Kako peritonealna dializa preoblikuje peritoneum in vaskulaturo pri otrocih s kronično ledvično boleznijo – kaj se lahko naučimo za prihodnje zdravljenje?

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

Povzetek

Otroci zkronična ledvična bolezen (CKD) trpijo zaradi vnetja in stresa, povzročenega z reaktivnimi metaboliti, kar močno pospeši staranje tkiv in ožilja. Peritonealna dializa (PD) je prednostni način dialize pri otrocih, vendar trenutno uporabljene tekočine za PD vsebujejo daleč nadfiziološke koncentracije glukoze za odstranjevanje tekočine in toksinov ter produktov razgradnje glukoze (GDP). Medtem ko peritonealna membrana otrok s kronično ledvično boleznijo G5 kaže le manjše spremembe, tekočine za PD sprožijo številne molekularne kaskade, ki povzročijo veliko vnetje peritonealne membrane, hipervaskularizacijo in fibrozo, z različnimi molekularnimi in morfološkimi vzorci, odvisnimi od vsebnosti GDP uporabljene tekočine za PD. PD še poslabša sistemskožilne bolezni. Proces sistemskega vaskularnega staranja je še posebej izrazit pri uporabi PD tekočin z visokimi koncentracijami GDP. GDP povzroči razpad endotelnega spoja, apoptozo, fibrozo in zadebelitev intime. Ta pregled pregleduje molekularne mehanizme peritonealne in vaskularne transformacije ter strategije za izboljšanje peritonealnega in vaskularnega zdravja pri bolnikih s PB.

Ključne besede: kronična ledvična bolezen, peritonealna dializa, peritonealna membrana, žilna bolezen, produkti razgradnje glukoze, endotel, mezotel

Peritonealna dializa (PD) je nadomestna ledvična terapija, ki rešuje življenja in izkorišča lastnosti peritoneuma kot polprepustne biomembrane, ki olajša čiščenje odvečne vode, raztopljenih snovi in ​​toksinov pri bolnikih z odpovedjo ledvic. PD je prednostna in najpogosteje uporabljena oblika pri otrocih skronična ledvična bolezen(CKD), zlasti pri dojenčkih in majhnih otrocih, pri katerih je trajni žilni dostop za hemodializo lahko zelo težaven. Avtomatizirana ciklična dializa čez noč zagotavlja visoko združljivost z družabnim življenjem in šolanjem. Ker so bolezni, ki zahtevajo kronično nadomestno ledvično zdravljenje, redke, je v večini držav na voljo le nekaj specializiranih pediatričnih dializnih centrov; razdalje so pogosto dolge in spremljanje trikrat na teden, kot je potrebno za hemodializo, je pri mnogih otrocih komaj izvedljivo. PD ima prednost tudi, kadar obstajajo kontraindikacije za sistemske antikoagulante, kot so potrebni pri hemodializi, in pri bolnikih s kardiovaskularno nestabilnostjo, ki se lahko pri hemodializi poslabša zaradi zunajtelesnega volumna krvi in ​​visoke hitrosti odstranjevanja tekočine (ultrafiltracija) v nekaj urah. Pri odraslih je zgodnje preživetje boljše pri PD v primerjavi s hemodializo.

Pobuda za standardizirane rezultate v nefrologiji (SONG) je združila paciente, negovalce in zdravstvene delavce, da bi opredelili ključne rezultate. Pobuda SONG-PD je identificirala okužbe, povezane s PD,bolezni srca in ožilja, umrljivost, neuspeh tehnike PD in udeležba v življenju kot ključni parametri izida, o katerih je treba poročati v vsakem kliničnem preskušanju, povezanem s PD. Učinkovitost in trajnost terapije PD, tj. ohranitev integritete in delovanja peritonealne membrane, sta pomembni za vse te rezultate. Na žalost so trenutne tekočine za PD biološko nekompatibilne, vsebujejo velike količine glukoze in produkte razgradnje glukoze (GDP), ki negativno vplivajo na lokalno parietalno peritonealno celovitost in sistemsko zdravje, npr. arteriole, ki niso neposredno izpostavljene tekočinam za PD. Kardiovaskularni dogodki se lahko pojavijo že v zgodnji odrasli dobi in so glavni vzrok smrti pozneje v življenju [4]. Poglobljeno razumevanje peritonealne in vaskularne patofiziologije, ki jo povzroči PD, je bistvenega pomena za izboljšanje bolnikovih rezultatov. Otroci so edinstveno primerni za občutljive in specifične študije osnovnih molekularnih mehanizmov peritonealne in vaskularne transformacije, saj so večinoma brez sprememb življenjskega sloga in staranja, osnovna bolezen pa je v večini primerov omejena na ledvice in sečila. Ta pregled povzema nedavne ugotovitve o s PD povezanimi parietalnimi peritonealnimi poškodbami ter s tem povezanimi učinki na sistemsko žilno bolezen, njihove osnovne molekularne patomehanizme in terapevtske strategije za ublažitev teh neugodnih učinkov.

Parietalni peritonej, polprepustna biomembrana, kronično izpostavljen strupenim tekočinam PD

Parietalna peritonealna membrana pokriva trebušno steno in intraperitonealne organe. Sestavljen je iz monosloja mezotelnih celic, ki obdaja submezotelijski intersticijski prostor, ki doseže osnovno mišično, maščobno in organsko tkivo. Submezotelij je sestavljen iz kolagenskih vlaken in vsebuje krvne kapilare in limfne žile skupaj z živci in redkimi tkivi, ki prebivajovnetnacelice. Debelina peritonealnega submezotelija pri posameznikih z normalnodelovanje ledvicje odvisna od starosti, s povprečnimi vrednostmi od 230 µm pri dojenčkih do 400 µm v puberteti in 170 µm v pozni odrasli dobi. Gostota krvnih kapilar sledi krivulji v obliki črke U s približno 2--krat večjo gostoto pri dojenčkih in pozni odrasli dobi v primerjavi z mladostniki. Gostota peritonealnih limfnih žil je v vseh starostnih skupinah nizka. Krvne in limfne žile ter živci so v submezotelnem prostoru organizirani v treh plasteh. V prvih dveh plasteh so kapilare prisotne skupaj z limfnimi in živčnimi snopi, medtem ko so arteriole s premerom okoli 100 um večinoma v tretji, globoki submezotelijski plasti [5]. Tekočine za PD vsebujejo natrij, klorid in magnezij v nizkih fizioloških koncentracijah ter kalcij v koncentracijah 1.25-1.75 mmol/l. Visoke koncentracije kalcija v dializatu omogočajo kompenzacijo

izgube kalcija, povezane z ultrafiltracijo, in zadostijo povpraševanju rastočega okostja. Puferska spojina, laktat ali bikarbonat, je prisotna v koncentracijah 34-35 mmol/l in popravlja presnovno acidozo kronične ledvične bolezni. Glukoza je prisotna v precej nadfizioloških koncentracijah do 4250 mg/dl, da se vzpostavi kristaloidni osmotski gradient za odstranjevanje vode. Odvečni elektroliti in majhni, v vodi topni uremični toksini difundirajo čez koncentracijski gradient v tekočino PD, skupaj z raztopljenimi topljenci v ultrafiltratu (konvektivno čiščenje). Očistek večjih, srednjih molekul je bistveno nižji; toksini, vezani na beljakovine, se le stežka očistijo [6,7] in njihovo učinkovito odstranjevanje je v veliki meri odvisno od preostalega delovanja ledvic. Endotelij kapilar velja za glavno oviro izmenjave pri PD, medtem ko submezotelijski intersticij ni ovira, razen če je prišlo do večje fibroze [8]. Pregradna funkcija monosloja mezotelnih celic je negotova.

Peritonealna membrana in vaskulatura pri CKD G5

Pri otrocih s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje se pred dializo razvijejo le manjše spremembe peritonealne membrane [9]. Ti vključujejo infiltracijo izoliranih CD45 pozitivnih vnetnih celic v submezotelijski prostor in peritonealne fibrinske depozite. V submezotelnem prostoru je mogoče zaznati le nekaj mezotelnih celic. Ti so bili podvrženi prehodu epitelija v mezenhim (EMT) in pridobili selitveni fenotip. Gostota mikrožil se poveča za 30 odstotkov, predvsem zaradi povečanja gostote krvnih žil, medtem ko gostota limfnih žil ostane nespremenjena. V primerjavi z zdravimi otroki enake starosti je številčnost efektorske molekule transformirajočega rastnega faktorja B (TGF-B) pSMAD2/3, ki odraža profibrotično signalizacijo, povečana, medtem ko je peritonealna številčnost proangiogenega citokinskega vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) je primerljiv. Peritonealne žile že kažejo blago, a pomembno obliteracijo žilnega lumena, tudi pri mlajših otrocih; presenetljiva ugotovitev, ki je v skladu s študijami vaskularnega slikanja pri otrocih s KLB [10]. Žile bolnikov s kronično ledvično boleznijo kažejo arteriosklerotične lezije, obliteracijo lumna in vaskularne kalcifikacije. Številni klasični dejavniki tveganja, kot so hipertenzija, kajenje, hiperholesterolemija, debelost in dejavniki, specifični za kronično ledvično bolezen, kot je kopičenje uremičnih toksinov in kronična ledvična bolezen mineralnih kosti, povzročijo pospešeno vaskularno bolezen. Zgodnji mehanizmi vključujejo endotelno poškodbo in disfunkcijo [11], ki se odražajo na molekularni ravni z reorganizacijo medceličnih endotelijskih stikov, ki zagotavljajo pravilno polarizacijo in delovanje, adherenskih stikov in aktinskega citoskeleta, in na koncu povzročijo izgubo endotelijskih celic [12]. . V srednje velikih arterijah, pridobljenih pri otrocih s kronično ledvično boleznijo G5, so bili genski sklopi vključeni v organizacijo zunajceličnega matriksa, vključno z elastinom, kolagenom tipa I, verzikanom in tkivnim zaviralcem matrične metaloproteinaze 2, geni, reguliranimi po wase downerju, in geni, povezani s kalcifikacijo, osterix, runt- povezanega transkripcijskega faktorja 2 in ciklin-odvisnega zaviralca kinaze 2A sta bila povečana v primerjavi z otroki z normalnim delovanjem ledvic. Vsebnost kalcija v tkivih je bila znatno povečana [13]. Skupaj te globoke patofiziološke spremembe, ki so prisotne pri otrocih s kronično ledvično boleznijo, kažejo na potrebo po poglobljenem in celovitem razumevanju molekularnih patomehanizmov vaskularne bolezni pri otrocih s kronično ledvično boleznijo in, v središču tega pregleda, specifičnega vpliva PB.

Transformacija parietalne peritonealne membrane med PD

Konvencionalne, kisle enokomorne tekočine za PD se še vedno uporabljajo v številnih državah, vključno z Združenim kraljestvom in ZDA. Poleg visokih koncentracij glukoze vsebujejo številne visoko reaktivne GDP, ki nastanejo med postopkom toplotne sterilizacije in dolgotrajnim shranjevanjem, kot sta metilglioksal in 3,4-dideoksiglukozon-3-en (3,4-DGE) . Williams in drugi so v pomembnem prispevku dokazali progresivno izgubo monosloja peritonealnih mezotelnih celic, submezotelno fibrozo in zoženje žilnega lumna s kronično PD[14]. V primerjavi z nekaj zdravimi kontrolnimi osebami, vendar ne z bolniki s kronično ledvično boleznijo G5, pri katerih se je nekoliko povečala vaskularizacija [9], se je število žil na mm dolžine preseka povečalo samo v podskupinah bolnikov, ki so potrebovali kirurške posege, in pri bolnikih z neuspehom ultrafiltracije [14]. .

Osnovne molekularne mehanizme parietalnih peritonealnih sprememb, ki jih povzročajo tekočine za PD z visokim BDP, so proučevali pri glodavcih. Dnevna izpostavljenost GDP tekočinam je povečala peritonealno in vaskularno peritonealno odlaganje končnih produktov napredne glikacije (AGE) in aktivacijo RAGE, povezano z AGE, kar je povzročilo apoptozo peritonealnih celic, fibrozo in angiogenezo [15]. Poti, povezane s fibrozo, vključujejo indukcijo TGF-ß in signalizacijo faktorja rasti vezivnega tkiva skupaj z vnetjem in EMT. Predlagani so bili številni farmakološki modulatorji, usmerjeni v profibrotične in angiogene procese, ki so vključevali interferenco s signalizacijo AGE z nevtralizacijo protiteles proti RAGE[16], zaviralci ciklooksigenaze-2, zaviralci sistema renin-angiotenzin in kostni morfogeni protein [17]. Vendar pa je prevod v človeško okolje zahteven zaradi domnevnih sistemskih neželenih učinkov [18].

Pred dvajsetimi leti so bile uvedene tekočine z nevtralnim pH, dvokomorne PD tekočine, ki ločujejo glukozo pri zelo nizkem pH od pufra. Tvorba GDP je v veliki meri onemogočena, po mešanici obeh prekatov pred vgradnjo v peritonealno votlino je pH nevtralen do fiziološki.

Študije in vitro in eksperimentalne in vivo kažejo na manjše kopičenje GDP in AGE v peritoneju, izboljšano lokalno obrambo gostitelja, zmanjšano poškodbo mezotelija, manjšo submezotelno fibrozo in angiogenezo, tj. boljšo ohranitev peritonealne membrane. Nedavna študija pri miših pa je pokazala veliko infiltracijo celic, in sicer provnetnih makrofagov M1 in celic CD4, ki izražajo interlevkin-17, s tekočinami z nizkim BDP v primerjavi s tekočinami z visokim BDP[19]. Tako je izboljšan profil biokompatibilnosti z manjšo izpostavljenostjo toksičnemu GDP povečal vnetni odziv na tekočine PD, ki vsebujejo visoke koncentracije glukoze.

Pri ljudeh je nekaj opazovalnih študij primerjalo preoblikovanje peritonealne membrane s tekočinami za PD z nizkim in visokim BDP. Štiriinosemdeset otrok z nizkim BDP tekočine za PD so sistematično primerjali glede histomorfometričnih sprememb in molekularnih mehanizmov skozi čas pri PD z 90 otroki s kronično ledvično boleznijo G5 (čas vstavitve katetra). V samo 4 mesecih po PD je bila gostota peritonealnih žil dvakrat večja v primerjavi s CKD G5. Številčnost VEGF-A se je povečala in razvila se je pomembna infiltracija aktiviranih fibroblastov, pozitivnih na aktin gladke mišice alfa, CD45-pozitivnih levkocitov, CD68-pozitivnih makrofagov in celic EMT [9]. Aktivacija pSMAD2/3, povzročena s TGF- -, in submezotelijska odebelitev sta bila manj izrazita; pomembna fibroza se je razvila pri dolgotrajni PB z nizkim BDP in je bila prisotna pri večini bolnikov po več kot 4 letih PB. V multivariabilnih analizah je gostota peritonealnih žil neodvisno napovedala peritonealno transportno funkcijo (D/glukoza in D/pereatinin). Submezotelijska fibroza je bila predvidena s trajanjem PD in prisotnostjo EMT, gostoto peritonealnih krvnih mikrožil z izpostavljenostjo dialitični glukozi [9]. Za razliko od bolnikov, zdravljenih s tekočinami za PD z visokim BDP, je vpliv epizod peritonitisa na peritonealno histomorfologijo [20] in transportno funkcijo videti manj izrazit [21], klinična resnost epizod peritonitisa pa je bila zmanjšana.

Ugotovitev zgodnjega in velikega povečanja gostote peritonealnih krvnih žil s tekočinami, bogatimi z glukozo, z nizkim BDP, ki so na voljo za transport topljencev in glukoze, v primerjavi z večinoma nespremenjeno gostoto žil pri bolnikih, zdravljenih s tekočinami za PD z visokim BDP, je v skladu s funkcionalnimi podatki pridobljeno v preskušanju BalANZ [23]. V prvem letu PD so imeli bolniki, randomizirani na tekočino z nizkim BDP, nevtralnim pH, višje stopnje transporta topljenca, izmerjene vsake 3 mesece, in nižje stopnje ultrafiltracije kot bolniki, ki so prejemali kisle tekočine za PD z visokim BDP. Te razlike so nato izginile. Splošno delovanje membrane PD je bilo stabilno v skupini bolnikov s tekočino z nizkim BDP, medtem ko se je status transporta povečal z nižjimi stopnjami ultrafiltracije, ki so se razvile pri dolgotrajni uporabi tekočin z visokim BDP. Podobne funkcionalne razlike skozi čas so bile dokazane v nadaljnjih preskušanjih, ki so vključevala skupno 430 bolnikov, kar je odražalo morfološke spremembe, značilne za tekočino PD (tabela 1)[21,24]. Študije pri odraslih, ki so sistematično primerjale vpliv tekočin za PD z visokim in nizkim BDP na peritonealno membrano, so pokazale manj peritonealnega odlaganja AGE, boljše ohranjanje sloja mezotelnih celic in manj peritonealne vaskulopatije s tekočinami za PD z nizkim BDP[25-27].In pri otrocih je bila visoka poraba tekočine za PD pri GDP povezana z večjo submezotelno fibrozo, manjšo gostoto peritonealnih krvnih žil in manjšo invazijo vnetnih celic.

Poleg vsebnosti GDP lahko puferska spojina PD vpliva na dolgoročno delovanje peritonealne membrane. Manjše randomizirano preskušanje pri otrocih je pokazalo boljše ohranjanje zmogljivosti ultrafiltracije na gram dializne izpostavljenosti glukozi s čistim bikarbonatom v primerjavi s tekočino z nizkim GDP z laktatnim pufrom [28]. In vitro je z bikarbonatnim pufrom nizka GDP PD tekočina povzročila manj endotelne angiogeneze kot tekočina na osnovi laktata. Bikarbonatna tekočina je povečala razmerje angiopoetina 1/2, tj. povzročila premik proti zorenju žil, kot tudi translokacijo receptorja tirozin kinaze na membrano endotelnih celic, kjer se je lokaliziral skupaj z VE-kadherinom, kar je spodbudilo zorenje endotelija. V skladu z ugotovitvami in vitro so peritonealne žile pri otrocih, zdravljenih z bikarbonatnimi tekočinami za PD, pokazale večjo površino preseka, kar je odražalo zorenje žil, v primerjavi z otroki, primerljivimi glede na starost in izpostavljenost glukozi, zdravljenih z ustrezno laktatno tekočino za PD [29]. .

Raztopine na osnovi ikodekstrina so alternativa raztopinam PD na osnovi glukoze za enkratno dolgo bivanje na dan. Nedavna Cochraneova meta-analiza je ponovno potrdila povečane stopnje ultrafiltracije, manj epizod preobremenitve s tekočino skupaj z zmanjšano dnevno absorpcijo glukoze, kar skupaj verjetno zmanjša tveganje smrtnosti pri odraslih [30]. Pri peritonealnih biopsijah pri bolnikih, ki so skupaj z ikodekstrinskimi tekočinami uporabljali tekočine z nizkim BDP, niso opazili morfoloških razlik [9, 31], vendar je bilo število proučevanih bolnikov majhno in občutljivost peritonealnih učinkov, specifičnih za ikodekstrin, pri dajanju enkrat na dan je verjetno nizka. In vitro je bila izpostavljenost ikodekstrinu dokazana znatna poškodba mezotelnih celic. V mezotelijskih celicah, pridobljenih iz pacientov, in peritonealnih biopsijah pediatričnih bolnikov je mezotelijski aB-kristalin (CRYAB) specifično povečan kot odziv na tekočino ikodekstrin PD in korelira z markerji angiogeneze in fibroze [32]. Skupaj obstajajo trdni dokazi iz randomiziranih kliničnih preskušanj, da dolgotrajno jemanje ikodekstrina enkrat na dan izboljša ultrafiltracijo, stanje hidracije in krvni tlak, kar verjetno zmanjša tveganje smrtnosti. Vendar študije ex vivo in in vitro ne podpirajo enotno lokalne peritonealne biokompatibilnosti ikodekstrinskih tekočin, zato so potrebne ustrezne dolgoročne študije.

Aminokisline predstavljajo še eno alternativo glukozi brez GDP, ki poleg tega lahko izboljša prehransko stanje bolnikov s PD, če jih dajemo v razmerju ena proti tri skupaj z raztopinami na osnovi glukoze. Podobno kot ikodekstrin jih uporabljamo enkrat dnevno, da preprečimo tveganje za acidozo in azotemijo. Pri odraslih je več študij predlagalo izboljšano sintezo beljakovin skupaj z vzdrževanjem ravnovesja dušika [33], vendar nedavna metaanaliza, ki je vključevala 14 študij, od katerih je bilo devet randomiziranih, ni pokazala doslednega izboljšanja antropometričnih meritev in je prinesla rahel upad serumski albumin z uporabo aminokislinske tekočine [34]. Glede na omejen učinek tekočin za PD na osnovi aminokislin na prehranski status in kritičen pomen ustrezne prehrane je pri majhnih otrocih običajno prednostno enteralno hranjenje po cevki [35]. Vpliv aminokislinskih tekočin na peritonealno membrano ni bil sistematično raziskan. In vitro so analize transkriptoma mezotelnih celic pokazale navzgor in navzdol regulacijo 464 genov v 24 urah inkubacije s tekočinami za PD na osnovi aminokislin v primerjavi z 208 s tekočino za PD z visokim BDP in 45 do 71 z različnimi tekočinami za PD z nizkim BDP. Regulirani geni so bili v glavnem povezani s procesi celičnega cikla [36]. Pri podganah je tekočina za PD, ki je vsebovala aminokisline, povzročila manj vnetja in angiogeneze v primerjavi s tekočino za PD, ki je vsebovala glukozo [15,37]. V randomizirani navzkrižni študiji pri šestih bolnikih na avtomatiziranem PD se je iztočni IL-6 povečal. v dnevni odplaki po nočnem bivanju z raztopino aminokislin [38]. Dolgoročni učinek aminokislinskih tekočin na peritonealno membrano ni gotov.

Sistemska vaskularna bolezen, povezana s PD, GDP se hitro absorbira iz peritonealne votline in poveča sistemske koncentracije AGE. Prehod s tekočin z visokim BDP na nizke zmanjša koncentracijo AGE v obtoku za 20 odstotkov pri otrocih [39] in odraslih [40] in obratno. Vse več je dokazov, da ima dodatna obremenitev z reaktivnimi metaboliti, povezana s tekočinami za PD z visokim BDP, velike neugodne sistemske učinke. Več randomiziranih preskušanj je pokazalo boljše ohranjanje preostale ledvične funkcije z nizko porabo tekočine v primerjavi z visoko GDP, ključnim napovednikom izida [40]. Razviti bi se morala zmanjšana glomerularna, tubularna in/ali vaskularna poškodba. Vaskularni molekularni patomehanizmi so bili pred kratkim dokazani pri otrocih na PD z nizkim in visokim BDP. Tekočine za PD, ki se ujemajo glede na starost, starost dialize in dializno izpostavljenost glukozi v duševnih arteriolah, zaščitenih pred neposrednimi učinki tekočine PD z okoliškim maščobnim tkivom in tako predstavljajo sistemsko žilno bolezen [27]. . Te arteriole so bile podvržene natančni mikrodisekciji iz maščobnega tkiva in podvržene analizi transkriptoma in proteoma. Skupine so bile usklajene glede na starost, starost PD, izpostavljenost dialitični glukozi in anamnezo peritonitisa, medtem ko je bila izpostavljenost dializnemu GDP 10-krat večja pri tekočinah za PD, bogatih z GDP. Tekočine za PD, bogate z GDP, so povzročile trikrat višje arteriolarne koncentracije AGE, uravnavanje poti celične smrti/apoptoze in zatiranje viabilnosti/preživetja celic, organizacijo citoskeleta in biološke funkcije imunskega odziva. Kanonične poti, povezane z vaskulopatijo, ki so usklajeno regulirane na ravni genov in beljakovin z visoko izpostavljenostjo BDP, so vključevale celično smrt/proliferacijo, apoptozo, organizacijo citoskeleta, presnovo in razstrupljanje, signalizacijo celičnega stika in imunski odziv. Validacija v parietalnih peritonealnih arteriolah, izpostavljenih BDP in visokim koncentracijam glukoze v tekočinah PD, v neodvisnih kohortah je ponovno potrdila motnje tesnega stika v analizah enomolekulskih grozdov in apoptozo endotelijskih celic. Število endotelijskih celic na dolžino endotelijske površine je v obratni korelaciji z izpostavljenostjo dializnemu GDP, s številčnostjo AGE, RAGE, IL-6 in p16. TGF- -inducirana fosforilacija pSMAD2/3 je pozitivno korelirala z IL-6, p16 in AGE/RAGE. Številčnost ZO-1 je bila obratno sorazmerna z zožitvijo lumna, tj. zadebelitvijo intime [27]. Pokazalo se je, da neodvisno od PD motnje spoja in razpad endotelne pregrade v regijah, nagnjenih k aterosklerozi, omogočajo subendotelno kopičenje aterogenih lipidov [41, 42]. V isti smeri ima aktinski citoskelet ključno vlogo pri uravnavanju stabilnosti stikov endotelijskih celic in vaskularne prepustnosti z reorganizacijo citoskeleta, ki je osnova vaskularnega preoblikovanja in vaskulopatije. Tvorba kontraktilnih stresnih vlaken, npr. v vnetnih stanjih, prispeva k destabilizaciji spoja ter začetku in napredovanju aterosklerotskega procesa. In vitro smo dokazali zmanjšanje antiapoptotičnega Lamin-A/C in membranskega sestavljanja ZO-1 za 3,4-DGE, medtem ko pSMAD2/3, ionska ter 4 in 10 kDa dekstranska prepustnost arterijskih endotelijskih celic povečal [27]. Skupaj te ugotovitve močno kažejo na manjšo sistemsko žilno bolezen z zmanjšano izpostavljenostjo dialitičnemu BDP.

Vaskularni molekularni patomehanizmi pri otrocih s PD z nizkim BDP pa se še vedno razlikujejo od tistih s kronično ledvično boleznijo G5. V primerjavi s CKD G5 smo pokazali izrazito aktivacijo omentalnega arteriolarnega komplementa, ki je v parietalnem peritoneju korelirala z dialitično izpostavljenostjo glukozi, indukcijo arteriolnega TGF-ß in zoženjem lumna [44].

Koraki naprej za izboljšanje kliničnega izida

Vse več je dokazov, da imajo PD tekočine z nizko vsebnostjo BDP manj dolgoročnih škodljivih učinkov na morfologijo peritonealne membrane [26, 45] in bolje vzdržujejo dolgoročno delovanje peritonealne membrane [23, 24, 46]. Prehod s tekočin z visokim BDP na tekočine z nizkim BDP je bil v več državah povezan z zmanjšano incidenco inkapsulacijske peritonealne skleroze, ki je življenjsko nevaren zaplet dolgotrajne bolezni periferne bolezni [47, 48]. Poleg zmanjšane lokalne peritonealne poškodbe vse več dokazov kaže na sistemske koristi zmanjšane izpostavljenosti GDP dializi. Ti obsegajo vrhunsko ohranitev preostale ledvične funkcije z nizko porabo tekočine v GDP [49] in izrazitimi molekularnimi patomehanizmi na splošno, kar povzroči manj izrazito vaskularno bolezen. Vendar pa je treba še dokazati, ali se te prednosti prevedejo v izboljšane dolgoročne rezultate bolnikov s PD. Prospektivnih študij, ki bi potrdile izboljšanje klinično pomembne končne točke s tekočinami z nizkim BDP, še vedno ni. Nasprotno pa nadomestna glukoza z ikodekstrinom za eno daljše bivanje na dan zmanjša ne le preobremenitev s tekočino, ampak je bilo v randomiziranih preskušanjih dokazano, da izboljša preživetje bolnikov s PD. Skupaj je bila uvedba novih tipov tekočin za PD velik korak naprej k izboljšani biokompatibilnosti PD, čeprav brez rešitve nujne potrebe po inertnem osmotskem sredstvu, brez lokalne peritonealne in sistemske toksičnosti, ki v celoti nadomešča glukozo. Za dosego ustrezne ultrafiltracije so bolniki še vedno izpostavljeni izjemno visokim koncentracijam glukoze v dializatu 1300-2500 mg/dl) v večini izmenjav, v primerih zmanjšane ultrafiltracijske zmogljivosti pa tudi do 4250 mg/dl. To ustvari hudo diabetično okolje v peritonealni votlini in sproži veliko lokalno in sistemsko poškodbo, kot je opisano zgoraj ter v tabeli 1 in sliki 1[9,44,45]. Negotovo je, ali do sedaj dosežene koristi zdravljenja s PD privedejo do boljših rezultatov pri bolnikih s PD v primerjavi s hemodializo, saj se je zdravljenje s hemodializo hkrati izboljšalo, npr. z uvedbo hemodialize z visokim konvektivnim pretokom pri otrocih [50, 51]. Manjkajo naključne primerjave obeh optimiziranih dializnih načinov.

V razvoju je več alternativnih osmotskih rešitev. L-karnitin je v vodi topna, kemično stabilna spojina, ki ima podobno osmotsko zmogljivost kot glukoza in je v bistvu vključena v mitohondrijsko oksidacijo maščobnih kislin in proizvodnjo energije. In vitro ima karnitin manjši vpliv na mezotelne in endotelijske celice, pri kuncih pa ohranja peritonej bolje kot tekočine bikarbonatne glukoze in ikodekstrina PD. Naključno nadzorovano klinično preskušanje je pokazalo izboljšano občutljivost za insulin, zaradi česar je ta rešitev za PD obetavna terapija, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Ksilitol je petogljikov sladkorni alkohol, pentitol, sladkorni nadomestek glukoze, ki se uporablja v parenteralni prehrani. Študije in vitro kažejo na večjo sposobnost preživetja mezotelijskih in endotelijskih celic, manjšo mezenhimsko transdiferenciacijo, zmanjšan oksidativni stres, zmanjšano izločanje vnetnih citokinov, zmanjšano tvorbo endotelijskih cevk in ohranjeno funkcijo mezotelne pregrade. V teku so večja klinična preskušanja, ki združujejo različne koncentracije ksilitola z L-karnitinom in nizke koncentracije glukoze v eni vrečki (NCT04001036 in NCTO3994471). V predkliničnih preskušanjih sta tavrin, sulfonska beta-aminokislina in hiperrazvejan poliglicerol povzročila manj neugodnih učinkov, v primeru slednjega vključno z boljšim ohranjanjem peritonealne membrane in delovanja ledvic skupaj z manj neželenimi sistemskimi presnovnimi učinki, vendar prevod v klinična preskušanja še ni .

Druga strategija za ublažitev negativnega vpliva raztopin PD na osnovi glukoze je dodajanje zaščitne spojine. Dodatek alanil-glutamina tekočini za PD z nizkim BDP je dal obetavne rezultate, tj. klinična preskušanja faze II. Povečal je označevalec mase mezotelnih celic CA125, izboljšal imunokompetentnost efluentnih celic in, kar je še posebej zanimivo, zmanjšal izgubo dialitskih beljakovin in povečal očistek majhne raztopine, kar skupaj kaže na izboljšano polprepustnost membrane PD [56]. V skladu s tem je dodatek alanil-glutamina izboljšal pregradno funkcijo endotelijskih celic in povečal številčnost tesnih stikov in grozdenje in vitro ter povečal tesnilni spoj claudin-5 pri miših, zdravljenih z alanil-glutaminsko dopolnjeno tekočino za PD z visokim BDP [57]. , 58]. V teku je faza II. Še en obetaven tekočinski dodatek za PD s koristnimi učinki je litijev klorid, modulator poti GSK-3ß, ki je v predkliničnih študijah zmanjšal EMT in angiogenezo z znižanjem regulacije mediatorja angiogeneze, majhnega proteina toplotnega šoka CRYAB. Na podlagi eksperimentalnih študij je dodajanje litija obetavno, vendar zahteva razširjene študije o sistemski absorpciji, kopičenju in potencialni dolgoročni toksičnosti pri bolnikih s kronično PD.

Poleg izboljšanja biokompatibilnosti tekočine za PD in blaženja neugodnih učinkov zaščitnih dodatkov so trenutne raziskave osredotočene na prepoznavanje bolnikov s posebnim tveganjem za neučinkovito terapijo PD in srčno-žilne bolezni. Asociacijska študija celotnega genoma je identificirala 23 enojnih nukleotidnih variant na štirih lokusih, povezanih s hitrostjo transporta raztopine v peritoneju in ocenjeno dednost funkcije peritonealnega transporta v višini 19 odstotkov [59]. V zgodnji fazi zadrževanja poteka ultrafiltracija predvsem preko vodno selektivnega kanala akvaporina-1; globalne AQP-1 knock-out miši imajo 50 odstotkov zmanjšano ultrafiltracijo. Nedavna obsežna prelomna študija je pokazala rezultate bolnikov, odvisne od genetske različice AQP1. Različica promotorja TT AQP1, ki je prisotna pri 10 do 16 odstotkih bolnikov s PD in povzroča zmanjšano aktivnost promotorja AQP1, je bila povezana z 20-35 odstotkov nižjo stopnjo ultrafiltracije in 70-odstotnim večjim tveganjem za napako tehnike ali smrt v primerjavi s 35 do 47 odstotkov bolnikov ima običajno različico CC AQP-1 [61]. Presenetljivo je, da je AQP-1 trenutno edini dobro opredeljen prenašalec peritonealne membrane; dokazani so bili drugi medcelični transporterji, kot je natrijev-glukozni sotransporter SGLT-2 [62]; natančna vloga pa je negotova. Relativni prispevek paracelularnih tesnih stikov ni znan. Ti bi morali definirati polprepustnost peritonealne membrane in izvajati velik transport raztopljenih snovi in ​​vode ter tako predstavljati obetavne terapevtske tarče.