosti za geometrična srednja razmerja (GMR ; heterologno proti homologno) od 0·67. GMR so izračunali tako, da so vzeli anti-logaritam srednje razlike med skupinami. Intervali zaupanja za GMR z nižjimi mejami, večjimi od 0·67, so veljali za dokaz neinferiornosti. Primerjave superiornosti so bile narejene, kjer je bila neinferiornost prikazana z uporabo neprilagojenega linearnega modela, prilagojenega logaritmično transformiranim vrednostim s skupino cepiva kot fiksnim učinkom. Da bi preizkusili razliko med odzivom pri mlajših in starejših odraslih, je bil linearni model prilagojen logaritamsko transformiranim vrednostim protiteles s prilagoditvijo za izhodiščne koncentracije protiteles in skupino cepiva. Testiran je bil tudi izraz interakcije za skupino cepiva po starostni skupini, vendar ni bil pomemben in ni bil vključen v končni model.

Populacija primarne analize je vključevala ljudi, ki so bili naključno razporejeni, prejeli vsaj en odmerek študijskih cepiv ali primerjalnega zdravila in zagotovili podatke o imunogenosti po cepljenju (tj. spremenjena populacija, ki je nameravala zdraviti). Manjkajoči podatki niso bili imputirani. Intervali zaupanja za odstotke so bili izračunani z metodo Binomial Exact (Clopper-Pearson). Vse analize so bile narejene z uporabo R, različica 4.1.1

Ob predpostavki standardnega odklona {{0}}·4 za anti-pike IgG 28 dni po obnovitvenem odmerku, 90-odstotna moč, alfa 0,0167 zaradi treh primerjav heterolognih proti homolognim urnikom je študija zahtevanih 124 ocenjevalnih ljudi na starostno skupino in na študijsko skupino. Ob upoštevanju 20-odstotne izgube zaradi nadaljnjih ali nepopolnih podatkov in zahtevanega razmerja randomizacije je bilo načrtovanih za vpis 1240 ljudi. Ta študija je bila registrirana pri Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, številka RBR – 9nn3scw.

Vloga vira financiranja

Študijo je financiralo Ministrstvo za zdravje Brazilije in sponzor Inštitut D'Or de Pesquisa e Ensino. Oxfordske raziskovalce je podprl NIHR Oxford Biomedical Research Center. Financerji niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju podatkov, analizi podatkov, interpretaciji podatkov, pisanju poročila ali pri odločitvi o predložitvi prispevka za objavo.

učinki cistanche: povečuje imunost

Rezultati

Med 16. avgustom in 1. septembrom 2021 je bilo 1240 udeležencev naključno razporejenih v dve starostni skupini (18–60 let in 61 let ali več), od katerih je bilo 1239 cepljenih. En udeleženec je bil cepljen s cepivom, ki ni bil naključno razporejen (slika 1). 1205 (97 odstotkov) se jih je vrnilo na obisk 28. dne in so bili upravičeni do vključitve v primarno analizo. Udeleženci, vključeni v primarno analizo, so bili stari od 21 let do 98 let (mediana 60 let). Mediani čas od prejema drugega odmerka CoronaVac je bil 180 dni (razpon 152–210). Od 1205 udeležencev je bilo 729 (60,5 odstotkov) žensk in 814 (67,6 odstotkov) belcev.

Najpogostejša že obstoječa komorbidnost je bila hipertenzija, prisotna pri 365 (30,3 odstotkih) udeležencev. Osnovne značilnosti so bile uravnotežene v štirih krakih cepiva v preskušanju (tabela 1). Najpogostejša zahtevana lokalna reakcija na cepivo v prvih 7 dneh je bila bolečina na mestu injiciranja za 183 (60 odstotkov) od 305 za Ad26.COV2-S, 256 (76 odstotkov) 339 za BNT162b2, 192 (63 odstotkov) od 304 za ChAdOx1 nCoV-19 in 114 (39 odstotkov) od 291 za CoronaVac. Glavoboli so bili pogosti za Ad26. Prejemniki COV2-S (137 [45 odstotkov] od 305) in ChAdOx1 nCoV-19 (148 [49 odstotkov] od 304) v primerjavi z BNT162b2 (102 [30 odstotkov] od 339) in CoronaVac ( 58 [20 odstotkov ] od 291).

O mialgiji so pogosto poročali tudi pri 121 (40 odstotkih) od 305 za skupino Ad26.COV2-S, pri 77 (23 odstotkih) od 339 za skupino BNT162b2, 130 (43 odstotkih) od 304 za ChAdOx1 nCoV{{14 }} in pri 30 (10 odstotkih) od 291 prejemnikov CoronaVac. Vročina in mrzlica sta bili pogosti za Ad26.COV2-S (35 [11 odstotkov] in 79 [26 odstotkov] od 305) in ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 odstotkov] in 99 [33 odstotkov] od 304), vendar ne za prejemnike BNT162b2 (sedem [2 odstotka] in 29 [9 odstotkov] od 339) ali CoronaVac (dva [1 odstotek] in 21 [7 odstotkov] od 291; slika 2). Zabeleženih je bilo pet resnih neželenih dogodkov. Za tri resne neželene dogodke so menili, da so verjetno povezani s prejetim cepivom: v skupini BNT162b2 je ženska, stara 83 let, imela pljučno embolijo in globoko vensko trombozo 2 dni po cepljenju; v oglasu26.

Skupina COV2-S je imela ženska, stara 52 let, 2 dni po cepljenju subkonjunktivno krvavitev, moški, star 71 let, pa je imel 28 dni po cepljenju pljučno embolijo. Nepovezani resni neželeni dogodki so vključevali en primer buloznih erizipel (ChAdOx1 nCoV-19) in en primer bolezni koronarnih arterij, ki je zahtevala vstavitev stenta (Ad26.COV2-S).

Vsi udeleženci so ozdraveli in bili odpuščeni domov. Med študijo ni bilo odkritih nobenih primerov COVID-19. Na začetku ni bilo pomembnih razlik v anti-pike IgG v štirih randomiziranih skupinah (p=0·26). 28. dan po poživitvenem cepivu so imele vse skupine znatno povišanje koncentracij protiteles (priloga str. 3). Geometrični pregibni porast od izhodišča do 28. dne je bil 77 (67–88) za Ad26.COV2-S, 152 (134–173) za BNT162b2, 90 (95-odstotni IZ 77–104) za ChAdOx1 nCoV{ {23}} in 12 (11–14) za CoronaVac (slika 3; dodatek str. 3).

Vsi heterologni režimi niso bili slabši od CoronaVac. Opravljene so bile primerjave superiornosti in vse heterologne sheme so imele 28. dan anti-pike IgG, ki je bil boljši od tistega, ki ga je sprožilo homologno povečanje (vsi p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">

V starejši starostni skupini je bil geometrijski pregib 78·8 (95-odstotni IZ 65·1–95·2) za Ad26.COV2-S, 165·4 (138·1–198·1) za BNT162b2, 91·5 (72·6–115·2) za ChadOx1 nCoV-19 in 12·5 (10·3–15·2) za CoronaVac. Nevtralizacijski titri psevdovirusa so bili na voljo na naključni podskupini 200 udeležencev. 6 mesecev po drugem odmerku CoronaVac in pred obnovitvenim odmerkom je imelo 28 (14 odstotkov) od 194 udeležencev (95-odstotni IZ 9,8–20,2) pri tem testu zaznavna nevtralizirajoča protitelesa. Ta vrednost je bila nižja pri starejših odraslih (devet [9 odstotkov] od 101, 95-odstotni IZ 4,2–16,2) kot pri odraslih, starih 18–60 let (19 [20 odstotkov] od 93, 12,8–30· 1; p=0·022). Vsi udeleženci v treh heterolognih obnovitvenih skupinah so imeli nevtralizacijske titre, ki so bili 28 dni po cepljenju nad spodnjo mejo detekcije v primerjavi z 38 (83 odstotki) od 46 bolnikov, ki so se odzvali (95-odstotni IZ 68,6–92,2) v homolognem kraku CoronaVac. .

Vsi heterologni režimi so bili boljši od homolognega pospeševalnega režima (vsi str<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">

koristi cistanche

Diskusija

V tej študiji smo pokazali, da poživitveni odmerek tretjega odmerka štirih testiranih cepiv zagotavlja znatno povečanje odzivov protiteles po dveh odmerkih CoronaVac, če jih dajemo približno 6 mesecev po drugem odmerku. Zelo nizke koncentracije nevtralizirajočih protiteles so odkrili 6 mesecev po dveh odmerkih inaktiviranega cepiva CoronaVac, vendar sta bila tako homologna kot heterologna obnovitvena cepiva proti COVID-19 varna in sta močno okrepila humoralne imunske odzive.

Obseg okrepitve imunskega sistema je bil večji pri adenovirusnih vektorskih cepivih (Ad26. COV2-S in ChAdOx1 nCoV-19) in cepivu mRNA (BNT162b2) kot pri homolognem režimu, pri čemer so o največjih odzivih poročali po povečanje mRNA, podobno nedavnim ugotovitvam po povečanju s temi cepivi po dveh začetnih odmerkih bodisi mRNA bodisi cepiv z virusnimi vektorji.11 Pri starejših odraslih je bila razlika v titrih nevtralizirajočih protiteles 8–22-krat višja za heterologno povečanje kot za homologno povečanje s CoronaVac.

V prednatisu Pana in sodelavcev6 je tretji odmerek CoronaVac, dan 6 mesecev po drugem odmerku, povzročil približno 20--kratno povečanje titrov nevtralizirajočih protiteles od nizke izhodiščne vrednosti, višje od 7--krat tukaj poročano povečanje za psevdonevtralizirajoče titre ali 12-kratno povečanje, opaženo za anti-pike IgG. Razlike v študijski populaciji in laboratorijskih testih so lahko razlog za to neskladje v absolutnem odzivu na obnovitveni odmerek, vendar so v obeh študijah opazili znatne odzive na obnovitveni odmerek. Ugotovili smo tudi, da so poživitveni odmerki virusnih vektorskih in mRNA cepiv znatno povečali nevtralizacijsko zmogljivost serumskih vzorcev tako za različici delta kot za omikron (vsaj 90 odstotkov seropozitivnih po poživitvenem odmerku), vendar so bili po poživitveni uporabi CoronaVac opaženi nižji odzivi s samo 35 odstotki seropozitiven proti omikronu. Podobno en prednatis kaže 1·4--kratno povečanje sposobnosti nevtralizacije proti omikronu po povečanju mRNA po dveh odmerkih cepiva CoronaVac v primerjavi z aktivnostjo serumov po dveh odmerkih cepiva mRNA.12

Ena od teoretičnih prednosti inaktiviranih cepiv je, da vsebujejo dodatne virusne beljakovine, vključno z nukleoproteinom, ki bi potencialno lahko razširili zaščito onkraj odzivov proteinov proti konicam in zmanjšali uhajanje variant iz imunosti na cepivo. Prikazujemo 21-kratno povečanje koncentracij anti-N IgG po homolognem povečanju, vendar ni jasno, ali lahko ta protitelesa zagotovijo klinično zaščito. Kljub dodatku teh anti-N odzivov je nevtralizacijska sposobnost teh serumov nižja od tistih po povečanju virusnega vektorja ali mRNA, čeprav so slednji odzivi omejeni na imunost proti konicam.

Korelati analize zaščite podatkov preskušanja iz študije učinkovitosti cepiva ChAdOx1 nCoV-19 faze 3 v Združenem kraljestvu so pokazali, da je srednja raven anti-spike IgG 139 306 AU/mL in titer protiteles, ki nevtralizirajo psevdovirus, 982 IC50 (140 ie/ml po mednarodnem standardu WHO 20/136) je bilo povezano z 90-odstotno učinkovitostjo cepiva.13 Z uporabo istih testov so bile geometrične srednje koncentracije protiteles za cepiva z adenovirusnim vektorjem v tej študiji 2·4--krat višja od 90-odstotnega korelata učinkovitosti cepiva, cepivo mRNA pa je imelo geometrično sredino 4·8-krat višjo od 90-odstotnega korelata, kar nakazuje, da bi bile koncentracije protiteles v teh skupinah povezane z zelo visoko zaščito pred simptomatsko okužbo z različice v obtoku pred februarjem 2021.

Po poživitvi je imela skupina CoronaVac geometrično srednjo vrednost titra, ki je ustrezala 80-odstotnemu korelatu učinkovitosti cepiva, pri čemer so uporabili vrednosti Fenga in sodelavcev.13 Imunski odzivi niso vedno višji pri heterolognem ojačevanju, kar poudarja pomen ustvarjanja primarnih podatkov, kot je prikazano tukaj Homologno povečanje z drugim ali tretjim odmerkom BNT162b2 je povzročilo večje odzive protiteles kot heterologno povečanje z adenovirusno vektorskim cepivom (ChAdOx1 nCoV-19 ali Ad26.COV2-S), proteinskim cepivom z adjuvansom (NVX). -CoV2373, Novavax) ali heterologno mRNA cepivo (CVnCov, CureVac).11,14

Svetovna zdravstvena organizacija ni priporočila široke uporabe poživitvenih odmerkov cepiv proti COVID-19 zaradi še vedno neenakosti pri razdeljevanju prvih odmerkov cepiv v številne dele sveta.15 Vendar je WHO v svoji vmesni izjavi z dne 16. decembra 2021 svetuje, da se tam, kjer države razmišljajo o heterolognih shemah, vektorska cepiva ali cepiva mRNA štejejo za tretje odmerke pri tistih, ki so za začetne odmerke prejeli inaktivirana cepiva.16

Naša študija kaže, da bo katero koli od štirih testiranih cepiv povzročilo močno okrepitev imunskega sistema kot tretji odmerek po dveh odmerkih CoronaVac; vendar je heterologno spodbujanje povzročilo bistveno boljši odziv v tej študiji. Ta ugotovitev bi lahko bila še posebej pomembna za starejšo populacijo odraslih. Ni še jasno, kako dolgo bo imunost trajala po tretjem odmerku, spremljanje po 6 mesecih v tej študiji pa bo zagotovilo primerjavo upadanja protiteles med štirimi testiranimi cepivi. O najnižji reaktogenosti so poročali po oživitvi CoronaVac, večja stopnja reaktogenosti, opažena pri heterologni oživitvi v naši študiji, odraža podobne ugotovitve iz drugih randomiziranih preskušanj, kot je študija Com COV, ki je primerjala homologno in heterologno oživitev s ChAdOx1 nCoV-19 in BNT162b2 in ugotovili večjo reaktogenost s heterolognimi razporedi.17

Podobno je študija COV-BOOST tretjih odmerkov sedmih različnih cepiv pokazala večjo reaktogenost v nekaterih heterolognih razporedih: mRNA-1273 po dveh odmerkih ChAdOx1 nCoV-19 ali dveh odmerkih BNT162b2; in ChAdOx1 nCoV-19 ali Ad26. COV2-S po dveh odmerkih BNT162b2.11 Ta študija ima nekaj omejitev. Študija je bila enojno slepa za udeležence do njihovega obiska 28. dne, da bi zagotovili, da na beleženje reakcij na cepivo ni vplivalo poznavanje prejetega izdelka, vendar je bilo osebje študije seznanjeno z dodelitvijo cepiva. Vendar so bili glavni rezultati laboratorijske meritve vrednosti protiteles, laboratorijsko osebje pa je ostalo zamaskirano.

Ta študija je bila izvedena samo v Braziliji, zato ni znano, ali bodo te ugotovitve prenesene na druge populacije, čeprav sta bili v etnično raznoliki populaciji uporabljeni dve geografsko različni mesti. Čeprav ni bilo mogoče testirati vseh razpoložljivih cepiv, je bila ocenjena vrsta platform, vključno z inaktiviranimi cepivi, virusnimi vektorji in mRNA, ki predstavljajo izdelke, ki so najbolj dostopni v populacijah, kjer so bila uporabljena inaktivirana cepiva.

Podatke o protitelesih predstavljamo le zato, ker v tej študiji niso bile zbrane mononuklearne celice periferne krvi za uporabo v testih T-celic, zato ni mogoče špekulirati o relativnih prednostih različnih urnikov pri spodbujanju celične imunosti. V prejšnji študiji so bili po dveh odmerkih ChAdOx1 nCoV-19 ali dveh odmerkih BNT162b2 odzivi celic T inducirani s heterolognimi obnovitvenimi shemami, vendar inaktivirano cepivo (Valneva) ni povzročilo odzivov celic T, če je bilo uporabljeno za povečanje mRNA ali cepiva z virusnimi vektorji.11 Na koncu ta študija kaže, da je uporaba vseh štirih cepiv kot tretjega odmerka varna in zagotavlja močan imunski odziv, ki je močnejši kot pri uporabi heterolognega cepiva.

Študijska skupina RHH-001

Brazilija T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); Združeno kraljestvo M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Inštitut Jenner, Oddelek za medicino Nuffield, Univerza v Oxfordu, Oxford); S. Vernon, Z. Valliji, G. Mead, C. Tejpal, J. Park, A. Beveridge, A. Eldawi, S. Felle (Oxfordska skupina za cepiva, Oddelek za pediatrijo, Univerza v Oxfordu, Oxford).

Sodelujoči

SACC in AJP sta konceptualizirala študijo; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL in MV so zagotovili nadzor; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RndAM, ISQO, BSdFS in MF so kurirali podatke; TL in SB sta opravili laboratorijsko delo; MV in LC sta naredila statistično analizo; SACC pridobil sredstva; MV je napisal prvotni osnutek; in SACC, RC, AJP in TL so napisali, pregledali in uredili. Vsi avtorji so kritično pregledali in potrdili končno različico. Vsi avtorji potrjujejo, da so imeli popoln dostop do vseh podatkov v študiji in sprejemajo odgovornost za predložitev v objavo.

Izjava o interesih

AJP je predsednik skupnega odbora za cepljenje in imunizacijo ministrstva za zdravje in socialno varstvo Združenega kraljestva, vendar ne sodeluje pri političnem svetovanju o cepivih proti koronavirusu in je član strateške svetovalne skupine strokovnjakov WHO. AJP je višji raziskovalec Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave. TL je v patentni prijavi, ki pokriva ChAdOx1 nCoV-19, naveden kot izumitelj. Univerza Oxford je sklenila partnerstvo z družbo AstraZeneca za nadaljnji razvoj ChAdOx1 nCoV-19. Vsi drugi avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

Skupna raba podatkov

Podatki so na voljo kot datoteka CSV v dodatnem gradivu.

Zahvala

Študijo je financiralo Ministrstvo za zdravje Brazilije in sponzor Inštitut D'Or de Pesquisa e Ensino. Etično odobritev je izdal Nacionalni odbor za etično presojo, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Raziskovalci se zahvaljujejo podpori družbe AstraZeneca v naravi za serološke teste, predstavljene v tem rokopisu. TL je prejel podporo Kitajske akademije medicinskih znanosti, Inovacijskega sklada za medicinsko znanost, Kitajska (2018-I2M-2-002). Financerji niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije; pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov; pri pisanju poročila; ali v sklepu o oddaji prispevka v objavo. Stališča, izražena v tej publikaciji, so stališča avtorjev in ne nujno stališča NIHR ali Ministrstva za zdravje in socialno varstvo Združenega kraljestva.

izboljšanje imunosti cistanche

Reference

1 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Učinkovitost in varnost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 s celim virionom (CoronaVac): vmesni rezultati dvojno slepega, randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja faze 3 v Turčiji. Lancet 2021; 398: 213–22.

2 Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Učinkovitost in varnost inaktiviranega cepiva proti COVID-19 pri zdravstvenih delavcih v Braziliji: študija PROFISCOV. SSRN 2021; objavljeno na spletu 14. aprila.

3 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Učinkovitost inaktiviranega cepiva proti SARS-CoV-2 v Čilu. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.

4 Ranzani OT, Hitchings MDT, Dorion M, et al. Učinkovitost cepiva CoronaVac pri starejših odraslih med epidemijo COVID-19, povezano z gama različico, v Braziliji: študija primera in kontrole z negativnim testom.

5 Li M, Yang J, Wang L, et al. Poživitveni odmerek je imunogen in bo potreben za starejše odrasle, ki so opravili dva odmerka cepljenja s CoronaVac: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze 1/2. medRxiv 2021; objavljeno na spletu 8. avgusta.

6 Pan H, Wu Q, Zeng G, et al. Imunogenost in varnost tretjega odmerka ter imunska obstojnost cepiva CoronaVac pri zdravih odraslih, starih 18-59 let: vmesni rezultati dvojno slepega, randomiziranega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja 2. faze. medRxiv 2021; objavljeno na spletu 25. julija.

7 Li J, Hou L, Guo X, et al. Heterologna primarno okrepljena imunizacija s CoronaVac in Convidecia. medRxiv 2021; objavljeno na spletu 6. septembra.

8 Kanokudom S, Assawakosri S, Suntronwong N, et al. Varnost in imunogenost tretjega obnovitvenega odmerka z inaktiviranim cepivom, cepivom proti virusnemu vektorju in mRNA COVID-19 pri popolnoma imuniziranih zdravih odraslih z inaktiviranim cepivom. medRxiv 2021; objavljeno na spletu 5. decembra.

9 Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer S, et al. Heterologni režimi cepljenja s samopomnoževalno RNK in adenovirusnimi cepivi proti COVID povzročijo močan imunski odziv pri miših. Nat Commun 2021; 12: 2893.

10 Zhang J, He Q, An C, et al. Krepitev s heterolognimi cepivi učinkovito izboljša zaščitne imunske odzive inaktiviranega cepiva proti SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 2021; 10: 1598–608.

11 Munro AP, Janani L, Cornelius V, et al. Varnost in imunogenost sedmih cepiv proti COVID-19 kot tretjega odmerka (oživitvenega) po dveh odmerkih ChAdOx1 nCov-19 ali BNT162b2 v Združenem kraljestvu (COV-BOOST): slepo, multicentrično, randomizirano, nadzorovano, poskus 2. faze. Lancet 2021; 398: 2258–76.

12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, et al. Imunogenost heterolognega spodbujevalnika BNT162b2 pri popolnoma cepljenih posameznikih s CoronaVac proti SARS-CoV-2 različicama delta in omikron: izkušnja Dominikanske republike. medRxiv 2021; objavljeno na spletu 29. decembra.

13 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Korelati zaščite pred simptomatsko in asimptomatsko okužbo s SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 2032–40.

14 Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Varnost in imunogenost heterolognih v primerjavi s homolognimi glavnimi obnovitvenimi shemami z adenovirusnim vektorskim in mRNA COVID-19 cepivom (Com-COV): enojno slepo, randomizirano, neinferiorno preskušanje. Lancet 2021; 398: 856–69.

15 Svetovna zdravstvena organizacija. Začasna izjava o poživitvenih odmerkih za cepljenje proti COVID-19. Posodobitev 2021; 4: 2021.

16 KDO. Začasna priporočila za heterologne sheme cepljenja proti COVID{1}}: začasna navodila. 16. december 2021. Ženeva: Svetovna zdravstvena organizacija, 2021.

17 Shaw RH, Stuart A, Greenland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterologno primarno pospešeno cepljenje proti COVID-19: začetni podatki o reaktogenosti. Lancet 2021; 397: 2043–46.