Poudarjanje imunskega sistema in stresa pri veliki depresivni motnji, Parkinsonovi in ​​Alzheimerjevi bolezni, s povezavo s serotoninom 2. del

2.3. Pri Parkinsonovi bolezni

Ideja, da je stres povezan s PB, velja že več kot 100 let. Začelo se je, ko je Gowers tesnobo in stres povezal kot pogosta predhodnika PD. Poleg tega je bil s to boleznijo povezan izjemen stres, doživet v holokavstu ali med vojno. Stres moti razvoj PB in lahko dramatično poslabša običajne simptome, kot sta okorelost in tresenje. Dejansko obstajajo dokazi, ki dokazujejo to vlogo [55,56].

Med anksioznostjo in spominom obstaja močna povezava. Ko se počutimo tesnobni, se raven stresnih hormonov v možganih poveča, ti hormoni pa vplivajo na naše možgane in s tem vplivajo na naš spomin. Neugodna duševna stanja lahko poškodujejo delovanje možganov, kot so stres, anksioznost in depresija, kar lahko škodi posameznikovim učnim in spominskim sposobnostim.

Kronična anksioznost lahko negativno vpliva na spomin, povzroči duševno počasnost in vpliva na posameznikovo sposobnost za delo in druženje v vsakdanjem življenju. Anksioznost lahko povzroči kognitivno zoženje, pomanjkanje osredotočenosti in pozornosti ter pretirano razdražljivost možganov, kar lahko oslabi sposobnost ljudi za pomnjenje in razmišljanje. Prvič, zaradi tesnobe se ljudje počutijo nervozne in nemirne, kar moti možgansko pozornost in otežuje koncentracijo na učenje in spomin. Drugič, tesnoba lahko vpliva na posameznikovo kakovost spanja, ki je ključnega pomena za sposobnost možganov za shranjevanje spominov. Zaradi slabega spanja možgani ne morejo pravilno obdelati in shraniti informacij, kar lahko pri posameznikih povzroči izgubo spomina.

Vendar to ne pomeni, da boste zaradi tesnobe nujno izgubili spomin. Pravi pristop vam lahko pomaga, da si opomorete od tesnobnih situacij in ohranite dober spomin. Aktivno obvladujte stres in tesnobo z metodami, kot so globoko dihanje, meditacija, vadba in druženje. Poleg tega vas ohranjanje dobrega spanja in prehranjevalnih navad spodbuja, da podzavestno optimizirate terapevtske spominske vzorce svojih možganov, da izboljšate svoj spomin. Poleg tega lahko nenehno širjenje znanja in učenje novih stvari spodbujata izboljšanje spomina.

Če povzamemo, razmerje med anksioznostjo in spominom je zapleteno, vendar vam lahko ohranjanje pozitivnega odnosa in pravilnega pristopa pomaga premagati anksioznost in ohraniti odličen spomin. Soočimo se s tesnobo pozitivno, razvijmo spomin in dosegajmo več v vsakdanjem življenju. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko meso izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

Pri živalih se je motorična zmogljivost poslabšala in prišlo je do izgube črnih nevronov, ko so potrdili povišane ravni glukokortikoidov in kortikosterona [4, 57]. Pri bolnikih s PB je kortizol povišan v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Obstaja povezava med hiperfunkcijo osi HPA in dopaminom, ki jo poudarja dejstvo, da lahko zdravljenje z levodopo zmanjša raven kortizola pri bolnikih s PD.

Glukokortikoidi namreč pospešijo napredovanje bolezni. Poleg tega lahko čustveni stres poslabša motorične simptome PB. Po izpostavljenosti stresu imajo posamezniki s PB v manjši meri hedonistične odzive. Dejansko obstaja pomembna povezava med stresom, dopaminergično nevrodegeneracijo ter presnovo in proizvodnjo dopamina, in sicer zmanjšanje dopamina v nigrostriatnih in nenigrostriatnih sistemih ter poslabšano izražanje nigrostriatnih in nenigrostriatnih sinukleina [3,54,56].

V drugi študiji je po tem, ko je MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) povzročil poškodbo nevronov in okvaro pri pridobivanju motoričnih sposobnosti pri miših, rezultati so razkrili smrt dopaminergičnih nevronov v substantii nigra, pa tudi poslabšanje simptomov PD, in sicer motoričnih in učnih pomanjkljivosti [58]. Glede na vse to je pomembno upoštevati te študije in vlogo stresa pri PD, da bi izboljšali prihodnje raziskovalne študije, pa tudi klinično oskrbo bolnikov [57].

Simptomi, kot sta depresija in anksioznost, so pogosto opaženi pri bolnikih s PB. Nedavno je bila študija namenjena ovrednotenju s stresom povzročenih učinkov po zdravljenju s fluvoksaminom (SSRI) na dopaminergične nevrone v mišjem modelu s PD. Študija je zaključila, da so imele živali, ki so bile izpostavljene stresu, visoke ravni kortikosterona in malondialdehida v plazmi, učinek, ki je bil oslabljen z zdravljenjem s fluvoksaminom. Zdi se tudi, da je to zdravilo zmanjšalo ranljivost dopaminergičnih nevronov za stres in nevrotoksična zdravljenja, kot je 6-hidroksidopamin (6-OHDA) [59]. Tako ta študija kaže na povezavo med serotoninom in stresom, povezanim s PD.

Pravzaprav je bilo v več študijah, v katerih so živali pod stresom zaradi ločitve matere, dokazano, da stres ne vpliva samo na sistem HPA, ampak tudi na serotonergični sistem, ki je prisoten v hipokampusu. Poleg tega stres povzroča disfunkcijo centralnega dopaminergičnega sistema, ki je zelo pomemben pri simptomih PD, kot so motorični simptomi [60]. Res je, da je serotonergični sistem pri PB vse bolj prepoznaven.

V študiji s starimi mišmi z mutacijo A53T, ki izražajo sinuklein, so opazili degeneracijo aksonov serotonergičnih vlaken v prefrontalnem korteksu teh miši, kot tudi spremenjeno mrežo vlaken. Poleg tega so opazili povečane ravni mRNA triptofan hidroksilaze 2 in ekspresije 5-HT1B v transgenem živalskem modelu za PD in jih je mogoče povezati s procesi povračila v serotonergičnem sistemu [61].

Še vedno poudarja vlogo serotonina pri PB, Pimavanserin je inverzni antagonist serotoninskega 5-receptorja HT2A, ki predstavlja koristi v kontekstu psihoze, ki jo povzroča levodopa, pogosto opažene pri PB. Ker ima to zdravilo afiniteto za ta receptor in manjšo afiniteto za D2 ali histaminske receptorje, ima to zdravilo prednost zmanjšanja sedacije in motoričnih stranskih učinkov, saj je alternativa za bolnike s psihozo, povezano s PD [62]. Druga zanimiva presečna študija o medsebojnem delovanju serotonina in PD je poročala, da so lahko disfunkcije v serotonergičnem sistemu pred dopaminergičnimi disfunkcijami in motoričnimi simptomi, opaženimi pri bolnikih s PD, ki imajo mutacijo A53T v -sinukleinu.

Te ugotovitve podpirajo uporabo molekularnega slikanja serotonergičnih komponent (kot so transporterji) kot dopolnila diagnozi PD [63]. V drugi študiji pri miših je transfekcija mezenhimskih matičnih celic z znotrajcelično domeno gena Notch1 (pomembnega za regulacijo) pokazala zmanjšano degeneracijo ne le dopaminergičnih, ampak tudi serotonergičnih nevronov pri bolnikih s PB, kar zagotavlja boljše rezultate in je potencialno celično zdravljenje. [64].

3. Vpletenost imunskega sistema

3.1. Pri veliki depresivni motnji

Nekatere imunske celice, kot so krožeči granulociti in monociti, kemokini in citokini, lahko neposredno vplivajo na možgane in tako vplivajo na nevronske mreže, ki so vpletene v depresijo. Dejansko ima vnetje pomembno vlogo pri MDD. Tako obstaja ugodno razmerje med zdravljenjem z antidepresivi in ​​psihoterapijo ter zmanjšanjem vnetnih znakov.

Obstajajo dokazi, da antidepresivi zavirajo in spodbujajo sproščanje citokinov s proinflamatornim značajem in stimulacijo protivnetnih citokinov [65–67]. Provnetni citokini lahko aktivirajo os HPA, kar ima za posledico povišane ravni kortizola in odpornosti na glukokortikoidne receptorje, mehanizmov, ki sodelujejo pri MDD [68].

Poleg tega ti vnetni citokini poslabšajo patogenezo MDD z moduliranjem poti triptofan–kinurenin in sintezo kinolinske kisline (agonist receptorja NMDA) in 3-hidroksikinurenina [69]. Depresivni bolniki s težavami pri odzivu na zdravljenje z antidepresivi imajo povišane koncentracije TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R in AGP v plazmi in imajo lahko nenormalne alele IL genov -1 in TNF ter težave pri normalnem delovanju celic T [65,67,70,71]. Poleg tega so metaanalizne študije, ki so primerjale bolnike z MDD in zdrave posameznike, pokazale, da se pri posameznikih z MDD dvignejo ravni molekul, kot so TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, in IL-1RA so opazili v nasprotju z znižanjem ravni interferona-g (IFN-g) v primerjavi z zdravimi kontrolami [72].

Na genomski ravni so v mononuklearnih celicah periferne krvi bolnikov z MDD opazili tudi povečano regulacijo izražanja genov, ki kodirajo pomembne mediatorje v vnetnih poteh (kot sta IL-1b in IL-6). [73]. Številne študije podpirajo vlogo aktivacije mikroglije pri psihiatričnih motnjah, kot je MDD [74]. Primer je študija, ki je pokazala prisotnost povečanih ravni proinflamatornih citokinov, ki jim sledi aktivacija mikroglije in posledičen transport monocitov v možgane, kar vodi do anksioznega vedenja [74,75].

Poleg tega je pri bolnikih z MDD prisotnost vnetnih citokinov, ki izvirajo iz mikroglije (kot je TNF-), zmanjšala prisotnost nevrotransmiterjev serotonina, dopamina in noradrenalina na več načinov, vključno z zmanjšanjem njihove sinteze [76]. Poleg tega so lahko apoptoza nevronov in nižje ravni sinteze nevrotransmiterjev posledica kronične aktivacije mikroglije, kar prispeva k depresivnim epizodam [77]. V podporo tej vlogi mikroglije pri MDD je bilo predlagano, da imajo nekateri antidepresivi (kot je imipramin) protivnetne učinke z zmanjšanjem aktivacije mikroglije in tako znižajo ravni vnetnih citokinov [78]. V drugi študiji je bilo tudi dokazano, da je pot glukokortikoidnega receptorja-NF-κB-NLRP3, ko se aktivira v mikrogliji, pomembna za posredovanje nevrovnetja, ki ga povzročata kronični stres in depresivno vedenje. Dejansko je deksametazon (ki se uporablja za posnemanje glukokortikoidnega vnetja) zvišal ravni NF-κB in NLRP3.

Nato so se po inhibiciji NF-κB in izločitvi NLRP3 stopnje vnetja in depresivnega vedenja zmanjšale [79]. Druga pomembna študija je pokazala, da so povečane ravni TSPO (translokatorski protein – prisoten v aktivirani mikrogliji) prisotne v sprednji cingularni skorji bolnikov med zmernimi in hudimi depresivnimi epizodami, kar poudarja pomen protivnetnih terapij za MDD [80].

Uravnavanje genov ionizirane adapterske molekule 1 (IBA1) in monocitnega kemoatraktantnega proteina 1 (MCP-1) in posledično povečano gostoto IBA1-pozitivne mikroglije so opazili tudi v postmortalnih možganskih tkivih zelo depresivnih bolnikov [81].

Za več vnetnih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in multipla skleroza, je značilno povečano tveganje za depresijo. Na primer, bolniki s sladkorno boleznijo imajo dvakrat večje tveganje za nastanek depresije, pa tudi do 70% bolnikov z revmatoidnim artritisom ali sistemskim eritematoznim lupusom [82]. Tudi pri miših z depresivnim vedenjem so opazili povišano število monocitov v krvi in ​​njegova nevtralizacija zadostuje za zmanjšanje depresivnega vedenja [83]. Dodatne študije poudarjajo, da je zdravljenje miši z lipopolisaharidom (LPS), ki inducira prirojeni imunski odziv, sprožilo nezmožnost občutka užitka in izgubo teže. Če poudarimo pomen imunskega sistema pri depresiji, miši s pomanjkanjem vnetne kaspaze-1 kažejo tudi odpornost na depresivno vedenje, ki ga povzroči LPS [84].

Druga študija je pokazala, da je izražanje HMGB1-RAGE (high mobility box 1 protein—receptor za napredne končne produkte glikacije) v mikrogliji vztrajno povečevalo verjetnost razvoja depresivnih epizod, predvsem po kroničnih stopnjah stresa [85]. Na ravni mikrobioma obstajajo tudi razlike med zdravimi in depresivnimi posamezniki, kar prispeva k nereguliranim imunskim odzivom [86]. Na primer, bakterije Coprococcus in Dialister so veliko manj prisotne pri bolnikih z MDD v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami.

Te bakterije so pomembne za normalno uravnavanje številnih funkcij. Coprococcus sodeluje z dopaminskimi potmi, ki so običajno prizadete pri depresivnih posameznikih. Kljub temu ta bakterija proizvaja tudi butirat, protivnetno molekulo [87]. Študije, ki so se osredotočale na razmerje med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) kot kandidati za antidepresivno terapijo, so pokazale, da na splošno ta razred zdravil povzroči izrazito zmanjšanje depresivnega vedenja, s posebnim poudarkom na zaviralcih ciklooksigenaze{ {5}} (COX-2), kot je celekoksib [88].

V drugi študiji so bile povečane ravni anhedonije povezane tudi z zmanjšanjem povezave med prefrontalnim korteksom in striatumom. Te ugotovitve so bile povezane tudi s povečanimi ravnmi vnetnih citokinov in C-reaktivnega proteina pri bolnikih z MDD [89]. Intenzivno raziskovanje povezave med imunskim sistemom in MDD bo zagotovo obogatilo naše razumevanje te razširjene in kompleksne bolezni, oblikovalo boljše zdravljenje in izboljšalo kakovost življenja bolnikov [90]. Upoštevajoč, da sta prirojena in adaptivna imunost pri bolnikih z MDD neurejeni, dobra terapevtska strategija vključuje nadzorovanje teh vnetnih procesov [91].

Poleg vseh znanih vlog ima serotonin tudi pomembne funkcije v imunskem sistemu. Več študij je pokazalo, da dejansko različne vrste imunskih celic, kot so celice T, proizvajajo, shranjujejo in se odzivajo na serotonin. Ta povezava je bila povezana tudi z motnjami razpoloženja [92]. Študije, ki so ocenjevale vlogo zdravljenja s SSRI pri avtoimunskih boleznih in posledični vpliv na razmerje Th17:Treg, so pokazale, da je modulacija ravni serotonina z zdravljenjem s SSRI zmanjšala to razmerje in zato se zdi, da imajo ta zdravila protivnetno delovanje [ 92–94]. V kontekstu MDD je bilo dokazano, da imajo bolniki s to patologijo visoko raven tega razmerja Th17:Treg, nizek odstotek Treg v primerjavi z bolniki brez te patologije [95–97].

V tem kontekstu je zdravljenje s SSRI na splošno vodilo do povečanja teh tipov celic T, kar je privedlo do normalizacije razmerja Th17:Treg na ravni, ki so enake kot pri zdravih kontrolah [95]. Tudi druge študije so pokazale to povezavo, in sicer študija, v kateri so miši zdravili z rapamicinom, zdravilom, katerega funkcija je povečati število celic Treg. V tej študiji so živali, zdravljene s tem zdravilom, pokazale izboljšane kognitivne funkcije in povečane ravni serotonina in dopamina v primerjavi s kontrolami [92]. Vendar so kljub tem dokazom še vedno potrebne nadaljnje študije na to temo. Na primer, različni SSRI lahko med seboj različno modulirajo imunski odziv, zato so nadaljnje raziskave o odnosu serotonina z imunskim sistemom ključnega pomena [92,98].
3.2. Pri Alzheimerjevi bolezni

Več motenj imunskega sistema velja za dejavnike tveganja za AD. Predvsem zaradi vnetne komponente bolezni, s posebnim poudarkom na IgA, je imunski sistem pri bolnikih z diagnozo AD neurejen. Posamezniki z ali brez AD so pokazali različne ravni IgA. V določeni študiji so bile ravni IgA pri bolnikih z AD 103,97 ± 65,62 in bolnikih brez AD 23,79 ± 16,1. Ti podatki kažejo, da bolniki z AD trpijo zaradi imunske spremembe [99]. Dejansko se nevrovnetje šteje za kritično značilnost AD. Nevritični plaki, sestavljeni iz A in nevrofibrilarnih pentlj, so dejansko obdani z astrociti in mikroglijo z reaktivnimi značilnostmi [100].

Znano je, da ta mikroglija sprošča vnetne dejavnike. Primeri vključujejo faktor tumorske nekroze alfa (TNF) in interlevkin 1 beta (IL-1) [101,102], kar poudarja vlogo nevrovnetja pri AD. Poleg tega je bilo medsebojno delovanje med imunskim sistemom in AD dokazano s pritrditvijo proteinov komplementa na poškodovano tkivo in z aktivacijo celic, ki so povezane z imunskim sistemom [103,104]. Raziskovalna študija se je osredotočila na komplement C3, molekulo imunskega sistema, ki pomaga mikrogliji pri čiščenju plakov in je pri AD regulirana navzgor, kar prispeva k izgubi sinapse, ki vodi v kognitivni upad. Dokazano je bilo, da je izločitev gena te molekule pri mišjih modelih AD izboljšala uspešnost živali pri testih učenja in spomina, kljub temu, da so imele več plakov v možganih ter manj in manj aktivirane mikroglije [105].

Druga študija je bila namenjena analizi z amiloidom beta stimuliranih limfocitov T pri bolnikih z AD v primerjavi z blago kognitivno okvaro pri zdravih posameznikih. Rezultati so pokazali, da A stimulira celice CD4(+) T, ki proizvajajo IL-21 in IL-9 ter izražajo transkripcijske faktorje ROR in NFATc1, kot tudi monocite, ki proizvajajo IL-23- in IL-6-, so se znatno povečale. Po drugi strani je bilo število monocitov, ki proizvajajo IL-10-, pri AD v primerjavi z drugimi stanji majhno [106].

Druge študije prav tako poudarjajo, da so bili različni provnetni citokini, kot so TNF, IL-1 in IL-18, ter protivnetni citokini, kot so antagonisti receptorjev interlevkina-1, povečani v cerebrospinalni tekočini bolnikov z AD, kar kaže na imunsko motnjo pri bolnikih s to boleznijo [107–109]. Genomske študije so AD povezale tudi z disregulacijo prirojenega imunskega sistema in nenadzorovanimi vnetnimi procesi. Vendar natančni mehanizmi, s katerimi prirojena imunost vpliva na AD, ostajajo nedosegljivi [110]. Celice Th17 so prav tako zelo pomembne za patogenezo AD in proučevali so njihovo vpletenost v nevrovnetje, opaženo pri bolnikih z AD. Na primer, to vpletenost so opazili pri modelih AD glodalcev, kar je povzročilo nevrodegeneracijo 1–42.

Preko motenega BBB se lahko te celice infiltrirajo v možgane, kar povzroči nastanek vnetnih citokinov, kot sta IL-22 in IL-17 [111]. Dejansko so v drugi študiji na mišjih modelih AD učinki IL-17 nevtralizirajočega protitelesa (IL-17Ab) zmanjšali nevrodegeneracijo, izboljšali spomin in zmanjšali vnetne dejavnike, kar je poudarilo pomen celic Th17 pri AD. [112]. Druga študija je povezala okvaro mikroglijskega signala TREM2 (sprožilni receptor, izražen na mieloidnih celicah 2) z zmanjšanimi stopnjami nevrovnetja in nevrodegeneracije, kar je pomembno v kontekstu AD [113]. Tako lahko boljše razumevanje teh procesov olajša preučevanje novih terapevtskih strategij.

Kot že omenjeno, je nevrovnetje izrazita značilnost AD.

Študije so pokazale, da je zdravljenje s SSRI zmanjšalo število citokinov v obtoku in oslabilo več vnetnih poti, ki so običajno povišane pri tej patologiji. Tako je očitna povezava med serotoninom, nevrovnetjem in AD [114,115]. Študije so pokazale, da spremembe v delovanju prenašalca serotonina povzročajo vnetni citokini, povišani pri AD, kot je interlevkin-1 beta [116]. Tudi v študijah z nevronskimi celičnimi linijami in študijah in vivo je bilo dokazano, da TNF poveča največjo stopnjo privzema serotonina [117]. Po drugi strani pa je zdravljenje z IL-6 zmanjšalo ravni mRNA SERT v hipokampusu podgan. Tako ti podatki kažejo, da ti citokini med AD motijo ​​serotonergični sistem na posebne načine za vsak citokin, zato so potrebne študije na tem področju [118]. Vendar je pomembno upoštevati, da raziskave na to temo poudarjajo, da je napredovanje cerebelarne amiloidoze, ki je značilna za AD, povezano z nevrovnetjem, ki se odraža v dogodkih, kot so spremembe v integriteti in presinaptična serotonergična aktivnost [ 116].

Druga študija je povezala AD, depresijo in imunski sistem. Dejansko je ta študija poročala, da kopičenje oligomerov A in toksinov, prisotnih pri bolnikih z AD, vodi do depresivnih epizod pri miših z aktivacijo mikroglije, spremembami v signalni poti TNF in zmanjšano prisotnostjo serotonina v možganih. V tej študiji so avtorji razkrili, da serotonin zmanjša aktivacijo mikroglije, negativnega regulatorja teh celic. Poleg tega je ta študija pokazala, da pri miših s pomanjkanjem Toll podobnega receptorja 4- prisotnost oligomerov A ni povzročila depresivnih epizod. V podporo razmerju med AD in serotoninom je bilo ugotovljeno, da motnje v signalnih poteh serotonina, ki jih povzroča peptid A, spodbujajo vnetje možganov. Po drugi strani pa lahko serotonin prepreči aktivacijo mikroglijskih celic, ki jih inducira A [119]. Poleg tega je dajanje SSRI živalskim modelom AD, povišane ravni serotonina povzročilo nižjo proizvodnjo A, kar podpira idejo, da poti, ki jih povzroči serotonin, negativno vplivajo na usedline A [120].

3.3. Pri Parkinsonovi bolezni

Veliko dokazov poudarja vlogo tako prirojenega kot adaptivnega imunskega sistema v patofiziologiji PB [121]. Posmrtna analiza možganov bolnikov s PD dejansko kaže, da adaptivna imunost in aktivacija mikroglije prispevata k napredovanju bolezni [122,123]. Zdaj je znano, da se kot odziv na agregacijo in toksičnost -syn aktivira mikroglija v začetnih fazah bolezni, kar je ključnega pomena pri čiščenju agregatov -syn in tako sproži vrsto vnetnih odzivov.

Ta aktivacija mikroglije z -syn vodi tudi do infiltracije monocitov in makrofagov skozi proces CCL2- CCR2. Prav tako se bo prilagoditveni imunski odziv prek CD8 ali CD4 sprožil z dejstvom, da bodo peptide -syn predstavili nevroni prek MHCI in mikroglija, monociti ali makrofagi prek MHCII. Kot odziv na aktivacijo celic CD4-Th nastanejo citokini, ki lahko povzročijo okrepitev vnetnih dogodkov, predvsem če pride do diferenciacije v celice Th1 ali Th17 [124].

Študije so pokazale, da so bile T celice CD8+ in CD4+ prisotne v višjih ravneh pri bolnikih s PD [125]. V drugi študiji so v vzorcih človeške krvi bolnikov s PD opazili zmanjšano število limfocitov (skupno), medtem ko so se CD{3}} celice T povečale, kot tudi razmerje IFN-/IL-4 v primerjavi z zdravim kontrolam [126]. Poleg tega so bile v raziskovalni študiji koncentracije IL-1 beta in IL-6 v dopaminergičnih striatnih regijah znatno višje pri bolnikih s PD v primerjavi s kontrolnimi skupinami [127]. Po drugi strani pa bo proizvodnja reaktivnih kisikovih in dušikovih vrst ter citokinov verjetno spodbudila apoptotične signale, ki ogrožajo preživetje nevronov. Poleg tega ima proizvodnja kemokinov z mikroglijo ključno vlogo pri sprožitvi infiltracije imunskih celic v centralni živčni sistem, kar je lahko pomembno pri napredovanju bolezni in vpliva na zdravje nevronov [128,129]. Številne študije poudarjajo pomembno vlogo astrocitov pri PD nevrovnetju.

Te celice postanejo reaktivne in provnetne kot odziv na več signalov, kot sta TNF- in C1q, ki ju izloča mikroglija [130]. V skladu s tem so v postmortalnih tkivih bolnikov s PD opazili vnetni fenotip astrocitov [131]. Dedni primeri PD so povezani z mutacijami v DJ-1 v 1 % primerov. To molekulo so preučevali in študije poročajo, da uničenje te molekule v mikrogliji povzroči povečanje nevrotoksičnosti mikroglije, predvsem zaradi dopaminergičnih nevronov. Poleg tega so poročali o povečanju proizvodnje citokinov IL-6 in IL-1 v knockdown mikrogliji DJ-1, ki jo spodbuja -Syn.

V teh mikroglijah so opazili tudi okvaro avtofagičnih procesov, ki vplivajo na očistek -Syn [132].

Nevrovnetje je značilnost, ki opredeljuje PD. V kontekstu nevroimunologije ima dopamin, čeprav je nevrotransmiter, pomembno vlogo tudi pri regulaciji celic v imunskem sistemu. Prenašalec dopamina, znan kot DAT, obstaja v limfocitih in drugih celicah imunskega sistema, kot so monociti in makrofagi, kar dokazuje odnos med imunskim sistemom in dopaminergičnim sistemom, ki je izjemno pomemben za patofiziologijo PD [133]. Poleg tega razmerja med dopaminom in nevrovnetjem, prisotnim pri PD, se upošteva tudi razmerje med serotoninom in nevrovnetjem, povezanim s to boleznijo, kljub redkim študijam na tem področju. Vendar vemo, da obstaja povezava med serotoninom in imunskim sistemom, kot je obravnavano v tem članku, in vemo, da ima serotonin pomembno vlogo pri PD, kot je dejstvo, da je količina kortikalnih peptidov A pri bolnikih s PD povezana obratno s serotoninergične inervacije [134], se sklepa, da je razmerje med temi tremi dejavniki pomembna točka za prihodnje raziskave. Globlje razumevanje imunskega odziva in njegovega medsebojnega vpliva na PD bo zagotovo privedlo do razvoja novih in učinkovitejših imunoterapij, kar bo izboljšalo kakovost življenja bolnikov.

4. Vzajemno delovanje med stresom in imunskim sistemom

Stres prizadene številne sisteme v telesu, imunski sistem ni izjema (slika 3). Ta sistem ima ključne vloge med odzivom na stres, okrepljen ali potlačen z različnimi stresorji. Stres sproži širok spekter vnetnih aktivnosti, pomembnih pri različnih patologijah. Primer je primer imunskega odziva, ki ga povzroči psihološki stres in tveganje za AD pri posameznikih, ki so doživeli travmatična stanja, kot sta vojna ali izguba [2,135,136]. Zlasti je zvišanje koncentracij IL-1 in IL-6 povezano z odzivom na stres, ki je pomemben za krepitev imunskega sistema in prispeva k preživetju. Dejansko so možganske funkcije modulirane s citokini, kjer lahko uravnavajo procese, kot je odziv na stres, kot dvosmerni odziv.

Akutni stres povzroči prerazporeditev imunskih celic v telesu, kar izboljša funkcije, kot je imunski nadzor. Poleg tega norepinefrin (NE), kortizol in epinefrin (EPI) (hormoni, povezani s stresom) vplivajo na imunski sistem. Na primer, norepinefrin vodi do povečanja števila levkocitov in mobilizacije imunskih celic za vstop v kri. Vendar so kronični stresorji povezani z zatiranjem celične in humoralne imunosti [137]. Dejansko aktivacija mikroglije po stresnih pogojih vodi do sproščanja norepinefrina, ki aktivira več signalnih poti v številnih imunskih celicah, vključno s samo mikroglijo. Te dokaze podpira dejstvo, da lahko antagonisti adrenergičnih receptorjev oslabijo ta mehanizem aktivacije mikroglije [138]. Z induciranjem proizvodnje citokinov stres inducira tudi pot (IDO-indoleamin 2,3-dioksigenaza)/kinurenin in tako sodeluje z imunskim sistemom. IDO je pomemben v procesu katabolizma triptofana, kar vodi do zmanjšane ravni serotonina, ki nastaja iz triptofana. Te znižane ravni serotonina tako spodbujajo depresivna stanja. Z delovanjem velikega števila vnetnih citokinov (kot sta TNF in IL-1b) se IDO aktivira v celicah, kot so glialne celice in makrofagi [139].

Pri bolnikih z MDD so bile že opisane težave v delovanju BBB [140]. Po stresnih pogojih lahko odprtje BBB povzroči infiltracijo imunskih celic. Dokazano je, da se po stresu celice T in monociti infiltrirajo v možgane. Pri depresivnih miših se lahko celice Th17 kopičijo v več področjih možganov, kot je hipokampus, kar spodbuja depresivno vedenje [141,142]. Druga študija, ki podpira povezavo med stresom in imunskim odzivom, je študija, v kateri so avtorji raziskovali učinek izločitve gena Cx3cr1 v mikrogliji, genu, ki je pomemben pri regulaciji mikroglije. Dobljeni rezultati so pokazali, da je ta gen pomemben pri odzivu na stres, ki ga usklajuje mikroglija, in njegova izločitev preprečuje učinke stresa in depresivnega vedenja pri miših [143]. Poleg tega je pri Cx3cr1-GFP reporter miših mikroglija fagocitirala več sinaptičnega in nevronskega materiala po izpostavljenosti kroničnim stopnjam stresa.

Druga študija je pokazala, da je po izpostavitvi miši različnim vrstam kroničnega stresa prišlo do številnih sprememb, in sicer do izgube hipokampalne endogene mikroglije ter zmanjšanja dolžine procesa in označevalcev aktivacije teh celic. Ta proces izgube hipokampalne mikroglije je bil prej opisan kot pomemben za posredovanje razvoja MDD pri miših [144]. Poleg tega je druga študija na podganah pokazala, da so opazili izrazito povečanje gostote mikroglijskih celic Iba1+ pri potomcih pred puberteto po dolgotrajnem pomanjkanju spanja pri materi. Te ugotovitve so spremljale pomanjkljivosti v nevrogenezi in motnje spomina.

Po zdravljenju z minociklinom so se te spremembe odpravile. To je razloženo z dejstvom, da to zdravilo preprečuje mikroglialno transformacijo, kar poudarja povezavo med stresnimi dogodki (kot je pomanjkanje spanja) in spremembami v imunskem sistemu [145]. Po uporabi LPS (lipopolisaharida) pri brejih miših je študija pokazala, da so prenatalne spremembe mikroglije potomcev, ki jih povzroči stres, povzročile ranljivost za depresivno vedenje. Dejansko so živali pod stresom pokazale povečane deleže imunoreaktivnih celic Iba1-, predvsem v hipokampusu [146]. Po izpostavljenosti visokim stopnjam stresa so pri miših divjega tipa poročali tudi o izgubi dopaminergičnih nevronov in zmanjšanih ravneh IBA1-pozitivnega mikroglija, prisotnega v substanti nigra [147].

Drug pomemben posrednik pri odzivu na stres je vnetna pot ATP/P2X7R-NLRP3, ki jo zazna prirojeni imunski sistem. Pred kratkim so poročali, da dajanje antagonistov receptorjev P2X7 blokira sproščanje citokinov, ki jih povzroči stres (kot sta TBF-a in IL-1B) skozi to kaskado, kar zmanjša vnetni odziv in je zanimiv pristop k zdravljenju s stresom povezane motnje, kot je MDD (148). Poleg tega je bil v genu, ki kodira ta receptor, polimorfizem enega nukleotida (Gln460Arg) povezan s povečanim tveganjem za depresijo [149]. V drugi študiji, ko je bilo depresivno vedenje pri miših obrnjeno, kolonije stimulirajoči faktor 1 je obrnil distrofijo mikroglije v območju hipokampusa, kar dokazuje vlogo funkcionalnih sprememb mikroglije in depresiji podobnega vedenja (150).

Zaradi povezave med stresom in imunskimi funkcijami je to zanimiv predmet raziskav, pomemben za prihodnje študije za boljše razumevanje in s tem nov napredek v medicini.

5. Sklepi

Nevrološke bolezni, kot so že omenjeni AD, PD in MDD, se vedno bolj preučujejo. Ta intenzivna raziskava teh razširjenih bolezni je ustvarila več znanja in predvsem možnost boljših izidov in zdravljenj v zvezi s temi stanji. Imunska stanja in stres ter njihovo medsebojno delovanje in povezava z nevrotransmiterji, kot je serotonin, so dejavniki, ki so zelo pomembni. pri boleznih. Zato so lahko pomembne tarče za načrtovanje novih zdravil ali izboljšave že obstoječih zdravil. Za to je treba opraviti še veliko študij na tem področju, ki je danes postalo zelo pomembno. Te študije bodo nedvomno pripomogle k boljšemu razumevanju teh bolezni, predvsem pa k izboljšanju kakovosti življenja bolnikov.
Avtorski prispevki:

Konceptualizacija, NV; formalna analiza, ASC, AC in NV; pisanje—priprava izvirnega osnutka, ASC; pisanje—recenziranje in urejanje, ASC; AC in NV; nadzor, NV; projektna administracija, NV; pridobivanje sredstev, NV Vsi avtorji so prebrali objavljeno različico rokopisa in se z njo strinjali.

Financiranje:

To raziskavo je financiral FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional prek COMPETE 2020—Operativni program za konkurenčnost in internacionalizacijo (POCI), Portugalska 2020, in portugalska sredstva prek Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) v okviru projekta IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Reference

1. Mora, F.; Segovia, G.; del Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stres, nevrotransmiterji, kortikosteron in integracija telesa in možganov. Brain Res. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Wong, ML; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Translacijske raziskave v endokrinologiji in nevroimunologiji, ki se uporabljajo za depresijo. V biomedicinski kemiji; De Gruyter Open: Berlin, Nemčija, 2015; strani 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrão, P.; Pereira, PA; Madeira, MD Kronični stres vodi do dolgotrajnih pomanjkljivosti vohalno vodenega vedenja in do nevroplastičnih sprememb v jedru lateralnega vohalnega trakta. Horm. Obnašaj se. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, JP; Seroogy, KB Stres, depresija in Parkinsonova bolezen. Exp. Neurol. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonin v stresu. V stresu: Priročnik o fiziologiji, biokemiji in patologiji serije o stresu, zvezek 3; Elsevier: Amsterdam, Nizozemska, 2019; strani 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Nevrobiologija s stresom povzročene reproduktivne disfunkcije pri samicah makakov. Mol. Neurobiol. 2008, 38, 199–230. [CrossRef]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA Prenosnik serotonina in zgodnji življenjski stres: Translacijske perspektive. Spredaj. Celica. Neurosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonard, BE; Myint, A. Spremembe v imunskem sistemu pri depresiji in demenci: vzročni ali naključni učinki? Dialogi Clin. Neurosci. 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Vnetje pri Parkinsonovi bolezni. V napredku v kemiji beljakovin in strukturni biologiji; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, ZDA, 2012; Letnik 88, str. 69–132.

10. Su, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Chen, QL; Tian, ​​HJ; Zhang, KR; et al. Povezave med serumskimi markerji vnetja, življenjskim stresom in tveganjem za samomor pri bolnikih z veliko depresivno motnjo. J. Psychiatr. Res. 2020, 129, 53–60. [CrossRef]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Kaj ima serotonin opraviti z depresijo? Svetovna psihiatrija 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Anglija, MJ; Sim, LJ Depresija pri starših, starševstvu in otrocih: priložnosti za izboljšanje identifikacije, zdravljenja in preprečevanja; National Academies Press: Washington, DC, ZDA, 2009; ISBN 0309121787.

13. Yang, L.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Zhang, X.; Li, B.; Cui, R. Učinki psihološkega stresa na depresijo. Curr. Neuropharmacol. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. Podaljšana izpostavljenost glukokortikoidom zmanjša število hipokampalnih nevronov: posledice za staranje. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [CrossRef]

15. Tian, ​​L.; Hui, CW; Bišt, K.; Tan, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Zhang, X.; Tremblay, M.-E. Mikroglija pod psihosocialnimi stresorji vzdolž poti staranja: posledice na nevronske kroge, vedenje in možganske bolezni. Prog. Nevropsihofarmakol. Biol. Psihiatrija 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. Takahashi, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Kortikosteron je akutno podaljšal zvišanje Ca 2+, posredovano z receptorjem N-metil-daspartata, v kultiviranih hipokampalnih nevronih podgan. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [CrossRef]

17. Tata, DA; Marciano, VA; Anderson, BJ Izguba sinapse zaradi kronično povišanih glukokortikoidov: Povezava z volumnom nevropila in številom celic v hipokampalnem območju CA3. J. Comp. Neurol. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com