Humoralna in celična imunost pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z Ofatumumabom

Če želite izvedeti več informacij, kontaktirajtedavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 štejejo za reaktivne). Zaključek: Medtem ko pri pwMS niso opazili nobenega protitelesnega odziva, pri katerem so bili izčrpani CD19 in limfociti, so imunost celic T proti SARS-CoV-2 opazili pri vseh treh pwMS, zdravljenih z ofatumumabom.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o Cistanche

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reaktivno. Za določitev ravni ozadja v uporabljenih testih so bili uporabljeni torični podatki iz laboratorija o celični imunosti zdravih kontrolnih oseb in rekonvalescentov brez MS.

1. Rezultati Demografske in klinične značilnosti preiskovancev skupaj z laboratorijskimi izvidi so povzeti v tabeli 1. Pri preiskovancu 1 se je pojavila vročina ter bolečine v mišicah in sklepih, ki so trajale tri dni. Test brisa žrela na RNA virusa SARS-CoV-2 je bil pozitiven. Subjekt 2 je imel vročino, anozmijo, agevzijo, glavobol in utrujenost, ki je trajala dvanajst dni. Testiranja na SARS-CoV-2 niso opravili, vendar sta bila dva člana njenega gospodinjstva pozitivna na virusno RNA SARS-CoV-2. Oseba 3 je dvanajst dni imela povišano telesno temperaturo in bolečine v mišicah, test njenega brisa žrela na virusno RNA SARS-CoV-2 pa je bil pozitiven. Oseba 4 je imela povišano telesno temperaturo in bolečine v mišicah, ki so trajale pet dni, s pozitivnim testom brisa žrela na virusno RNA SARS-CoV-2. Nobeden od subjektov ni bil hospitaliziran zaradi bolezni COVID-19. Po potrebi so prejemali antipiretike in analgetike, vključno z acetaminofenom, ibuprofenom in diklofenakom. Oseba 3 je tri dni prejemala 500 mg azitromicina na dan. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Vsi subjekti so imeli pred okužbo normalne ravni IgM in IgG. Pri preiskovancih 1, 2 in 4 so bile celice CD19 B izčrpane in to so bili bolniki, ki so se držali svojih mesečnih injekcij ofatumumaba. Poleg tega so bili ti trije subjekti ob prvem testiranju negativni na protitelesa SARS-Cov2 po okužbi. Oseba 4 je prejela cepiva proti COVID-19 pred drugim testiranjem, zato drugo testiranje in testiranje T-celične imunosti nista bila izvedena. Oseba 3 je prejela zadnji odmerek ofatumumaba 24 dni pred simptomi COVID-19, vendar je imela 28-tedensko vrzel med uporabo ofatumumaba pred tem zaradi nizkih ravni IgM. Ta oseba je bila pri obeh meritvah pozitivna na protitelesa IgG SARS-COV-2, titri pa so se s časom povečevali. Z uporabo interferona-ELISpot smo opazili, da so subjekti 1, 2 in 3 pokazali T-celično imunost proti SARS-CoV-2 (tabela 2). Količnik bazalnih madežev, deljen z enotami, ki tvorijo madeže, ki izločajo interferon, je bil 4, 8 in 14,7 SI pri osebah 1, 2 in 3. Podatki ELISpot iz zdravih kontrolnih oseb in rekonvalescentov brez MS so predstavljeni v tabeli 2.

2. Razprava To poročilo zagotavlja klinične in laboratorijske podatke o COVID-19 pri pwMS, zdravljenih z ofatumumabom. Kolikor nam je znano, obstaja le eno predhodno poročilo o COVID-19 in ofatumumabu. Flores-Gonzalez et al. je predstavil bolnika, zdravljenega z ofatumumabom, ki je imel popolno izčrpanost celic B z normalnimi vrednostmi IgM in IgG v serumu (Flores-Gonzalez et al., 2021). Bolnik je imel asimptomatski COVID-19 z ustreznim humoralnim odzivom in prisotnostjo anti-SARS-CoV-2 IgG tri mesece po okužbi. Nasprotno pa trije bolniki, predstavljeni v tej študiji, ki so imeli popolno izčrpanost celic CD19 B, niso povzročili protitelesnega odziva. Po drugi strani pa je bolnik 3, čigar B-celice so se obnovile zaradi prekinitve odmerjanja ofatumumaba, imel protitelesa proti SARS-Cov2. Te ugotovitve odpirajo več pomembnih točk. Trije od prijavljenih preiskovancev, pri katerih je zmanjkalo limfocitov CD19, niso razvili protitelesnega odziva, kar potrjuje ugotovitve pri bolnikih, zdravljenih z okrelizumabom, pri katerih je bilo zdravljenje z monoklonskimi protitelesi proti CD20 pomembno povezano z zmanjšano verjetnostjo razvoja protiteles po COVID-u{{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut et al., 2021). Pri tem se postavlja vprašanje, ali bodo imeli bolniki, ki so preboleli COVID-19 in niso razvili protitelesnega odziva, ustrezno imunost na poznejše okužbe s SARS-Cov-2. Študije na zdravih ljudeh in osebah, ki so jemale rituksimab za revmatoidni artritis, so pokazale, da lahko odzivi, posredovani s celicami T, prispevajo k zaščiti pred SARS-CoV-2 (Sekine et al., 2020; DiPiazza et al., 2021; Bonelli et al. sod., 2021; Benucci in sod., 2021). SARS-CoV-2-specifični spominski limfociti kažejo značilnosti, povezane z močnim protivirusnim delovanjem: spominske celice T izločajo citokine in se širijo ob ponovnem srečanju z antigenom (Rodda et al., 2021). Morda najboljši primer pomena celic T pri človeški imunosti na SARS-CoV-2 so študije primerov bolnikov s COVID-19 z agamaglobulinemijo. Bolniki s COVID-19 z X-vezano ali avtosomno recesivno agamaglobulinemijo so si lahko opomogli od okužbe brez prezračevanja s kisikom ali intenzivne nege, kar kaže na to, da so celice B in protitelesa kritični za preprečevanje okužbe ali zmanjšanje velikosti inokuluma, odzivi celic T pa so lahko dovolj za ozdravitev okužbe z minimalno boleznijo (Soresina et al., 2020). Pojavljajo se podatki o T-celični imunosti pri ljudeh z multiplo sklerozo, ki jemljejo drugo terapijo za zmanjšanje števila B-celic, Ocrelizumab, ki poudarjajo T-celično imunost kot pomemben dejavnik pri zaščiti pred SARS-CoV-2. V prvi študiji so longitudinalno primerjali odzive celic B in celic T v 20 pwMS na monoterapiji s protitelesi proti CD20 z 10 HC po cepljenju z BNT162b2 ali mRNA- 1273 mRNA. V tej študiji so bili vsi zdravljeni s terapijo aCD20, ki je po cepljenju ustvarila antigen-specifične odzive celic T CD4 in CD8 (Apostolidis et al., 2021). Poleg tega je več poznejših študij, od katerih nekatere še niso bile strokovno pregledane, potrdilo, da je pwMS, ki so bili zdravljeni z okrelizumabom, povzročil primerljive odzive T-celic, specifične za SARS-CoV-2-, z zdravimi kontrolnimi osebami in/ali pwMS pri drugih MS terapije (Brill et al., 2021; Sabatino et al., 2021; Gadani et al., 2021). Vendar še ni jasno, v kolikšni meri je odziv celic T in kako dolgo ustrezen za zaščito bolnikov pred okužbo z virusom po prebolelem COVID-19 ali cepljenju. Nazadnje je imel predstavljeni subjekt, pri katerem so se obnovile ravni limfocitov CD19, ustrezen protitelesni odziv na SARS-Cov-2. To ne vpliva le na dolgoročno imunost proti COVID-19, ampak tudi na pripravljenost na cepivo proti COVID-19. Dokazano je bilo, da imajo pwMS, zdravljeni z okrelizumabom, oslabljen odziv na cepiva (Bar-Or et al., 2020). Ofatumumab ima za razliko od okrelizumaba sorazmerno hitro repopulacijo limfocitov CD20 po prekinitvi zdravljenja (Baker et al., 2020). Na ta način bi lahko naredili vrzel v zdravljenju pred cepljenjem proti COVID- 19, da bi omogočili ustrezen odziv protiteles. Podatki za okrelizumab kažejo, da je odložitev odmerka do devet mesecev od prejšnjega povezana z repopulacijo celic B, vendar brez kliničnih znakov aktivnosti MS (Barun et al., 2021). Kako dolgo je treba ofatumumab prekiniti in kakšen učinek bi to pustilo na morebitno reaktivacijo bolezni, pa še ni znano.Na koncu poročamo o štirih, ki so bili zdravljeni z ofatumumabom zaradi blage oblike bolezni COVID-19. Čeprav pri pwMS z izčrpanimi limfociti CD19 niso opazili protitelesnega odziva, so imunost celic T proti SARS-CoV-2 opazili pri vseh treh pwMS, zdravljenih z ofatumumabom. Trenutno poteka podštudija COVID-19 v preskušanju ALITHIOS za nadaljnjo preiskavo in preverjanje teh ugotovitev.

Prispevki avtorjev Koncept in zasnova študije: Adamec, Habeck. Pridobivanje podatkov: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Analiza in interpretacija podatkov: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Oblikovanje rokopisa: Habeck. Kritična revizija rokopisa za pomembne intelektualne vsebine: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Administrativna, tehnična in materialna podpora: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Financiranje To študijo je financiral Novartis Pharma AG, Basel, Švica. Finančno in tekmovanje za razkritje interesovIA: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ali prejel posvetovanje in/ali honorarji govornikov Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals. DR: Ne poroča o navzkrižju interesov. MZ: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ ali prejel honorar za svetovanje in/ali govornike od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

Reference

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., september 2021. Celični in humoralni imunski odzivi po cepljenju z mRNA SARS-CoV-2 pri bolnikih z multiplo sklerozo na anti-CD20 terapiji. Nat. Med. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2. Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. Pripravljenost cepiva proti COVID-19 za zdravljenje proti-CD20- pri avtoimunskih boleznih. Clin. Exp. Immunol. 202, 149–161. Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Vpliv okrelizumaba na odzive cepiva pri bolnikih z multiplo sklerozo: študija VELOCE. Neurology 95, e1999–e2008.Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. Vpliv odložitve odmerjanja okrelizumaba pri multipli sklerozi zaradi pandemije COVID-19 na klinično in laboratorijsko učinkovitost. Mult. Scler. Relat. Disord 48, 102704. Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Prisotnost specifični odziv celic T po cepljenju proti SARS-CoV-2 pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali rituksimab. Immunol. Res. 1–3.Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Vpliv zdravljenja multiple skleroze, ki spreminja bolezen o protitelesih proti SARS-CoV-2: opazovalna študija. Neurol. Neuroimmunol. nevroinflamm. 8, e1055.Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. Cepljenje proti SARS-CoV-2 pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom: dokazi o okvarjenem humoralnem inducibilni celični imunski odziv. Ann. Rheum. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 1. december 2021. Humoralni in T-celični odziv na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z okrelizumabom. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. T-celična imunost na SARS-CoV-2 po naravni okužbi in cepljenju. Biochem. Biophys. Res. Komun. 538, 211–217. Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021. Razvoj protiteles SARS-CoV-2 IgM in IgG pri recidivih bolnikih z multiplo sklerozo na ofatumumabu. Mult. Scler. Relat. Disord 49, 102777. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P ., 16. oktober 2021. Neskladni humoralni in T-celični imunski odzivi na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri ljudeh z multiplo sklerozo na terapiji proti CD20. EBioMedicine. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalban, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., Preskusni skupini ASCLEPIOS I in ASCLEPIOS II, 2020. Ofatumumab v primerjavi s teriflunomidom v več skleroza. N. angl. J. Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html dostopno 27. maja 2020. Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID-19 pri osebah z multiplo sklerozo, zdravljenih z okrelizumabom – serija primerov farmakovigilance. Mult. Scler. Relat.Disord 42, 102192. Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr´eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukušić, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., raziskovalci Covisep, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th´eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z´ephir, H ., Vermersch, P., Durand-Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D ., Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Klinične značilnosti in izidi pri bolnikih s koronavirusno boleznijo 2019 in multiplo sklerozo. JAMA Neurol. 77, 1079–1088. Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. Funkcionalni SARS-CoV-2-specifični imunski spomin vztraja po blagi bolezni COVID-19. Cell 184, 169–183.e17. Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zamečnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 20. september 2021. Vpliv terapij za spreminjanje bolezni pri multipli sklerozi na protitelesa in T-celično imunost proti SARS-CoV-2, ki jih povzroči cepivo. medRxiv [Prenatis]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933. Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello, K., Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. Rezultati in dejavniki tveganja, povezani z okužbo s SARS-CoV-2 v severnoameriškem registru bolnikov z multiplo sklerozo. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA percent 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Študijska skupina, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Močna T-celična imunost pri okrevajočih posameznikih z asimptomatskimi ali blagimi COVID-19. Cell 183, 158–168.e14. Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. Dva bolnika z X-vezano agamaglobulinemijo razvijeta pljučnico kot manifestacijo COVID-19, vendar ozdravita. Pediatr.Alergijski imunol. 31, 565–569. Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc-19 študijska skupina, april 2021. Spreminjanje bolezni terapije in resnost koronavirusne bolezni 2019 pri multipli sklerozi. Ann. Neurol. 89 (4), 780–789. Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V., Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. Serologija SARS-CoV-2 po COVID-19 pri multipli sklerozi: mednarodna kohortna študija. Mult. Scler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Stastna, D., Menkyova, I., Drahota, J., Mazouchova, A., Adamkova, J., Ampapa, R., Grunermelova, M., Peterka, M., Recmanova, E., Rockova, P., Rous, M., Stetkarova, I., Valis, M., Vachova, M., Woznicova, I., Horakova, D., 2021. Multipla skleroza, nevromielitis optika motnja spektra in COVID-19: Pandemično leto na Češkem. Mult. Scler. Relat. Disord 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.