Kako izbrati pravo zdravljenje za membransko nefropatijoⅠ

Membranska nefropatija je avtoimunska bolezen, ki zajame glomerule in je eden najpogostejših vzrokov nefrotskega sindroma. Brez kakršnega koli zdravljenja se pri 35 % bolnikov razvije končna ledvična odpoved. Odkritje avtoprotiteles, kot so receptor fosfolipaze A2 1, anti-trombopoetin in protein 1, podoben nevroepidermalnemu rastnemu faktorju, pomaga razumeti patogenezo te bolezni in daje osnovo za diagnozo in zdravljenje te bolezni. Glede na zaplete nefrotskega sindroma bolniki s to boleznijo prejemajo podporno zdravljenje z diuretiki, zaviralci ACE ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev, zdravili za zniževanje lipidov in antikoagulanti. Po oceni tveganja za napredovanje končne odpovedi ledvic bolniki prejmejo imunosupresivno terapijo z različnimi učinkovinami, kot so ciklofosfamid, steroidi, zaviralci kalcinevrina ali rituksimab. Ker lahko imunosupresivna zdravila povzročijo smrtno nevarne neželene učinke in se do 30 % bolnikov ne odzove na zdravljenje, se trenutno preizkušajo nova zdravljenja z uporabo zdravil, kot so adrenokortikotropni hormon, belimumab, protitelesa proti plazemskim celicam ali zdravila, usmerjena na komplement. Posebno pozornost pa je treba posvetiti možnostim zdravljenja sekundarnih oblik ali specifičnih kliničnih situacij, kot je membranska bolezen pri otrocih, nosečnicah in bolnikih s presajeno ledvico.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

1. Uvod

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g na 24 ur, hipoalbuminemija, edem, hiperholesterolemija in lipurija; manj pogoste manifestacije so hipertenzija in trombembolični dogodki. Ledvična okvara ob diagnozi je neobičajna brez drugih stanj. V odsotnosti kakršnega koli imunosupresivnega zdravljenja je lahko napoved spremenljiva. Pet let po diagnozi lahko do 30 % bolnikov doseže popolno remisijo, opredeljeno kot proteinurija manj kot 200 mg v 24 urah, medtem ko lahko do 40 % bolnikov pokaže delni odziv, opredeljen kot proteinurija manj kot 2000 mg v 24 urah. Po 10 letih je pri 35 % bolnikov prišlo do odpovedi ledvic; vendar je le 2 % bolnikov, ki v tem obdobju niso razvili NS, doseglo končno ledvično odpoved (ESKD).

Smernice KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) iz leta 2021 priporočajo uporabo rituksimaba (RTX) ali zaviralca kalcinevrina (CNI) kot začetno zdravljenje pri bolnikih z vmesnim tveganjem za napredovanje bolezni, medtem ko je ciklofosfamid prve izbire (CYC) priporočljiv za bolnike z visokim tveganjem. bolniki. Nasprotno pa bolniki z manjšim tveganjem za napredovanje ne potrebujejo imunosupresivnega zdravljenja in morajo prejemati le podporno nego. Vendar se do 30 % bolnikov ne odzove na standardno zdravljenje. Nekateri bolniki doživljajo intoleranco za zdravila ali resne neželene učinke, zlasti okužbe. Poleg tega so recidivi pogosti. Za izboljšanje dolgoročne učinkovitosti je treba najti bolj specifična in bolje prenašana imunomodulatorna zdravila. Nove terapije, ki neposredno ciljajo na celice B, plazemske celice in proizvodnjo protiteles, so pokazale obetavne rezultate, zlasti pri bolnikih, ki slabo prenašajo ali so neodzivni na konvencionalno zdravljenje. Ta članek podrobno opisuje možnosti zdravljenja membranskega glomerulonefritisa, od podporne oskrbe do uporabe diuretikov in zdravil za zniževanje proteinurije, zdravljenja nefrotskega sindroma, tradicionalne imunosupresivne terapije in novih imunosupresivnih načinov. Pogovarjali se bomo tudi o zdravljenju sekundarnega membranskega glomerulonefritisa in zdravljenju v posebnih okoliščinah, kot sta nosečnost in presaditev ledvice.

2. Membranska nefropatija: patofiziologija in avtoprotitelesa

MN je bolezen imunskega kompleksa. Patogeneza se začne z vezavo protiteles v obtoku na antigene podocitov. Pri sekundarnih vzrokih pa je lahko začetni sprožilec odlaganje imunskih kompleksov v subepitelnem prostoru.

Prve študije patogeneze bolezni segajo v leto 1980 in so bile študije Heymannovega nefritisa na mišjih modelih; vendar antigena, odgovornega za bolezen, megalina, pri ljudeh niso našli. Šele leta 2002 so bili odkriti prvi podatki pri ljudeh po primeru neonatalne MN, pri kateri je mati, ki je bila cepljena med prejšnjo nosečnostjo, prenesla protitelesa proti nevtralni endopeptidazi (NEP). Novorojenček. Leta 2009 je odkritje antigenov, ki ciljajo na receptor 1 fosfolipaze A2 (PLA2R1), postalo mejnik v razumevanju patogeneze 70 % odraslih MN. Leta 2014 je bil odkrit drugi antigen, trombospondin. Nedavno odkriti antigeni vključujejo eksostozo 1 in 2 (povezano z ANA, dsDNA in anti-Ro/LA, prisotno pri 50 % lupusnega nefritisa kategorije V) in proteine, ki kodirajo živčno tkivo s ponovitvami, podobnimi EGF, beljakovino s ponovitvami, podobnimi EGF , NELL)-1. Poleg tega so pri bolnikih z vnetno nevropatijo in MN odkrili avtoprotitelesa proti kontaktinom; čeprav njihovo odkrivanje ni diagnostika bolezni, so njihove ravni v korelaciji s kliničnim potekom. V pediatrični populaciji so nedavno odkrili tudi semaforin 3B kot nov antigen; njegova razširjenost je 1 % do 3 % pri odraslih bolnikih z MN, vendar je pogostejša pri pediatričnih bolnikih, saj predstavlja 1 % bolnikov z MN. 15 % celotnega zneska; poleg tega je njegovo odkrivanje pogostejše v primerih pozitivne družinske anamneze. Pri membranskem lupusnem nefritisu je bilo ugotovljeno, da sta adhezijska molekula živčnih celic 1 (NCAM1) in transformirajoči rastni faktor beta receptor 3 (TGFBR3) nova antigena, medtem ko je protokadherin Protein FAT1 povezan s transplantacijo hematopoetskih matičnih celic (HSCT)-MN. Če se sumi, da so zadnji trije vzroki odpornosti povezani z LES ali HSCT, se lahko izvede imunohistokemija/imunofluorescenca, da se pridobijo dodatni prognostični namigi. Nazadnje, v zadnjih dveh letih je bila masna spektrometrija uporabljena za identifikacijo protokadherina 7 (PCDH7) (povezanega z rakom prostate, vendar z ugodno prognozo), serinske proteaze HTRA1 (4 % PMN) in netrina G1 (NTNG1). identificiran kot nov ciljni antigen, njegovo diagnostično in klinično vlogo pa je treba še določiti.

PLA2R je transmembranski receptor iz družine manoznih receptorjev in njegova vloga v človeških celicah ni jasna. Prevalenca protiteles proti PLA2R pri primarni MN je od 70 % do 80 % in ima diagnostično, prognostično in napovedno vrednost. Pozitivna diagnostična občutljivost teh protiteles je bila 78 %, specifičnost pa 99 %; poleg tega, ko je bil PLA2R v serumu dopolnjen z obarvanjem ledvične biopsije, je specifičnost dosegla 100 %. Te ugotovitve omogočajo diagnosticiranje MN tudi v primerih kompleksnih biopsij, na primer pri bolnikih z eno ledvico ali povečanim tveganjem za krvavitev. Protitelesa proti PLA2R lahko napovejo izginotje proteinurije več mesecev po zdravljenju in obratno, ponovitev bolezni. Končno, višji kot je titer protiteles, slabša je prognoza in počasnejši odziv na zdravljenje. Hink et al. je v prospektivni kohortni študiji z enim krakom, ki je vključevala 65 bolnikov z MN, potrjeno z biopsijo PLA2Rab, dokazal, da redno spremljanje takih protiteles omogoča oblikovanje prilagojenih režimov zdravljenja na podlagi ravni protiteles PLA2R. Peroralni ciklofosfamid (1,5 mg/kg/dan) in intravenski metilprednizolon (1000 mg 1. do 3. dan 3 zaporedne dni), ki mu sledi peroralni prednizon (0,5 mg/kg/dan) skupno 8 tednov; če so nadaljnji rezultati testa protiteles negativni, se CYC prekine in steroidi se zmanjšajo; ali, če ni opaziti izginotja protiteles, se zdravljenje ponovno izvaja za 8 tednov, z največ dvema zdravljenjema s CYC za največ 24 tednov. Če remisija ni bila dosežena po 24 tednih, so bolnikom titrirali zdravljenje z MMF + steroidi in zdravljenje s CYC prekinili. Opozoriti je treba, da so bolniki, zdravljeni s tem serološko vodenim režimom, prejeli nižji kumulativni odmerek CYC v primerjavi z bolniki, pri katerih niso spremljali protiteles (11,8 g v primerjavi z 18,9 g).

Trombospondin-1-domena 7a (THSD7A) je transmembranski protein, porazdeljen v podocitih. Prevalenca protiteles proti trombopoetinu je kar 5 % vseh primerov NM in kar 10 % primerov brez protiteles PLA2R. Nekatere študije so poročale o povezavi z malignostjo; zato je pri teh bolnikih potrebno intenzivnejše presejanje malignosti. Poleg tega so opisali prisotnost teh protiteles v tumorskih celicah in, kar je še pomembneje, zmanjšanje titra protiteles in proteinurije po kemoterapiji. Tako kot protitelesa PLA2R tudi titri protitrombopoetinskih protiteles napovedujejo klinično remisijo in klinično ponovitev za nekaj mesecev. Vendar glede na KDIGO 2021 trenutno ni dovolj podatkov za diagnozo MN samo z odkrivanjem protiteles proti THSD7A.

Protein, ki kodira živčno tkivo, z EGF podobnimi ponovitvami (NELL)-1 je glikoprotein, ki je slabo izražen v tkivih odraslih, vendar ima pomembno vlogo pri okostenevanju med rastjo pri otrocih. Bistveno je, da je drugi najpogostejši avtoantigen, ki so ga nedavno odkrili. Prispeva k razširjenosti MN v razponu od 5 % do 10 %, vključno s primarnimi in sekundarnimi boleznimi. Med slednjimi so NELL-1 MN povezovali z malignostmi, zdravili, avtoimunskimi boleznimi, presaditvijo, hepatitisom in sarkoidozo. Omeniti velja, da je ena študija poročala o malignosti kar pri 33 %; zato mora odkrivanje NELL-1 zahtevati podrobnejšo preiskavo sekundarnih vzrokov.

Vendar ostaja nejasno, kako nastanejo ta avtoprotitelesa. Genetika ima pomembno vlogo in opisana je povezava s polimorfizmi enega nukleotida na lokusu HLA-DQA1. Študije na Kitajskem so odkrile različne stopnje razširjenosti na podeželju in industrializiranih območjih, kar poudarja možno vlogo onesnaževanja okolja. Razvoj takšnih avtoantigenov je mogoče pripisati izgubi periferne ali centralne tolerance, spremembam v izražanju antigena ali spremembam mehanizmov molekularne mimikrije. Kljub temu pa vezava teh protiteles na ustrezne antigene ali odlaganje imunskih kompleksov vodi do okvare ledvic prek od komplementa odvisnih in neodvisnih mehanizmov. Teoretično je lahko prisotnost podrazredov IgG, ki močneje aktivirajo komplement, kot je IgG3, povezana s slabšo prognozo, medtem ko je prisotnost IgG4, ki velja za šibkega aktivatorja komplementa, morda boljši prognostični dejavnik. Vendar manjkajo namigi, ki bi podpirali te hipoteze.

3. Odprto vprašanje: Ali bolniki s protitelesi PLA2R+ še potrebujejo biopsijo?

V skladu z najnovejšimi smernicami KDIGO bolniki z NS s pozitivnimi protitelesi proti PLA2R ne potrebujejo biopsije za diagnosticiranje bolezni; vendar se lahko upošteva v določenih posebnih okoliščinah. Ni dovolj podatkov o anti-THS7DA, da bi isto priporočilo razširili na to protitelo.

Vendar se lahko biopsija ledvic uporablja za druge namene kot za diagnozo. Retrospektivna študija s klinike Mayo od leta 2015 do 2018 je analizirala 97 bolnikov s primarno MN, ki so bili pozitivni na protitelesa PLA2R, vendar so bili še vedno podvrženi biopsiji. Med njimi je imelo 60 bolnikov eGFR večjo od 60 ml/min. Tudi pri dveh bolnikih z diagnozo diabetične nefropatije ali žariščne segmentne glomeruloskleroze (FSGS) biopsija ledvic ne bi v ničemer spremenila zdravljenja oz. Vodenje bolnikov. Po drugi strani pa so druge ugotovitve, ugotovljene pri skupini bolnikov z eGFR manj kot 60 ml/min, kot sta akutni intersticijski nefritis in polmeseci, dejansko vplivale na zdravljenje, kar kaže na bolj agresivno zdravljenje in dodatno testiranje protiteles proti vaskulitisu. Poleg tega lahko ugotovitev sočasne diabetične nefropatije pojasni vztrajanje proteinurije med spremljanjem kljub izginotju protiteles PLA2R. Podobno so Wiech et al analizirali 263 bolnikov s histološko diagnozo MN, vključno s 194 bolniki, ki so bili pozitivni na protitelesa proti PLA2R. Med slednjimi jih je 12 (6 %) dobilo dodatne diagnoze, kot so diabetična nefropatija (n=5), intersticijski nefritis (n=5) in IgA nefropatija (n=2). Opozoriti je treba, da so bili dodatno diagnosticirani bolniki tisti z najvišjimi vrednostmi kreatinina in najnižjimi vrednostmi eGFR. Zanimivo je, da je bil med bolniki z negativnimi protitelesi proti PLA2R nekoliko večji delež bolnikov z diagnozo, ki ni MN.

V vsakem primeru smernice KDIGO priporočajo ledvično biopsijo v primeru nenormalnega kliničnega poteka, kot je hiter upad ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR), nenormalna serologija ali če se bolnik ne odziva na imunosupresivno terapijo in kljub temu, da protitelesa PLA2R izginejo , vendar se eGFR ali trajni NS postopoma zmanjšuje. V vsakem primeru je treba možnost ledvične biopsije oceniti za vsak primer posebej, pri čemer je treba upoštevati stroške in tveganje za bolnika.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobivajo ga iz posušenih stebelCistancheDeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, se nanaša na stanje, v katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri bolezni ledvic je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.