Imunska disregulacija kože, povezana s HIV: lonček za pretirana vnetja in preobčutljivost

Povzetek

Kožne bolezni so znak progresivne imunosupresije, povezane s HIV, s hudimi neinfekcijskimi vnetnimi in preobčutljivostnimi stanji, ki so tako pogoste kot oportunistične okužbe. Stanja, kot je papulozni srbeči izbruh, opredeljujejo AIDS, medtem ko se zapoznele imunsko posredovane neželene reakcije, večinoma kožne, pojavijo do 100--krat pogosteje med okužbo s HIV. Koža, ki je nenehno v stiku z zunanjim okoljem, ima kompleksno imunost. Gosta, tesno spojena pregrada z bazalnimi keratinociti in epidermalnimi Langerhansovimi celicami s protimikrobnimi funkcijami, funkcijami prirojene aktivacije in predstavitve antigenov iz prve linije. Rezidenčne dermalne dendritične, mastocitne, makrofagne in prirojene limfoidne celice igrajo ključno vlogo pri usmerjanju in polarizaciji ustreznih adaptivnih imunskih odzivov in usmerjanju prometa efektorskih imunskih celic. Trajna replikacija virusa vodi do progresivnega upada CD4 T celic, medtem ko Langerhansove in dermalne dendritične celice služijo kot virusni rezervoarji in točke prvega virusnega stika v sluznici. Kožni citokinski odzivi in ​​zmanjšane limfoidne populacije ustvarjajo lonček za pretirano vnetje in preobčutljivost. Vendar pa so poleg histopatološkega opisa te manifestacije slabo opisane. Ta pregled podrobno opisuje normalno imunologijo kože, spremembe, povezane s progresivno imunosupresijo, povezano z virusom HIV, in značilna stanja imunske disregulacije, ki se povečujejo s HIV. Izpostavljamo glavne vrzeli v raziskavah in več novih strategij, usmerjenih v tkiva, za opredelitev mehanizmov, ki bodo zagotovili ciljne pristope k preprečevanju ali zdravljenju.

cistanche tubulosa - protivnetno

UVOD

Koža je med okužbo s HIV glavni obolevni organ, pri čemer so pogoste tako infekcijske kot vnetne patologije. Nekatere kožne manifestacije, kot je papulozni srbeči izbruh (PPE) ali oportunistične okužbe kože, veljajo za opredeljevalce aidsa (Garg in Sanke, 2017). Hude kožne okužbe in zapozneli imunsko posredovani neželeni učinki, kot sta Stevens–Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN), so povezani z visoko obolevnostjo in so lahko smrtno nevarni (Peter et al., 2017). Koža in sluznica, ki sta v stalnem stiku z zunanjim okoljem, imata kompleksno imunost in sta tudi najpogostejše mesto vdora virusa HIV. Imunska patologija, povezana s HIV, ki je najbolj specifično opredeljena z upadanjem celic CD4 T, napreduje s specifičnimi spremembami na kožnih in mukoznih površinah. Ta pregled podrobno opisuje normalno imunologijo kože in naše trenutno razumevanje kožnih sprememb, povezanih s progresivno okužbo, povezano z virusom HIV, in imunosupresijo ter posledično povečano imunsko disregulacijo med osebami, ki živijo s HIV. Izpostavljamo glavne raziskovalne vrzeli v naši patofiziološki karakterizaciji teh stanj, zlasti zapoznele imunsko posredovane neželene reakcije, in razpravljamo o več novih lokacijah tehnik bolezni, ki se uporabljajo za odkrivanje specifičnih vpletenih imunskih poti.

IMUNOLOGIJA NORMALNE KOŽE

Kožna pregrada

Koža je sestavljena iz treh glavnih plasti: povrhnjice, dermisa in podkožja. Keratinociti (KC) so glavna vrsta celic v povrhnjici. Rožena plast, ki je sestavljena iz kupov mrtvih KC (korneocitov) in medceličnih lipidov, tvori najbolj zunanjo plast povrhnjice in je v največji meri odgovorna za pregradno funkcijo (Kabashima et al., 2019). V globlji zrnati plasti povrhnjice se fizični stik s KC vzdržuje s tesnimi stiki, kar ustvarja še eno zaščitno plast, ki je skoraj neprepustna za mikrobe (Coates et al., 2019). Vendar pa prisotnost kožnih dodatkov, kot so lasni mešički in znojni kanali, ustvarja šibkost v oklepu in vstopno točko za spojine z nizko molekulsko maso, kot so hapteni, mikroorganizmi ali zdravila in kemikalije z majhnimi molekulami (Kabashima et al., 2019). Kot taka koža potrebuje močan imunski sistem, ki je pripravljen ukrepati proti patogenom.

cistanche tubulosa - protivnetno

Prirojena obramba

Populacije prirojenih in prilagodljivih imunskih celic, ki prebivajo v normalni koži, in njihove zaščitne interakcije so poudarjene na sliki 1a. KC imajo več imunskih funkcij, izražajo receptorje za prepoznavanje vzorcev, na primer toll-like receptorje, ki inducirajo izločanje proinflamatornih citokinov in kemokinov, ki dodatno aktivirajo imunske celice v koži ali jih rekrutirajo v kožo (Nestle et al., 2009; Richmond in Harris, 2014). Prisotnost kožnih komenzalov, kot je nprStafilokoki povrhnjicausmerja tudi imunske odzive KC in lahko povzroči imunsko aktivacijo ali zavre neustrezne imunske odzive (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Za imunsko obrambo so pomembne tudi mastociti, ki nosijo receptor MRGPRX2, ki je receptor za protimikrobne peptide obrambe gostitelja (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). MRGPRX2-posredovana aktivacija mastocitov pomaga odpraviti kožno bakterijsko okužbo, spodbuja celjenje in ščiti pred ponovno okužbo (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Prirojene limfoidne celice (ILC), ki vključujejo populacije ILC1, ILC2 in ILC3, so bile pred kratkim identificirane kot pomemben posrednik med prirojenimi in adaptivnimi imunskimi odzivi. Imajo številne vzporedne funkcije s prilagodljivimi celicami CD4 T in proizvajajo citokine, povezane s celicami T, brez stimulacije s specifičnim antigenom (Panda in Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Koža je dom številnih populacij antigen-predstavljajočih celic (APC), vključno s stalnimi podskupinami in tistimi, rekrutiranimi med vnetnimi odzivi. Glavna vloga populacij APC, ki živijo v koži, je sprožitev imunskih odzivov med srečanji z antigenom z aktivacijo rezidenčnih imunskih celic ter povezovanjem prirojenega s prilagodljivim imunskim sistemom (Kupper in Fuhlbrigge, 2004). V stanju dinamičnega ravnovesja so Langerhansove celice (LC) glavna podskupina dendritičnih celic (DC) v povrhnjici, medtem ko CD1a+CD1c+ in CD141hiCD14− DC tvorijo dermalne DC (Haniffa et al., 2015). LC izražajo CD207 (langerin), lektinski receptor tipa C, ki prepozna molekularne vzorce, povezane s patogeni, kot tudi CD1a in molekule razreda II glavnega histokompatibilnega kompleksa, ki aktivirajo odzive pomagača T (Th) in navzkrižno predstavljajo antigene na CD8 T celic (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Podobno kot LC so CD1a+CD1c+ DC sposobni polarizirati odzive Th1 in Th2 ter navzkrižno predstaviti eksogene antigene celicam CD8+ T (Clausen in Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), medtem ko CD141hiCD14− DC so superiorne navzkrižno predstavljene celice (Haniffa et al., 2012). Makrofagi so druga populacija APC-jev, ki se nahajajo v koži kot podskupini CD14+AF-mo-Mac (monocit) in FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofag) (Haniffa et al., 2015).

Adaptivna obramba: rezidenčna in cirkulacijska

Aktivacija celic T v bezgavkah, ki odtekajo kožo, povzroči nastanek za antigen specifičnih efektorskih celic T (Teff). Celice Teff, ki migrirajo v kožo, izražajo receptorje za usmerjanje kože, zlasti kožni limfocitni antigen (CLA) epitopa ogljikovih hidratov, ki se veže na E-selektin (Kupper in Fuhlbrigge, 2004). Te celice Teff se nadalje diferencirajo v spominske celice T, ki vključujejo centralni spomin, efektorski spomin (TEM) in tkivno rezidentne spominske celice (TRM) (Sallusto et al., 1999). Celice TRM so podmnožica T-celic spomina, ki se nahajajo v epitelijskem pregradnem tkivu, njihova vloga pri zdravju in boleznih pa se vedno bolj ceni (Park in Kupper, 2015). Nimajo celičnih molekul, ki bi jim omogočile selitev v bezgavke (CCR7 in CD62L) in izražanje markerjev rezidenčnosti tkiva (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), kar jih strateško postavi za hitro imunsko zaščito na kraju samem pred znanimi patogeni. (Nestle et al., 2009). Fenotipsko so najbolje označeni kot CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow in CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Podobno kot celice T se celice B rekrutirajo na kožo prek endotelijske adhezijske molekule in interakcij kemokin receptor-ligand (Egbuniwe et al., 2015) in igrajo vlogo pri sintezi protiteles, specifičnih za antigen, ki so ključnega pomena pri obrambi pred patogenimi bakterijskimi okužbami kože. kot naprimerzlati stafilokok. 

KOŽNA IMUNOLOGIJA HIV

Glavne kožne imunološke spremembe po okužbi s HIV so poudarjene na sliki 1b.

Zmanjšanje CD{0}} T-celic je značilnost okužbe s HIV (Okoye in Picker, 2013). Poleg tega je opazno zmanjšanje proliferativne sposobnosti T-celic CD4+, povečano izražanje inhibitornih molekul CTLA-4 in PD-1 ter povečan odstotek CD{{7} } Celice T, ki so podvržene apoptozi (Boasso et al., 2009). Poročajo tudi o širjenju CD8+ in končnih efektorskih celic T v normalni koži, okuženi s HIV (Galhardo et al., 2004). Te celice poskušajo nadzorovati trenutno retrovirusno okužbo, a posredujejo tudi pri poškodbah celic/tkiv, kar lahko prispeva k pojavu kožnih motenj. Na primer, izločanje granulizina, posredovano s celicami CD8+ T, inducira celično smrt KC, kot so opazili pri TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Zmanjševanje števila CD4+ T-celic, povezanih z okužbo s HIV, povzroči preklop s polarizacije citokinov Th1 na Th2, kar se kaže kot postopno zmanjševanje ravni delovanja IFN-ja in citotoksičnih limfocitov T ter zaporedno zvišanje IL{ {21}}, IL-5 in IgE (Clerici in Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Vse več je posrednih dokazov, da imajo celice TRM vlogo pri posredovanju kožnih bolezni, pri čemer sta luskavica in alergijski kontaktni dermatitis najbolje opisana (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Znotraj reakcij na zdravila je njihova vloga pri fiksnih izbruhih zdravil do danes najbolje opisana (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki in Shiohara, 2003). Kljub malo dokazov v kontekstu okužbe s HIV so poročali pri drugih virusnih okužbah, kot je virus herpes simplex (HSV), da se celice CD8+, specifične za HSV, zadržijo v sluznici genitalij kot celice TRM in posredujejo protivirusno delovanje (Zhu et al., 2013, 2007); zato se lahko število za HIV specifičnih TRM celic v koži poveča med okužbo s HIV in prispeva k nastanku kožnih bolezni. Predlagano je bilo, da lahko za virus specifične celice TRM (tj. družina človeških herpesvirusov) navzkrižno reagirajo s samopeptidi, ki jih povzročajo zdravila, ki jih predstavlja alel tveganja HLA, kar povzroči preobčutljivostne reakcije na zdravila (Schunkert et al., 2021; White). et al., 2015). Funkcija imunosupresivnih regulatornih celic T (Tregs) pri vnetnih kožnih lezijah je v kontekstu okužbe s HIV slabo označena. Zunaj okužbe z virusom HIV pri kožnih boleznih, kot sta luskavica in TEN, naj bi bilo število in supresorsko delovanje Tregov zmanjšano (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). Pri okužbi z virusom HIV so poročali o nasprotujočih si podatkih o vplivu virusa HIV na frekvenco Treg in zmožnosti zatiranja v obtoku (Chevalier in Weiss, 2013).

LC in dermalni DC so prve celice, ki se srečajo s HIV na mestih sluznice in so zato prednostne tarče za okužbo s HIV (Gray et al., 2020; Miller in Bhardwaj, 2013). Celice Th17, ki prispevajo k celovitosti epitelne pregrade, so tudi tarče okužbe s HIV, ker so poročali, da so izčrpane v mukoznem tkivu gastrointestinalnega trakta (Brenchley et al., 2008; Klatt in Brenchley, 2010). Vendar pa obstajajo omejeni dokazi o zmanjšanju kožnih celic Th17 pri okužbi s HIV. Čeprav imajo DC osrednjo vlogo pri virusnem prenosu, okužbi ciljnih celic in predstavitvi antigenov HIV (Manches et al., 2014), tudi drugi APC, kot so makrofagi, prispevajo k povečanemu virusnemu bremenu. Pokazalo se je, da aktivacija TREM-1 na makrofagih s HIV podaljša preživetje makrofagov, zaradi česar postanejo primerni gostitelji za latentne rezervoarje HIV (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Čeprav se KC ne okužijo neposredno s HIV, so sposobni izločati imunomodulatorne citokine, ki lahko olajšajo replikacijo in širjenje virusa (Galhardo et al., 2004). Mastociti izražajo tudi CCR5 in CXCR4 in so vir latentno okuženega HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Ugotovljeno je bilo, da imajo zlasti bolniki z nezdravljenim virusom HIV okrepljene odzive, ki jih ne posreduje IgE, na fluorokinolone, kot je ciprofloksacin, ki je ligand z majhno molekulo za MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). Pokazalo se je tudi, da TAT, fragment proteina HIV-1 TAT, aktivira MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

TRENUTNO STANJE ZNANJA: KOŽNE MOTNJE, POVEZANE S HIV

Vnetne kožne bolezni

PPE in eozinofilni folikulitis. PPE se pogosto pojavi med zgodnjo okužbo s HIV in se zato uporablja kot marker za zgodnjo diagnozo okužbe s HIV (Samanta et al., 2009), incidenca in resnost bolezni pa naj bi bila obratno sorazmerna s CD. 4+ Število T-celic (Uthayakumar et al., 1997). OZO naj bi bila posledica pretirane imunološke reakcije na ugrize ali pike členonožcev, pri čemer so poročali o povečanem skupnem IgE pri bolnikih, pri katerih se bolezen pojavi (Jiamton et al., 2014). PPE se klinično prekriva z eozinofilnim folikulitisom (EF) HIV. Domneva se, da je EF posredovan z odzivom Th2 na neznanega patogena ali povzročitelje, ki naj bi biliPityrosporum ovaleozDemodex folliculorum(folikularna pršica), avtoimunska reakcija na sebocite ali sestavino sebuma (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Poročali so o povišanih vrednostih IL-4, IL-5, RANTES in eotaksina v kožnih lezijah, kar kaže na vzorec Th2 (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Seboroični dermatitis.-Seboroični dermatitis (SD) je vnetno stanje, ki se pojavi pri do 40 % bolnikov, okuženih s HIV (Mathes in Douglass, 1985) in le približno 3 % pri bolnikih, ki niso okuženi s HIV (Fröschl et al., 1990; Mathes in Douglass, 1985; Valia, 2006). Pri osebah, okuženih z virusom HIV, se SD pogosto pojavi nenadoma, je hujša in se pogosto ne odziva na zdravljenje. Pojavi se zgodaj med okužbo s HIV, poslabša se z zmanjševanjem števila celic T CD4 in se uporablja kot zgodnji marker okužbe s HIV in napredovanja bolezni (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Čeprav patogeneza SD ni dobro razumljena, obstaja povezava s kolonizacijo kože s kvasovkami roduMalassezia. Zaradi imunske disregulacije pri bolnikih s HIV imunski sistem ne more očistiti kvasovk, kar povzroči prekomerno rast kvasovk in hudo vnetje (Garg in Sanke, 2017). Poleg neoviranoMalasseziaproliferacijo so poročali o motnjah kožne mikrobiote na prizadeti koži SD v primerjavi s tistimi na zdravih območjih, ta motnja pa naj bi prispevala k številnim drugim vnetnim kožnim motnjam, vključno z atopijskim dermatitisom (AD) (Fercek et al., 2021). ).

Atopičnemu dermatitisu (pri HIV). - Atopičnemu dermatitisu je kronično stanje kože, za katero so značilni kseroza, pruritus in vnetje kože pri genetsko dovzetnih posameznikih (Oladokun et al., 2018b). Opažen je pri približno 30–50 % bolnikov, okuženih s HIV, v primerjavi z 2–20 % pri posameznikih, ki niso okuženi s HIV (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin in Lazarus, 1995) in je pogostejši pri otrocih (Sodré et al. ., 2020). V napredovanju bolezni HIV ni posebne stopnje, ki bi bila povezana z začetkom bolezni; zato se ne uporablja kot diagnostični ali prognostični indikator (Garg in Sanke, 2017). Povezan je s profilom citokinov Th2 s povišanimi ravnmi IgE, povišanimi eozinofilci in povišanimi ravnmi citokinov IL-4 in IL-5 (Dlova in Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Pred kratkim se je pokazalo, da imajo bolniki z AD pomanjkanje celic NK, ki se zdi, da se z zdravljenjem izboljšuje (Kabashima in Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), pomembna pa je lahko tudi genetika HLA in ubijalskih Ig-podobnih receptorjev. dejavniki tveganja (Margolis et al., 2021). Viremija HIV je povezana s funkcionalnimi nepravilnostmi v celicah NK in lahko prispeva k permisivnemu okolju za atopični podoben dermatitis (Fauci et al., 2005).

Kronični aktinični dermatitis. – Kronični aktinični dermatitis (CAD) je redka, trdovratna in iznakažena fotodermatoza, ki zajema spekter kožnih bolezni. Okužba z virusom HIV je povezana z večjo verjetnostjo razvoja fotosenzitivnosti (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), pri čemer so najpogostejši CAD, fotorazporejeni izbruhi zdravila, pelagra in kožna porfirija. spektri fotodermatoze, o katerih so poročali (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Kliničnih značilnosti CAD, vključno s porazdelitvijo in morfologijo, ni mogoče razlikovati med osebami, okuženimi s HIV, in osebami, ki niso okužene. Prizadeti so predvsem s HIV okuženi moški s Fitzpatrick tipoma kože V in VI (Meola in sod., 1997; Mercer in sod., 2016; Wong in Khoo, 2005, 2003), v hudih primerih pa z virusom HIV povezana pozna koronarna srčna bolezen. se lahko kaže s hipopigmentirano ali vitiligu podobno depigmentacijo (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). Primeri, okuženi s HIV, imajo ob predstavitvi običajno pomembno imunosupresijo (število CD4 < 200 celic/mm3) (Meola et al., 1997; Wong in Khoo, 2003). Patogeneza CAD, povezane s HIV, ni bila opredeljena, čeprav se domneva, da imajo celice CD{26}} T osrednjo vlogo. O zmanjšanju razmerja CD4:CD8 v kožnih lezijah so poročali pri vseh oblikah CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Za antigene molekule v CAD se domneva, da so DNA, RNA ali molekule, ki so jim sorodne (Hawk, 2004; Paek in Lim, 2014).

Psoriaza (pri HIV).-Psoriaza je kronična sistemska vnetna bolezen s kožnimi manifestacijami. Pri osebah, okuženih z virusom HIV, je incidenca luskavice večja, pogosto se kaže atipično z izrazitejšimi kliničnimi značilnostmi in je pogosto odporna na zdravljenje (Cedeno-Laurent et al., 2011). Resnost bolezni je v korelaciji s stopnjo imunosupresije (Garg in Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriaza zunaj okužbe z virusom HIV je povezana s profilom citokinov Th1 (Alpalhão et al., 2019). Glede na preklop Th2, opažen pri napredovali okužbi z virusom HIV, se luskavica pri virusu HIV šteje za paradoksalno (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), pri čemer študije razkrivajo, da celice CD8+ T, zlasti spominska podskupina, igrajo vlogo pri patogenezi bolezni, zato je lahko premik Th2 pretirana poenostavitev (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Zanimivo opažanje je, da se zdi, da so bolniki s psoriazo obogateni z genetskimi različicami, ki ščitijo pred boleznijo HIV-1 (Chen et al., 2012). To vključuje HLA B-alele razreda 1, ki so bili povezani z nadzorom replikacije virusa HIV-1, kot tudi povečano izražanje HLA-C. Poleg tega sta HLA Bw4-80I in aktivirajoči KIR3DS1 povezana z dolgotrajnim nenapredovanjem HIV in povečano dovzetnostjo za luskavico (Jiang et al., 2013).

Kožne manifestacije vnetnega sindroma imunske rekonstitucije. Sindrom imunske rekonstitucije je vnetno stanje že obstoječih mikrobnih, gostiteljskih ali drugih antigenov, ki se lahko pojavi, ko bolniki s HIV začnejo jemati protiretrovirusna zdravila (Lehloenya in Meintjes, 2006). Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje (cART) ima za posledico zatiranje replikacije virusa HIV in zmanjšanje virusne obremenitve, kar vodi do obnovitve števila celic CD4. Ponovna vzpostavitev imunosti s cART je koristna, ker zmanjša oportunistične okužbe in potrebo po nadaljnjem zdravljenju. Vendar pa se vnetni sindrom imunske rekonstitucije (IRIS) pojavi zaradi te imunske obnove, kar povzroči začasno poslabšanje več okužb in vnetnih kožnih motenj (Lawn et al., 2005; Lehloenya in Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS je najpogostejši pri bolnikih, ki začnejo cART s številom celic CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Preobčutljivostne kožne bolezni Makulopapulozni izbruhi.-Makulopapulozni izbruhi (MPE) ali morbiliformni izpuščaj se nanašajo na izpuščaj, za katerega so značilne ploščate pege in dvignjene papule na ozadju eritema. Vzroki za MPE vključujejo kožne neželene reakcije in virusne okužbe. MPE je najpogostejša klinična manifestacija kožnih neželenih učinkov, čeprav je običajno blaga in prehodna. HIV je dobro znan kofaktor pri sprožanju MPE. MPE je bila razvrščena kot preobčutljivostna reakcija tipa IVb (Th2) in tipa IVc (citotoksična T-celica) (Ukoha et al., 2015). Zunaj okužbe s HIV so imunohistokemijske (IHC) študije pokazale, da so celični infiltrati pri MPE v glavnem sestavljeni iz celic CD4+ in CD8+ T, ki izražajo označevalce citotoksične funkcije perforin in granzim (Yawalkar et al., 2000).

koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Hude kožne neželene reakcije.Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 celic/mm3 kot dejavnik tveganja za SJS, ki ga povzroči nevirapin (NVP), in poškodbo jeter, ki jo povzroči zdravilo (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); vendar so bili z NVP povzročeni primeri SJS s hudo imunosupresijo (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Predlagani so bili drugi dejavniki, povezani s progresivno imunsko disregulacijo, kot je ekspanzija celic CD8+ in končnih celic TEM, kronična imunska aktivacija, povezana s čezmernimi ravnmi vnetnih citokinov, spremenjena razmerja podskupine Th z izkrivljenostjo Th2 in možno izčrpavanje celic Treg / dokazano povečuje tveganje za razvoj SCAR pri HIV (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips in Mallal, 2018). Povezave gena HLA so tveganje za razvoj SCAR in so lahko specifične za populacijo zaradi variacij frekvence alelov; primer je alel tveganja HLA-B*58:01 za z alopurinolom povzročena SJS/TEN in DRESS pri Han Kitajcih, Afroameričanih in bolnikih evropskega porekla (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman in Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Preobčutljivost za abakavir.-Abakavir je nukleozidni analogni zaviralec reverzne transkriptaze, ki se uporablja kot del cART za zdravljenje HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips in Mallal, 2007). Preobčutljivost za abakavir je redka, vendar smrtno nevarna reakcija, ki se pojavi pri približno 3–5 % ljudi, ki prejemajo zdravljenje (Borrás-Blasco et al., 2008). Zanj so značilni zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, gastrointestinalne motnje in respiratorni simptomi, ki se pojavijo v 6 tednih po uvedbi abakavirja (Hetherington et al., 2001; Phillips in Mallal, 2007). Preobčutljivost za abakavir je omejena z alelom HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) in je posredovana z aktivacijo T-celic CD8+ in kasnejšim sproščanjem vnetnih citokinov. Biopsije kožnih lezij zaradi preobčutljivostne reakcije na abakavir in pozitivnega testa z obliži so pokazale infiltracijo celic CD8+ T (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Genetsko presejanje za alel HLA-B*57:01 za preobčutljivost na abakavir priporočajo Ameriška uprava za hrano in zdravila, Evropska agencija za zdravila in Kanada za zdravje v rutinski klinični praksi za zmanjšanje tveganja za razvoj reakcije (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Vendar pa je veliko breme pri presejanju HLA za več zdravil to, da čeprav je alel tveganja HLA nujen, ne zadošča za razvoj preobčutljivosti za zdravila, ker vsi bolniki, ki nosijo alele tveganja, ne razvijejo reakcij (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) je razvil model transgene miši HLAB*57:01, ki je pokazal vlogo celic T CD4+ pri posredovanju tolerance na spremenjen repertoar endogenih peptidov, ki ga povzroča abakavir, in predlagal mehanizem, s katerim CD{{33} } Celice T zavirajo zorenje DC (Cardone et al., 2018; Phillips in Mallal, 2018), kar lahko pojasni, zakaj nekateri nosilci HLA-B*57:01 prenašajo abakavir.

RAZISKOVALNE VRZELI

Zunaj okužbe s HIV so povzročitelji večine prej opisanih vnetnih kožnih bolezni dobro imunohistološko označeni. Nasprotno pa je malo dokazov o imunoloških spremembah na mestu bolezni v kontekstu sočasne okužbe s HIV. Kljub obstoječim dokazom o učinku HIV na površine sluznice obstaja potreba po nadaljnjem širjenju na kožo z izrazitimi epitelijskimi pregradami, ki opredeljujejo tako normalno kot z boleznijo povezano mikrookolje. Povzetek vnetnih in preobčutljivostnih kožnih motenj, povezanih s HIV, njihov predlagani mehanizem disregulacije HIV in trenutne tehnike, ki se uporabljajo na raziskovalnih področjih, so opisani v tabeli 1, z makroskopskimi slikami, ki poudarjajo ta značilna stanja, prikazana na slikah 2a–i. Večina podatkov je omejena na histopatologijo in študije IHC, primanjkuje pa naprednih najsodobnejših lokacij tehnik bolezni, ki bi se uporabljale za razumevanje patogeneze bolezni pri okužbi s HIV in zunaj nje.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

TEHNIČNI PRISTOPI

Razširjena imunohistokemija in multipleksna fluorescentna mikroskopija

Osnovna imunohistokemija je bila neprecenljiva pri zgodnji opredelitvi vnetnih kožnih obolenj, saj je pomagala identificirati glavne krivce populacij imunskih celic in nekaterih molekul, ki jih proizvajajo/izražajo in so lahko posredniki bolezni. Razširitev tarč imunskega barvanja izboljša karakterizacijo bolezni in bo zagotovila, da bodo odkriti vsi možni mediatorji bolezni na mestu bolezni. To vključuje širjenje populacij ciljnih imunskih celic (tako prirojenih kot adaptivnih) in z njimi povezanih citokinov, kemokinov in receptorjev celične površine. Poleg tega bi opredelitev teh znotraj in zunaj okužbe s HIV zagotovila odličen vpogled v vlogo HIV pri napredovanju bolezni. Opozoriti je treba, da identifikacija nekaterih populacij imunskih celic, kot so celice TRM, ostaja izziv zaradi njihove fenotipske heterogenosti in izražanja več površinskih markerjev, kar preprečuje uporabo standardnih pristopov trojne kolokalizacije imunofluorescence (Schunkert et al., 2021). Nedavni napredek pri multipleksnem imunofluorescenčnem mikroskopskem slikanju pomaga pri premagovanju te ovire (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Enocelični imunski pristopi: premik od masovnih transkriptomskih pristopov k enoceličnim analizam

Sekvenciranje enocelične RNA (scRNA-seq) predstavlja še eno močno tehniko, ki je bila uporabljena za karakterizacijo transkriptoma imunskih in neimunskih celičnih populacij iz lezijske in nelezijske kože v vnetnih in preobčutljivostnih stanjih. Transkriptomske spremembe na mestu bolezni ne zagotavljajo le vpogleda v trenutno razumevanje patogenih mehanizmov bolezni, temveč tudi pomagajo identificirati ključne patogene T-celične populacije, prekomerno izražene gene in spremenjene celične poti; vse to je mogoče prevesti v klinično izvajanje personalizirane medicine (Shalek in Benson, 2017). Pri kožnih lezijah luskavice je bila ta tehnika uporabljena za razjasnitev profilov genske ekspresije patogenih v primerjavi z regulatornimi podskupinami imunskih celic v primerjavi s tistimi v normalni koži ter za opredelitev prilagojenih in ciljno usmerjenih pristopov zdravljenja (Kim et al., 2021). Poleg tega so bile pri kožnih lezijah DRESS uporabljene analize poti za identifikacijo Jak-signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcijskih poti kot potencialnih terapevtskih tarč (Kim et al., 2020). Razumevanje transkriptomičnega profila normalne kože pri okužbi s HIV in zunaj nje bo dalo boljši vpogled v imunske celice in profile izražanja genov v stanju dinamičnega ravnovesja. Nadaljnje profiliranje obolele kože, okužene s HIV, bo pomagalo opredeliti celične populacije, ki povzročajo bolezni.

Cistanche koristi – krepi imunski sistem

Prostorska transkriptomika

Kljub nedavnemu napredku v scRNA-seq pri prepoznavanju izoliranih celičnih subpopulacij v tkivu je bila nezmožnost zajemanja prostorske lokalizacije celic znotraj mesta obolelega tkiva velika omejitev. Te prostorske informacije so ključne za razumevanje znotrajcelične komunikacije, ki je podlaga za normalno in obolelo kožo (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Prostorska transkriptomika obravnava ta izziv s fizičnim preslikavanjem genskih sklopov, izraženih v specifičnih celičnih podmnožicah v dejanskem tkivu, s čimer osvetljuje niše, obogatene za različne genske nize. Ta tehnika se čedalje pogosteje uporablja za karakterizacijo drugih kožnih motenj, kot je rak (Ma et al., 2021), vendar kolikor vemo, prej ni bila uporabljena za karakterizacijo vnetnih in preobčutljivostnih kožnih motenj, opisanih v tem pregledu. Zato bo integracija pristopa scRNA-seq s fizično preslikanim transkriptomskim atlasom normalne kože v in zunaj HIV dodatno dopolnila naravo in lokalno porazdelitev transkriptomskih sprememb, opaženih na oboleli koži.

ZAKLJUČKI IN PRIHODNJE USMERITVE

Dobro ugotovljeno je, da okužba s HIV poveča tveganje za razvoj različnih vnetnih kožnih obolenj. Predlaganih in opisanih je bilo več imunoloških sprememb, ki jih povzroča HIV, sistemsko in na ravni kože. Homeostatska funkcija tako imunskih (prirojenih in adaptivnih) kot neimunskih podskupin celic, ki prebivajo v koži, se med okužbo s HIV spremeni in ta lokalna imunska disregulacija je glavno gonilo za nastanek vnetnih kožnih motenj. Neposredna mehanična pot virusa HIV na mestu bolezni pri razvoju specifičnih kožnih motenj je še vedno nedosegljiva in obstajajo omejeni raziskovalni pristopi, ki se uporabljajo na mestu bolezni, da bi to raziskali. Prihodnja raziskovalna prizadevanja se morajo osredotočiti na uporabo teh naprednejših enoceličnih in prostorskih transkriptomskih pristopov, poleg razširjene imunohistokemije in multipleksnih pristopov, da bi bolje razumeli specifične spremembe v imunosti kože, ki poganjajo vnetne in preobčutljivostne motnje, s potencialom za razvoj novi biomarkerji in intervencijske strategije.

ZAHVALA

Projekt Immuno-mediated Adverse Drug Reactions-Africa je del programa European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2, ki ga podpira Evropska unija (številka dotacije TMA2017SF-1981). Imunsko posredovani neželeni učinki zdravil – register in biorepozitorij Južne Afrike podpira Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) pod številko R01AI152183. JGP je podprt z nagrado NIH Fogarty za razvoj kariere (K43TW011178-04). TC prejema finančno podporo Oddelčnega raziskovalnega odbora Fakultete za zdravstvene vede Univerze v Cape Townu in štipendijo za magisterij, ki jo financira NIH (5 D43 TW010559). CB in RS prejemata finančno podporo Partnerstva za klinična preskušanja evropskih držav in držav v razvoju. PC podpirata doktorska štipendija NIH Fogarty (5 D43 TW010559) in Južnoafriški svet za medicinske raziskave prek svojega Oddelka za razvoj raziskovalnih zmogljivosti v okviru programa Bongani Mayosi National Health Scholars Programme. Delo RL podpira Južnoafriški svet za medicinske raziskave in podpora neocenjenim raziskovalcem Južnoafriške nacionalne raziskovalne fundacije. EJP poroča o donacijah NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) in Sveta za nacionalno zdravje in medicinske raziskave Avstralije. Prejema licenčnine od Uptodate in honorarje za svetovanje od Janssena, Vertexa, Biocrysta in Regenerona. Je so-direktorica ID Pty in ima patent za testiranje HLA-B*57:01 za preobčutljivost na abakavir in ima patent v postopku za odkrivanje humanega levkocitnega antigena-A*32:01 v povezavi z diagnosticiranjem reakcije na zdravila z eozinofilijo in Sistemski simptomi brez kakršnega koli finančnega plačila in niso neposredno povezani s predloženim delom. Zahvaljujemo se Karen Adamson, samostojni grafični oblikovalki iz Cape Towna v Južni Afriki, ki je pomagala pri ilustracijah figur.

REFERENCE

Afonso JP, Toimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Pruritični papularni izbruh in eozinofilni folikulitis, povezan z okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV): histopatološka in imunohistokemijska primerjalna študija. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 269–75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriaza pri okužbi s HIV: posodobitev. Int J STD AIDS 2019; 30: 596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Vloga citokinov Th2, RANTES in eotaksina pri eozinofilnem folikulitisu, povezanem z aidsom. Acta Derm Venereol 2001; 81: 92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Klinična in epidemiološka karakterizacija fotosenzitivnosti pri HIV pozitivnih osebah. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Imunska disregulacija pri okužbi z virusom humane imunske pomanjkljivosti: vedeti, popraviti, preprečiti? J Intern Med 2009; 265: 78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Neželene kožne reakcije, povezane z najnovejšimi protiretrovirusnimi zdravili pri bolnikih z okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Diferencialno izčrpavanje CD4 T-celic Th17 pri patogenih in nepatogenih lentivirusnih okužbah. Blood 2008; 112: 2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eozinofilni pustularni folikulitis: sterilni folikulitis neznanega vzroka? J Am Acad Dermatol 1994; 31: 210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Mukokutane manifestacije okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) pri otrocih o stopnji imunosupresije. Int J Dermatol 2019; 58: 1165–71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, Za RK, Spector SA. TREM-1 ščiti s HIV-1-okužene makrofage pred apoptozo z vzdrževanjem mitohondrijske funkcije. mBio 2019; 10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. Transgeni mišji model za HLA-B*57:01-povezana toleranca in reaktivnost zdravila abakavir. J Clin Invest 2018; 128: 2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Novi vpogled v-1-primarne kožne bolezni HIV. J Int AIDS Soc 2011; 14: 5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Bolniki s psoriazo so obogateni z genetskimi različicami, ki ščitijo pred boleznijo HIV-1. PLoS Genet 2012; 8: e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, et al. Epidermalne celice Th22 in Tc17 tvorijo lokaliziran spomin na bolezen pri klinično ozdravljeni psoriazi. J Immunol 2014; 192: 3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Razcepljena osebnost regulatornih celic T pri okužbi s HIV. Blood 2013; 121: 29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Vloge receptorja MRGPRX2, specifičnega za mastocite, pri obrambi in vnetju gostitelja. J Dent Res 2020; 99: 882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY et al. Granulizin je ključni mediator za diseminirano smrt keratinocitov pri Stevens-Johnsonovem sindromu in toksični epidermalni nekrolizi. Nat Med 2008; 14: 1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. T-celice rezidenčnega spomina v zdravju in boleznih ljudi. Sci Transl Med 2015; 7: 269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Funkcionalna specializacija podskupin kožnih dendritičnih celic pri uravnavanju odzivov T celic. Front Immunol 2015; 6: 534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Preklop TH2 je kritičen korak v etiologiji okužbe s HIV. Immunol Today 1993; 14: 107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Hipoteza Th1-Th2 o okužbi s HIV: nova spoznanja. Immunol Today 1994; 15: 575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Kožna in črevesna mikrobiota ter njun specifičen prirojeni imunski sistem. Front Immunol 2019; 10: 2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Vnetne neinfekcijske dermatoze HIV. Dermatol Clin 2006; 24: 439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Tveganje StevensJohnsonovega sindroma, povezanega z nevirapinom, med s HIV okuženimi nosečnicami: Nacionalni center za farmakovigilanco Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013; 103: 322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Ponovni pregled vloge celic B pri imunskem nadzoru kože. Trendi Immunol 2015; 36: 102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Pruritični papularni izbruh HIV: pregledni članek. Naš Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK celice pri okužbi s HIV: paradigma za zaščito ali tarče za zasede [objavljeni popravek se pojavi v Nat Rev Immunol 2005; 5: 960] Nat Rev Immunol 2005; 5: 835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Predstavlja kožno mikrobioto pogostih vnetnih kožnih bolezni. Življenje (Basel) 2021; 11: 962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Razkrivanje paradoksov psoriaze, povezane z virusom HIV: pregled podskupin T-celic in profilov citokinov. Dermatol Online J 2007; 13: 4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. Hepatotoksičnost alopurinola je povezana z aleli razreda I humanega levkocitnega antigena. Liver Int 2021; 41: 1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seboroični dermatitis in atopični ekcem pri okužbi z virusom humane imunske pomanjkljivosti. Semin Dermatol 1990; 9: 230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Običajni klonski izvor T celic centralnega in rezidenčnega spomina po imunizaciji kože. Nat Med 2015; 21: 647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. Normalna koža s HIV okuženih posameznikov vsebuje povečano število dermalnih celic CD8 T in normalno število Langerhansovih celic. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Vnetne dermatoze pri virusu humane imunske pomanjkljivosti. Indijski J Sex Transm Dis AIDS 2017; 38: 113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Uporaba testa z obliži za diagnozo z abakavirjem povezane preobčutljivostne reakcije pri bolnikih s HIV. Dermatol Ther 2011; 24: 591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. HLA-B*58:01 je dejavnik tveganja za DRESS, ki ga povzroči alopurinol, in Stevens-Johnsonov sindrom/toksično epidermalno nekrolizo pri portugalski populaciji. Br J Dermatol 2013; 169: 660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Medicina, prilagojena rasi in farmakogenomiki, ali napačna praksa? JAMA 2021; 325: 625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Vpliv kemokinskega CC liganda 27, anatomije kožice in spolno prenosljivih okužb na razpoložljivost ciljnih celic HIV-1 pri mladostnikih iz Južne Afrike. Mucosal Immunol 2020; 13: 118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 je promiskuitetni receptor za bazične peptide, ki povzročajo psevdoalergijske in anafilaktoidne reakcije mastocitov. Pharmacol Res Perspect 2019; 7: e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Fenotipska analiza podskupine T-celic v obtoku in njena povezava z bremenom kožne bolezni pri bolnikih s kroničnim aktiničnim dermatitisom: hematološka in klinično-patološka študija 20 oseb. Int J Dermatol 2017; 56: 540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Dendritične celice človeške kože v zdravju in bolezni. J Dermatol Sci 2015; 77: 85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P, et al.. Človeška tkiva vsebujejo CD141hi navzkrižno predstavljene dendritične celice s funkcionalno homologijo z mišjimi CD103+ nelimfoidnimi dendritičnimi celicami. Imuniteta 2012; 37: 60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Incidenca in napovedovalci izpuščaja, povezanega z nevirapinom in efavirenzom, med indonezijskih bolnikih s HIV. Asian Pac J Allergy Immunol 2022; 40: 141–6. [PubMed: 32061245]