Natančna večtarčna napoved sočasne okužbe s HIV-1/HBV z uporabo modela ansambelskega napovedovanja na podlagi grafične nevronske mreže Ⅱ

2.4. Večtarčno napovedovanje

V tej študiji smo želeli izkoristiti zdravila z dvojnimi protivirusnimi učinkovinami za HIV/HBVsočasna okužba. Skladno s tem je bil na podlagi prejšnjih navzkrižno potrjenih napovedi 12 posameznih binarnih klasifikatorjev sprejet najučinkovitejši ansambelski model napovedovanja, DMPNN plus GBDT, za dokončanje večtarčne napovedi HIV-1 in HBV. Vendar je bil vsak klasifikator usposobljen in preizkušen na sestavljenih nizih podatkov, ki se ne ujemajo popolnoma. Ker informacije o odzivu nekaterih spojin na določene tarče ne obstajajo v bazi podatkov ChEMBL, jih je bilo treba označiti kot brez odziva. Zato takšne negativne oznake ne kažejo na resnično negativne primere. Iz tega razloga smo uporabili 5 nizov podatkov o vzorcih spojin, v katerih elementi vsebujejo najmanj 3 aktivne interakcije med spojinami in tarčami za vsa 2 tarči.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA PREPREČEVANJE OKUŽBE S HIV

Njihove velikosti vzorcev so bile med 110 in 150, med njimi pa največ 20 ponovljenih spojin. Za vsak vzorec je bil izbrani napovedni model nevronske mreže, ki temelji na ansambelskem grafu, iz prejšnjega koraka uporabljen za napovedovanje več tarč na petih sestavljenih vzorcih. Poleg tega je bil ta model ponovno usposobljen za celotne sestavljene nize podatkov, razen teh petih vzorcev podatkov. Porazdelitev učinkovitosti DMPNN in GBDT v teh petih vzorcih spojin je prikazana na sliki 6. V praktični uporabi v medicinski kemiji je pravilna identifikacija aktivnih spojin pogosto pomembnejša od identifikacije neaktivnih. V tem primeru so bile izračunane metrike, ki upoštevajo pravilno identifikacijo povezav aktivne spojine in tarče, negativne napovedne vrednosti in lažno negativno stopnjo (FNR): TPR, NPV in ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Ansambelski model lahko doseže razmeroma visoke vrednosti TPR in NPV, kar pomeni, da obstaja visoka natančnost zaznavanja pozitivnih interakcij. Poleg tega prikazujejo izredno nizke vrednosti FNR, kar pomeni, da skoraj ni izpuščenega trueaktivne interakcije v naši napovedi.

Slika 6. Meritve uspešnosti (TPR, NPV, FNR) za oceno uporabnosti našega modela pri napovedovanju več ciljev. Različne barve pomenijo različno oceno učinkovitosti

1. primer: Retrospektivna polifarmakološka napoved znanih zdravil proti virusu HIV-1/HBV Za raziskovanje potencialnih več tarč znanih zdravil proti virusu HIV-1/HBV, model napovedi DMPNN in GBDT, ki temelji na 12 ključnih tarčah, povezanih z HIV-1 in HBV sta bila uporabljena za napovedovanje morebitnih večkratnih bioloških aktivnosti med njima za 22 odobrenih zdravil proti HIV-1 (abakavir, emtricitabin, lamivudin, viread (TDF), zidovudin, etravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtid, maravirok, katotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, kobicistat) in 8 zdravil proti HBV (barakuda, tenofovir, viread, lamivudin, Hepsera, adefovir, tenofovir alafenomid (TAF), peginterferon alfa-2b). Slika 7 prikazuje večtarčno porazdelitev teh zdravil, opredeljeno z našim modelom ansambla. Za preverjanje rezultatov napovedi so bili predvideni cilji analizirani z uporabo zbirke podatkov PubChem BioAssay [36], osem odobrenih zdravil in ustrezni eksperimentalni zapisi so prikazani v tabeli 2.

Primer 2: Večtarčno napovedovanje novih spojin Ena najpomembnejših aplikacij vzpostavitve novega modela napovedovanja jeodkritje zdravil. V naši raziskavi smo želeli najti dvojna ciljna zdravila zaSočasna okužba s HIV-1/HBV. Zato je po zgornjem preverjanju potencialne nove lekarne znane odobrene klinične medicine nabor desetih spojin z znanim delovanjem, usmerjenih na vsaj eno od sedmih tarč (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT), ki ni bil vključen. pri usposabljanju modela DMPNN plus GBDT je ​​bil pridobljen iz baze podatkov PubChem. Med temi rezultati napovedi je bilo za šest spojin (dvodimenzionalne strukture in podatki o bioaktivnosti iz nabora podatkov ChEMBL prikazani na sliki 8) predvideno, da so hkrati aktivne proti več tarčam HIV-1 in HBV, kot je prikazano na sliki 9. Poleg tega , nekatere nove napovedi so bile preverjene iz prejšnjih raziskav, kot je CHEMBL38700 (ime: Elvucitabine), ki je bila testirana glede sposobnosti zaviranja sinteze HBV DNA z uporabo celične linije človeškega hepatoblastoma HepG2 2.2.15 [52]; našli smo tudi dokaze o zaviralnem delovanju proti rastiS HIV okužena celična linija DLD-1in celice Hela CD4 z aktivnostjo < 1 µm [53,54]. Poleg tega, da bi preverili podrobnejše načine vezave teh šestih tarč spojin na predvidene tarče, je analiza molekularnega priklopa zagotovila podrobnejši pregled in dokaze o večveznih odnosih spojin in tarč HIV-1/HBV ( Slika 10), kjer so vse te spojine zasedle en stabiliziran hidrofobni žep ali vodikove vezi, ki jih tvorijo ciljni proteini, s podrobnimi rezultati, prikazanimi na sliki 11

Za CHEMBL38700 je bilo predvideno, da bo inhibitor HBV CD299 in HIV-1 CXCR4 PR in, kot je prikazano na slikah 11a–c. Karboksilna skupina CHEMBL38700 tvori vodikove vezi z glavno verigo karbonilnega kisika ostankov GLN-276, GLY-277, TRP-339 in GLV-352 v tarčnem CD299 (slika 11a) ter ASP-30 in ASP-29 v ciljnem PR (slika 11c). CHEM BLE38700 je bil zaseden v hidrofobnem žepu, ki ga tvorijo ostanki ARG-1014, TYR-1018 in TYR-1024 v tarči CXCR4 (slika 11b).

Za CHEMBL1223975 in CHEMBL1223977 je bilo predvideno, da bosta ciljala na IN in PARB. CHEMBL1223975 je zasedel hidrofobni žep, ki ga tvorijo ostanki LYS-127, LEU-101 in ILE-135 v tarči IN (slika 11d), in je povezan z vodikovimi vezmi z ostanki ASN-142 , THR-62 in ASP-141 v ciljnem PARB (slika 11e). CHEMBL1223977 je zasedel hidrofobni žep, ki ga tvorijo ostanki F121, W131, K136 in L101 v ciljnem IN (slika 11f), in tvori vodikove vezi z ostankoma ARG-64 in ASP-141 v ciljnem PARB ( Slika 11g)

Za CHEMBL1223979 je bilo predvideno, da cilja na CXCR4 in PARB. Zasedla je hidrofobni žep, ki ga tvorijo ostanki ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 in GLN{{7} } in je bil povezan tudi z vodikovo vezjo, ki jo tvori ostanek ASP-262 v tarči CXCR4 (slika 11h). Interakcija s ciljnim PARB je nastala z vodikovimi vezmi neposredno z ostanki GLU-146, ASN-143, ASP-143 in ALA-143 (slika 11i). Podobno je bilo predvideno, da bo CHEMBL2092833 aktiven na tarčah CD299, CXCR4 in IN. Medtem ko je bilo predvideno, da bo CHEMBL2092835 aktiven na tarčah CD299, CXCR4 in RT. Podrobne informacije o priklopu so prikazane na sliki 11j–n.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop