Poudarjanje imunskega sistema in stresa pri veliki depresivni motnji, Parkinsonovi in ​​Alzheimerjevi bolezni, s povezavo s serotoninom 1. del

Povzetek:

Znano je, da sta tako stres kot imunski odziv pomembna dejavnika pri različnih nevroloških motnjah. Poleg tega obstaja pomembna vloga več nevrotransmiterjev, ki povezujejo te dejavnike z več nevrološkimi boleznimi, s posebnim poudarkom v tem članku na serotoninu. Zato je znano, da lahko neravnovesja v stresorjih spodbujajo različne nevropsihiatrične ali nevrodegenerativne patologije.

Obstaja zelo tesna povezava med imunskim odzivom in spominom. Naš imunski sistem je obrambni mehanizem telesa, ki nas ščiti pred mikrobi, virusi, bakterijami in drugimi patogeni. Nedavne raziskave pa kažejo, da lahko imunski sistem vpliva tudi na naš spomin in kognitivne sposobnosti.

Neka študija je odkrila močno povezavo med zmanjšano aktivnostjo imunskega sistema in kognitivnim upadom pri starejših odraslih. To nakazuje, da s staranjem začne delovati naš imunski sistem upadati, kar lahko povzroči kognitivni upad. Poleg tega obstaja podoben pojav pri nekaterih ljudeh z avtoimunskimi boleznimi. Pri teh bolnikih se lahko pojavijo simptomi, kot so kognitivne motnje in izguba spomina, ki so lahko posledica napada imunskega sistema na nevrone in imunske celice v možganih.

Vendar pa pozitivne raziskave tudi kažejo, da lahko imunski sistem izboljša tudi naš spomin in kognitivne sposobnosti. Ena študija je pokazala, da lahko krepitev aktivnosti imunskega sistema s cepljenjem bistveno izboljša spomin in kognitivne sposobnosti pri starejših odraslih. To je posledica sproščanja snovi s strani imunskega sistema, ki delujejo protivnetno na možgane in s tem izboljšajo zdravje nevronov ter izboljšajo spomin in kognitivno delovanje.

Zato obstaja kompleksna in subtilna povezava med imunskim odzivom in spominom. Medtem ko obstajajo stanja, v katerih lahko imunski sistem negativno vpliva na spomin, obstajajo druga stanja, v katerih lahko imunski sistem prav tako izboljša naš spomin in kognitivne sposobnosti. Zato moramo vzdrževati dovolj počitka in gibanja, se pravilno prehranjevati ter krepiti delovanje imunskega sistema s cepljenjem in drugimi metodami. Na ta način lahko ohranjamo odlične kognitivne sposobnosti in spomin ter se spopadamo z različnimi izzivi in ​​priložnostmi. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche nam lahko bistveno pomaga pri izboljšanju spomina, saj je cistanche tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s karboksilno kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov prek različnih kanalov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Tukaj razpravljamo o nekaterih dejstvih, ki povezujejo veliko depresivno motnjo, Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen s stresom in imunskimi odzivi ter povezavo med temi odzivi in ​​serotonergičnim signaliziranjem. To so pomembne teme raziskav, ki lahko vodijo do novih ali boljših zdravljenj, kar izboljša kakovost življenja bolnikov, ki trpijo zaradi teh bolezni.

Ključne besede:

stres; imunski sistem; velika depresivna motnja; Alzheimerjeva bolezen; Parkinsonova bolezen; serotonin.

1. Uvod

Vedno bolj se priznava, da sta stres in imunski odziv pomembna dejavnika pri različnih nevroloških motnjah, ki so medsebojno povezane s številnimi spremenljivkami, kot je število nevrotransmiterjev, ki obstajajo v človeškem telesu v danem trenutku [1,2]. ] (slika 1). Odzivi na stres so različni, odvisno od tega, ali je akuten ali kroničen.

Prvi je fiziološki odziv, medtem ko je drugi na splošno škodljiv, saj moti regulacijo tipičnega in zdravega odziva na stres. Posledično lahko neobvladljiv, kronični stres spodbuja različne spremembe v več komponentah centralnega živčnega sistema, nevropsihiatrične in nevrodegenerativne motnje [3,4].

Raziskave v nevropsihiatriji dejansko kažejo, da imajo s stresom povezane nenormalnosti pomembno vlogo pri patogenezi tovrstnih bolezni. Dodatne študije tudi navajajo, da imajo neravnovesja v odzivu na stres pomembno vlogo pri nevrodegenerativnih motnjah [4].

Na serotonergično signalizacijo v možganih vpliva več vidikov odziva na stres, zdravila, ki motijo ​​serotonergične poti, pa lahko vplivajo na učinke stresa [5].

Primer, ki ponazarja ta odnos, je poskus, izveden z opicami Cynomolgus, ki so bile glede na odpornost na stres ločene na visoko, srednjo in nizko odpornost.

V tej študiji so živali, bolj občutljive na stres, pokazale manj izražanja v več genih, ki so pomembni za normalno delovanje serotonergičnega sistema.

Ti geni vključujejo transkript 1 s plazmacitomom (Pet-1), triptofan hidroksilazo (Tph2), prenašalec serotonina (SERT) in receptor serotonina 1A (5-HT1A).

Vsi ti proteini so pomembni za razvoj možganskih serotoninergičnih sistemov, proizvodnjo, transport in funkcije serotonina. Po drugi strani pa je v tej isti študiji prišlo do povečanja izražanja hormona, ki sprošča kortikotropin (CRH) pri živalih, ki so bolj občutljive na stres, v primerjavi s tistimi, ki so bolj odporne [6]. Zato vsi ti podatki kažejo, da sta vpletena serotonin in občutljivost na stres.

Ti učinki stresa na serotonergični sistem so lahko kronični in vključujejo spremembe v genskem in epigenetskem izražanju, kar vodi do sprememb v tem sistemu [7]. Poleg tega lahko stresorji okrepijo ali zavrejo imunske funkcije. Ogromno število bioloških procesov, kot so stres, spomin, spanje in hranjenje, modulirajo periferni citokini, dejstvo, ki poudarja obstoj komunikacije med imunskim sistemom in možgani [2]. Vnetne spremembe v možganih so povezane z demenco in depresijo, kjer ima serotonin tudi nekaj pomembnih vlog (slika 2).

Dobro znan primer je depresija, povezana z revmatoidnim artritisom. Poleg tega so številne klinične študije dokazale, da imajo bolniki z depresijo zvišano raven vnetnih citokinov v krvi [8]. Poleg tega za Parkinsonovo bolezen obstajajo tudi dokazi, podprti z epidemiološkimi, farmakološkimi in genetskimi študijami, da so vnetni procesi ključni za napredovanje bolezni [9].

Tako je preučevanje vnetnih procesov, odzivov na stres in njihove medsebojne povezave ter nevronskih procesov ključnega pomena za globlje razumevanje izjemno pomembnih bolezni, velike depresivne motnje (MDD), Parkinsonove bolezni (PD) in Alzheimerjeve bolezni (AD). .

Slika 2. Serotonin, nevrotransmiter s ključno vlogo v procesu nevronskega prenosa, je tudi pomemben posrednik pri stresu in imunskih odzivih pri več patologijah, kot so MDD, AD in PD. Na tej sliki kemijska struktura predstavlja serotonin, besedilo pa povzema nekatere pomembne funkcije tega nevrotransmiterja v kontekstu tega članka. Ustvarjeno z BioRender.com.

2. Vpliv stresa

2.1. Pri veliki depresivni motnji

Različni telesni sistemi so vključeni v odziv na stres, zlasti avtonomni živčni sistem in hipotalamus-hipofiza-nadledvična (HPA) os. Aktivacija zgoraj omenjene osi povzroči zvišanje ravni glukokortikoidov [4,10]. CRH je vključen v os HPA na način, da stimulira hipofizo k sproščanju adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in posledično uravnava sproščanje in proizvodnjo glukokortikoidov.

MDD je resna duševna bolezen, ki ima več hipotez za razlago svoje patofiziologije. Vendar pa je nizka raven serotonina v centralnem živčnem sistemu ena od hipotez, ki jih znanstvena skupnost najbolj podpira, kljub potrebi po pojasnilu [11]. Ta bolezen ima vrsto zapletenih in včasih nejasnih bioloških procesov, ki so vpleteni v njeno etiologijo, vključno s psihološkim stresom; melanholija oziroma atipične lastnosti so povezane s hiperaktivnostjo stresnega sistema in njegovo znižano regulacijo [2,12,13].

Dokazi za ključno medsebojno delovanje med stresnim sistemom in MDD se pojavljajo v več vidikih. Znano je, da antidepresivi zmanjšajo delovanje osi HPA in da z antagoniziranjem CRH pride do zmanjšanja odziva na stres [2]. Če poudarimo vlogo stresnega sistema pri MDD, približno 50% bolnikov z depresijo kaže disfunkcijo HPA osi, kar ima za posledico oslabljeno regulacijo izločanja kortikosteroidov. Poleg tega so pri bolnikih z MDD opazili povečano izražanje mRNA CRH v hipotalamusu, pa tudi povečane ravni v cerebrospinalni tekočini [4].

Kot je navedeno zgoraj, s sprožitvijo osi HPA stres povzroči sproščanje glukokortikoidov. V študiji na miših je ta dolgotrajna izpostavljenost kortikosteronu (glukokortikoid pri miših) povzročila morfološke spremembe v nevronskih dendritih, kar je spodbudilo atrofijo [14,15]. Poleg tega so opazili izgubo sinapse in smrt nevronov zaradi ekscitotoksičnosti glutamata [16–18].

Vse te ugotovitve so povezane s kognitivnim upadom, ki vodi do patologij, kot je MDD. Obstajajo tudi dokazi, da je MDD povezan z zmanjšanimi volumni hipokampusa in prefrontalnega korteksa, pri katerih ima kronični stres pomembno vlogo. Dejansko so v študijah na živalskih modelih depresije, ki jo povzroča stres, opazili, da je bilo znotraj vsake epizode depresije opaziti bolj izrazito zmanjšanje možganov [19]. Nekatere eksperimentalne študije so tudi pokazale, da je povečanje stresa pri podganah povezano z zmanjšanjem delovanja receptorja 5-HT1A, aktivacijo receptorja serotonina 2 (5-HT2) in serotonina 1b receptor (5-HT1B).

Tako je znano, da spremembe, ki jih povzroči stres, vplivajo na serotonergični sistem, ki je vpleten v depresijo [20]. Poleg tega so pri živalih pod stresom opazili, da so se in vivo koncentracije možganskih metabolitov zmanjšale, zlasti N-acetil-aspartata (–13 %), kreatina in fosfokreatina (–15 %) ter spojin, ki vsebujejo holin (–13 %).

Te učinke stresa so preprečili z dajanjem tianeptina, antidepresiva [21]. V drugi študiji je bil MDD povezan z višjimi ravnmi malondialdehida v oksidativnem stresu ter nižjimi ravnmi cinka in sečne kisline v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami [22]. Druge študije poudarjajo, da so s stresom povezane epigenetske spremembe v genu za človeški glukokortikoidni receptor (NR3C1) [23,24], genu za prenašalec človeškega serotonina (SLC6A4) [25,26], genu za nevrotrofični faktor, ki izhaja iz možganov (BDNF) [27]. ], gen za vezavni protein FK506 5 (FKBP5) [28] in geni kompleksa 2, povezani z vretenom in kinetohorjem (SKA2) [29], so bili povezani z diagnozo MDD. Nerešeno vprašanje je, ali je disregulacija stresa vzrok ali posledica depresije [4]. To je zanimivo in obetavno središče raziskav.

Spremembe v serotonergičnem sistemu, povezane z motnjami razpoloženja in anksioznostjo, pa tudi z odzivnostjo na stres, so bile veliko obravnavane in so pomembne teme. Več študij se je osredotočilo na odnos med selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI – zdravila, ki se redno uporabljajo pri zdravljenju depresije in povečujejo zunajcelično koncentracijo serotonina) in različnimi komponentami osi HPA [5,30].

Več drobcev dokazov kaže, da akutno dajanje fluoksetina (SSRI, ki ga najbolj klinično predpisujejo za MDD) povzroči zelo izrazito povečanje koncentracije zunajceličnega serotonina v hipotalamusu, vključno z jedrom paraventrikularnega jedra, ki je obogateno s CRH–CRH, ki vsebuje nevroni. Tako dokazi kažejo, da akutna uporaba tega zdravila poveča aktivnost osi HPA, vključno z zvišanimi ravnmi mRNA CRH, povečano ekspresijo transkripcijskih faktorjev in povečano koncentracijo ACTH in kortikosterona v plazmi.

Vendar so iste študije pokazale, da lahko serotonin aktivira/zavira os HPA na način, ki je odvisen od odmerka, trajanja delovanja in podtipa vključenega serotonergičnega receptorja. Na primer, dajanje agonistov 5-HT1A v paraventrikularno jedro zavira aktivnost osi HPA pri nizkih odmerkih, pri visokih odmerkih pa povzroči nasprotni učinek [31].

Poleg tega več dokazov dokazuje, da kronično dajanje SSRI zmanjša aktivnost osi HPA, s čimer se zmanjšajo plazemske ravni ACTH in mRNA CRH v paraventrikularnem jedru [32].

2.2. Pri Alzheimerjevi bolezni

Kronični stres je eden od dejavnikov tveganja, povezanih s patogenezo AD [33,34]. Več študij poroča, da različni stresorji zvišajo raven več patoloških značilnosti, povezanih z AD, in sicer amiloidnega prekurzorskega proteina, peptida A in intracelularnih nevrofibrilarnih pentlj. Poleg tega je opaziti tudi izgubo sinaptične plastičnosti, pa tudi povečanje hiperfosforiliranega tau znotraj celice [33,35,36].

Medtem ko je os HPA pri MDD v veliki meri aktivirana, je pri AD le zmerno aktivirana, kar je mogoče pojasniti z zgodnjo poškodbo hipokampusa, ki jo povzroča ta bolezen. Čeprav sta kortizol in CRH lahko vpletena v MDD, ni prepričljivih dokazov o tem, ali sta vpletena v večjo nepopravljivo škodo, ki jo utrpi hipokampus med AD.

To ne pomeni, da kortizol nima vloge pri AD, saj ima močno interakcijo z vnetnim odzivom pri AD [37]. Raven kortizola v plazmi se poveča z AD [37] in ravni kortizola v slini so povezane s potekom AD [38], kar prispeva k dejstvu, da obstaja linearna povezava med ravnmi kortizola v plazmi in cerebrospinalni tekočini (CSF). Poleg tega je bila ugotovljena izguba nevronov v hipokampusu glodavcev, ki so pod stresom/zdravljeni s kortikosteroidi [39].

Pričakovati je bilo, da bi v daljših obdobjih stresa dajanje glukokortikoidov poškodovalo hipokampus, zlasti pri starejših glodavcih. V normalnih pogojih os HPA zavira hipokampus, zato bo poškodba, ki jo utrpi hipokampus, povzročila aktivacijo te osi, kar bo nadalje vodilo do aktivnejše proizvodnje ravni glukokortikoidov, kar bo povzročilo kopičenje poškodb v hipokampusu. Stopnja, do katere je aktivirana os HPA, je povezana s kognitivnimi motnjami in atrofijo hipokampusa [40–42].

Dejansko so poročali o izgubi volumna hipokampusa pri bolnikih z unipolarno depresijo [43], kar je lahko neposredna posledica ponavljajočih se obdobij depresije. Hipokampus pri bolnikih z depresijo ne kaže velike izgube celic ali patoloških sprememb kot pri bolnikih z AD [37]. Vendar zmanjšana prostornina v hipokampusu ne pomeni izgube celic, saj bi se lahko spremenila vsebnost vode, kot je bilo predlagano [44, 45].

Poleg tega je mogoče aktivacijo osi HPA in kognitivne težave pri AD razložiti s stalnim procesom te bolezni v hipokampusu, ne da bi bil kortizol glavni dejavnik. Druge študije na živalskih modelih poudarjajo, da je patologija AD okrepljena zaradi izpostavljenosti tako stresu kot visokim ravnem kortizola.

Dejansko je zdravljenje z deksametazonom zvišalo raven APP in tudi spodbudilo nastanek cerebralnih amiloidnih plakov [46]. Poleg tega je pri miših divjega tipa zdravljenje z glukokortikoidi, kot tudi izpostavljenost kroničnemu stresu, povzročilo hiperfosforilacijo tau, začetni korak v izvoru nevrofibrilarnih pentlj [47]. Kronični stres lahko povzroči tudi motnje krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in poveča vnetje nevronov, ki poslabša izide AD. Ta disfunkcija BBB povzroči zmanjšan vstop A iz možganov v krvni obtok, kar vodi do njegovega kopičenja [48].

Druga študija na miših je pokazala povezavo med izpostavljenostjo stresu in nivojem peptida A v možganih. Dejansko je kronični stres povečal raven peptida A za 84 % [49]. Poleg tega so v študiji z živalskim modelom AD APPV717I-CT100 (transgene miši) poročali, da je vztrajni stres povezan z izrazitimi vedenjskimi težavami, amiloidnimi depoziti zunaj celic in nevrodegeneracijo [50]. 

Druga študija je pokazala, da so po zdravljenju trojnih transgenih miši A PP/PS1/MAPT z deksametazonom opazili povečane ravni biomarkerjev AD, kot sta prekurzorski protein (A PP) in A [46].

V preteklosti je veljalo, da je samo disfunkcija holinergičnega sistema odgovorna za simptome, opažene pri AD [51]. Vendar pa znanstvena skupnost vedno bolj razmišlja o pomembni vlogi monoaminergičnega sistema pri AD, kar podpira več publikacij. Zlasti se zdi, da ima serotonergični sistem pomembno vlogo pri učenju in ohranjanju spomina prek interakcij z drugimi nevrotransmiterskimi sistemi, kot so holinergični, GABAergični, dopaminergični in glutaminergični sistemi [52,53].

S posebnim poudarkom, nedavno razviti serotonergični antidepresivi, kot je vortioksetin, so poleg zaviranja transporta serotonina antagonisti serotonergičnih receptorjev, ki so pomembni za izboljšanje kognitivnih funkcij, kot je v primeru receptorja serotonina 7 (5-HT7). Tako je pri bolnikih z depresijo in blagim AD to zdravilo pokazalo pomembne izboljšave kognitivnih funkcij v primerjavi s tradicionalnimi SSRI in tako postalo zelo obetavna tema študije [54]. Na splošno obstaja pomemben vpliv serotonergičnega sistema na AD.

Kot smo že omenili, stres vpliva na več vidikov serotonergičnega signaliziranja v možganih in serotonergična zdravila lahko modulirajo učinke stresa. To vodi do pomena raziskovanja tega vprašanja: študija o tem, kako serotonin vpliva na odziv na stres pri AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com