Humoralna in celična imunost pri rekonvalescentih in cepljenih osebah z multiplo sklerozo-19 COVID: Učinki terapij za spreminjanje bolezni

POVZETEK

Cilji:

Za določitev protiteles proti SARS-Cov2 in T-celične imunosti pri rekonvalescentih z multiplo sklerozo (pwMS) in/ali pwMS, cepljenih proti Covidu-19, odvisno od terapije, ki spreminja bolezen, in v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami ( HC).

Multipla skleroza (multipla skleroza, MS) je avtoimunska bolezen, njena patogeneza pa je povezana z motnjo imunosti. V normalnih okoliščinah imunski sistem napada patogene, ki vdrejo v telo, in ščiti telo pred okužbo. Toda pri bolnikih z multiplo sklerozo imunski sistem pomotoma napade in uniči mielinsko ovojnico v centralnem živčnem sistemu (CNS), kar povzroči moteno prevodnost živcev, vnetje in poškodbe živcev. Ta agresiven imunski odziv je lahko posledica disregulacije samotolerance imunskega sistema. Zato je uravnavanje in izboljšanje delovanja in ravnovesja imunskega sistema pomembna usmeritev zdravljenja multiple skleroze. S tega vidika moramo biti tudi v vsakdanjem življenju pozorni na svojo imunost. Cistanche pomembno vpliva na izboljšanje imunosti. Polisaharidi v mesu lahko uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema in izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic. Okrepite baktericidni učinek imunskih celic.

Kliknite dodatek cistanche deserticola

Metode:

Vključenih je bilo 75 udeležencev: skupina 1—29 (38,7 odstotka ) COVID-19 rekonvalescentov; Skupina 2—34 (45,3 odstotka ) COVID{{10}} cepljenih; Skupina 3–12 (16,0 odstotkov) COVID{15}} rekonvalescentov, ki so bili pozneje cepljeni proti COVID-19. Celično imunost so ovrednotili z določitvijo več celic CD4 plus in CD8 plus, ki izločajo TNF, IFN in IL2 po stimulaciji s peptidi SARS-CoV-2. Rezultati: pri pwMS, zdravljenih z okrelizumabom, je bilo manj verjetno, da se bo razvila humoralna imunost po preboleli bolezni COVID-19 ali cepljenju. V celični imunosti pri vseh proučevanih parametrih med pwMS, zdravljenimi z okrelizumabom, v primerjavi s HC ali pwMS, ki še niso bili zdravljeni ali na terapiji prve izbire, niso opazili nobene razlike. Te ugotovitve so bile skladne pri rekonvalescentih, cepljenih ter rekonvalescentih in cepljenih udeležencih. Rekonvalescent pwMS, cepljen proti COVID-19-, ki je prejemal okrelizumab, v primerjavi z rekonvalescentom HC proti COVID{-19, ki je bil cepljen, ni pokazal statistične razlike v stopnji serokonverzije ali titrih protiteles SARS-CoV-2. Zaključek: Prisotnost celične imunosti pri pwMS na terapijah, ki izčrpajo B-celice, je pomirjujoča, saj je mogoče pričakovati vsaj delno zaščito pred hujšimi izidi COVID-19.

1. Uvod

Več študij je pokazalo povezavo med terapijo za spreminjanje bolezni (DMT), ki izčrpava celice B, in večjo verjetnostjo resnejšega kliničnega poteka COVID-19 (MP Sormani et al., 2021; Stastna et al., 2021). Poleg tega vse več podatkov kaže na oslabljen humoralni odziv po okužbi s SARS-COV-2 in po cepljenju proti COVID-19 pri ljudeh z multiplo sklerozo (pwMS), ki uporabljajo okrelizumab (Habek et al., 2021; Achiron et al., 2021). Glede na te podatke je izjemnega pomena vedeti, kako sredstva, ki tanjšajo B-celice, vplivajo na razvoj humoralne in celične imunosti po okužbi in ali obstaja vpliv na odziv cepiva pri različnih populacijah pwMS.

Namen te študije je določiti razvoj protiteles proti SARSCov2 in razvoj imunosti, posredovane s T-celicami, pri rekonvalescentih in/ali cepljenih COVID-19 pwMS, odvisno od DMT, ki jih uporabljajo, in v primerjavi z zdravimi kontrolami (HC) .

2. Cilji

Primarni cilj je bil raziskati razlike v prisotnosti humoralne in celične imunosti pri:

a) rekonvalescentna COVID{0}} pwMS, zdravljena z okrelizumabom, v primerjavi s predhodno nezdravljeno pwMS ali pwMS na terapijah 1. linije (TN/1st pwMS) in HC.

b) cepljeni COVID-19 pwMS, zdravljeni z okrelizumabom, v primerjavi s predhodno nezdravljenim pwMS ali pwMS na terapiji prve izbire (TN/1st pwMS) in HC.

c) rekonvalescenti in cepljeni COVID-19 pwMS, zdravljeni z okrelizumabom v primerjavi s HC.

Slika 1. Strategija prehoda za odkrivanje SARS-CoV-2 reaktivnih celic CD4 plus in CD8 plus T po in vitro stimulaciji 8 ur s površinskimi glikoproteini, matriksom in nukleoproteinskimi prekrivajočimi se peptidnimi skupinami. Reprezentativni prehod ene same žive celice T CD4 in CD8 na zgornji plošči (a) in nadalje našteti glede znotrajcelične proizvodnje citokinov TNF, IFN in IL2 (od leve proti desni).

Sekundarni cilji so bili raziskati razlike v titrih protiteles SARS-CoV-2 IgG in absolutnih vrednostih celic CD4 in CD8, ki izražajo INF, TNF in IL2, v istih skupinah kot zgoraj. Na koncu so raziskali razlike v humoralni in celični imunosti med rekonvalescenti, cepljenimi in rekonvalescenti ter cepljenimi pwMS na okrelizumabu.

3. Materiali in metode

3.1. Udeleženci

Ta enocentrična študija primera-kontrole je bila izvedena v Univerzitetnem bolnišničnem centru v Zagrebu na Hrvaškem in jo je odobril Odbor za etiko Univerzitetnega bolnišničnega centra Zagreb. K sodelovanju v študiji so bili povabljeni vsi pwMS, ki so prišli na redni kontrolni obisk med 15. julijem in 15. avgustom 2021. Merila za vključitev so vključevala: 1) prebolelo COVID-19 in/ali popolno cepljenje proti COVID-19 v 12 mesecih pred odvzemom krvi, 2) še nezdravljena pwMS ali pwMS na DMT prve izbire – interferoni, glatiramer acetat , teriflunomid ali dimetilfumarat—ali pwMS na okrelizumabu. Kriteriji za izključitev so bili: 1) vsi drugi DMT razen zgoraj omenjenega, 2) katero koli drugo zdravljenje MS, ki ni odobreno, in 3) pwMS, ki niso bili skladni z DMT. Vključeni so bili tudi rekonvalescenti ali cepljeni zdravi kontrolni (HC) primerni starosti in spolu.

3.2. Humoralna imunost

Testiranje humoralne imunosti je bilo opravljeno v Kliničnem inštitutu za laboratorijsko diagnostiko, Univerzitetni bolniški center Zagreb, Zagreb, Hrvaška, z uporabo Elecsys® Anti-SARSCoV-2 S testa (Roche Diagnostics Int, Rotkreuz, Švica). Test smo izvedli po navodilih proizvajalca z uporabo analitske enote Cobas e 801 za imunske teste (F. Hoffmann-La Roche Ltd.). Titer protiteles, večji ali enak 0,8 U/ml, je veljal za pozitivnega, kot priporoča proizvajalec.

3.3. Celična imunost

Celice T, ki proizvajajo citokine, reaktivne na virus, so bile preštete s kompletom za analizo človeških celic SARS-CoV-2 T (PBMC, Miltenyi Biotech) v skladu s protokolom proizvajalca, z nekaj spremembami.

PBMC smo izolirali iz heparinizirane polne krvi s centrifugiranjem z gostotnim gradientom (Ficoll-Paque Plus proizvajalca Cytiva). Po zbiranju obroča PBMC so bile celice dvakrat sprane z medijem RPMI 1640 in resuspendirane v mediju RPMI 1640 z 10 odstotki človeškega AB seruma zdravih, SARS-Cov-2 naivnih darovalcev z nezaznavnimi protitelesi, specifičnimi za virus, in nezaznavnim virusom -specifične T celice. PBMC so bili stimulirani s PepTivator SARS-CoV-2 (Miltenyi Biotec) za popoln glikoprotein s konicami, ki pokriva celotno zaporedje kodiranja proteina aa 5–1273 (GenBank MN908947.3, protein QHD43416.1), matriks in peptide, ki se prekrivajo z nukleoproteini, pri koncentraciji 1 µg/ml vsakega 8 ur pri 37 ◦C, 5 odstotkov CO2. PBMC pozitivne kontrole smo stimulirali s CytoStim™, medtem ko smo PBMC negativne kontrole gojili v popolnem gojišču z 10 odstotki DMSO. Zadnjih 6 ur smo dodajali Brefeldin A v koncentraciji 2 µg/ml. Po žetvi so bile PBMC označene s protitelesi, konjugiranimi s fluoroforjem, za površinske markerje CD3 APC, CD4 Vio®Bright B515, CD8 VioGreen™, CD14 VioBlue® in CD20 VioBlue® v prisotnosti tandemskega ojačevalca signala in reagenta za blokiranje FcR.

Po izpiranju v PBS je bil PBMC obarvan z barvilom Viobility 405/452 Fixable Dye in fiksiran s pufrom InsideFix čez noč pri 4 ◦C. Naslednji dan smo PBMC sprali s pufrom PEB in permeabilizirali s pufrom InsidePerm. Za znotrajcelično obarvanje so bile celice inkubirane v mešanici tandemskega ojačevalca signala, reagenta za blokiranje FcR in protiteles antiIFN-PE, anti-TNF-PE-Vio® 770 in anti-IL-2 PE-Vio® 615. Nazadnje smo PBMC resuspendirali v pufru PEB in analizirali na 3-lasersko opremljenem pretočnem citometru BD LSR II (BD Biosciences). Pridobljene žive celice CD3 T so bile od 250k-450k na epruveto.

Analiza podatkov je bila izvedena s programom FlowJo 10.7.1 (TreeStar Inc/FlowJo LLC). Dupleti, ostanki in mrtve celice ter celice CD14 plus in CD20 plus so bile izključene. Po prediranju živih podtipov CD3 ter CD4 in CD8 so ocenili ekspresijo citokinov za celice CD4 plus T in celice CD8 plus T. Kontrole fluorescence minus ena (FMO) so bile izvedene za vso fluorescenco in uporabljene za nastavitev prehoda (slika 1).

Odstotki celic, ki proizvajajo citokine, so bili ocenjeni po odbitku vrednosti iz nestimuliranih celic, s pragom 0.02 odstotka, na podlagi FMO.

3.4. Statistična analiza

Statistična analiza je bila izvedena s programsko opremo IBM SPSS v25. Porazdelitev podatkov je bila testirana s Kolmogorov-Smirnovovim testom. Razlike med kvalitativnimi spremenljivkami smo testirali s testom hi-kvadrat. Razlike med kvantitativnimi spremenljivkami smo testirali s t-testom parametričnega neodvisnega vzorca in neparametričnim Mann-Whitneyevim testom za primerjavo med obema skupinama ter ANOVA testom in Kruskal-Wallisovim testom za primerjavo med več kot dvema skupinama. P-vrednosti, manjše od 0,05, so veljale za pomembne.

4. Rezultati

Skupaj je bilo vključenih 75 udeležencev: 29 (38,7 odstotka ) COVID-19 rekonvalescentov – skupina 1, 34 (45,3 odstotka ) COVID-19 cepljenih – skupina 2 in 12 (16.0 odstotkov ) COVID-19 rekonvalescenti, ki so bili pozneje cepljeni proti COVID-19 – skupina 3. Demografske značilnosti kohorte so predstavljene v tabeli 1.

Rezultati v zvezi s prisotnostjo ali odsotnostjo humoralne in celične imunosti med skupinami so predstavljeni v tabeli 1. Če povzamemo rezultate, je bila odsotnost humoralne imunosti pogostejša pri pwMS, zdravljenih z ocrelizumabom, v skupinah rekonvalescentov in cepljenih v primerjavi s HC in TN/1st pwMS . V skupini 3 niso opazili nobene razlike. Nasprotno, ni bilo nobene razlike v celični imunosti med pwMS, zdravljenimi z okrelizumabom, TN/1st pwMS in HC v vseh treh skupinah (tabela 1).

Podobno opažanje je bilo narejeno pri razlagi podatkov, predstavljenih kot absolutne vrednosti.

V skupinah rekonvalescentov je bil titer SARS-CoV2 IgG bistveno nižji pri pwMS na okrelizumabu v primerjavi s TN/1st pwMS (0.21 (0 − 250) v primerjavi s 87,6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (slika 2). V cepljeni skupini je bil titer SARS-CoV2 IgG bistveno nižji pri pwMS na okrelizumabu v primerjavi z zdravimi kontrolami in TN/1. pwMS (0,42 (0–250) proti 250 (143–250) proti 250 (37,5– 250), < 0,001; oziroma), (slika 2). V skupini 3 ni bilo statistično pomembne razlike v titru SARS-CoV2 IgG med pwMS na okrelizumabu in zdravimi kontrolami (p=0,106).

V skupinah rekonvalescentov je bil titer SARS-CoV2 IgG bistveno nižji pri pwMS na okrelizumabu v primerjavi s TN/1st pwMS (0.21 (0 − 250) v primerjavi s 87,6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (slika 2). V cepljeni skupini je bil titer SARS-CoV2 IgG bistveno nižji pri pwMS na okrelizumabu v primerjavi z zdravimi kontrolami in TN/1. pwMS (0,42 (0–250) proti 250 (143–250) proti 250 (37,5– 250), < 0,001; oziroma), (slika 2). V skupini 3 ni bilo statistično pomembne razlike v titru SARS-CoV2 IgG med pwMS na okrelizumabu in zdravimi kontrolami (p=0,106).

Finally, no differences were observed in the presence of humoral or cellular immunity between convalescent, vaccinated, and convalescent+vaccinated pwMS on ocrelizumab (all p>0.05).

5. Razprava

Rezultati naše študije so pokazali, da čeprav znaten delež pwMS na terapiji za izčrpavanje B-celic ne povzroči humoralnega odziva po preboleli COVID-19 ali cepljenju proti COVID-19, lahko vzpostavi zadostno celično imunost proti COVID-19. Natančneje, niso opazili nobene razlike pri CD4 ali CD8-pozitivnih INF, TNF in IL2 celicah pri pwMS na terapiji za zmanjšanje števila celic B v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami ali še nezdravljenimi pwMS in/ali pwMS na terapijah 1. linije.

Naše ugotovitve lahko vplivajo na zmanjševanje tveganja, povezanega z zdravljenjem pwMS s terapijo za zmanjšanje števila B-celic.

Prvič, rezultati iz registra MSBase z največjo kohorto pwMS s COVID-19 so pokazali dosledno povezanost rituksimaba s povečanim tveganjem za hospitalizacijo, sprejemom na intenzivno nego in potrebo po umetni ventilaciji ter okrelizumabom s hospitalizacijo in sprejemom na intenzivno nego. (Simpson-Yap et al., 5) Poleg tega je več drugih študij ugotovilo, da bolniki s pwMS, ki prejemajo ocrelizumab, ne morejo vzpostaviti zaščitnega humoralnega odziva. (Habek et al., 2021; Achiron et al. 9) Najnovejši podatki tudi kažejo, da je razvoj humoralnega imunskega odziva pri pwMS redek pri uporabi terapij za izčrpavanje celic B, tudi po tretjem odmerku homolognega SARS-CoV{{7 }} cepivo mRNA. (Achtnichts et al., 2021)

Študije so pokazale pomembno korelacijo med časom od zadnjega odmerka terapij za zmanjšanje števila celic B in razvojem humoralne imunosti po cepljenju, pri čemer je imel rituksimab daljše intervale (povprečje=386 dni) kot okrelizumab (povprečje=129 dnevi). (Konig ¨ et al., 20; MP Sormani et al., 2021) Predlagano je bilo, da bi lahko pri izbranih klinično in radiološko stabilnih pwMS odložitev cikla terapij za izčrpavanje celic B za 3 do 6 mesecev pred cepljenjem povečala verjetnost razvoja ustreznih humoralnih odzivov. (Disanto et al., 2021) Vsi ti podatki kažejo, da je treba bolnike s pwMS, zdravljene z zdravili za zmanjšanje števila celic B, obvestiti o tveganju hujših izidov COVID-19 in tveganju zmanjšane humoralne imunosti po cepljenju, če so že na terapiji.

Pri tem se postavlja vprašanje, ali bodo bolniki, okrevajoči z virusom COVID-19, ali bolniki, ki so bili cepljeni proti virusu COVID-19 in ne razvijejo protitelesnega odziva, imeli ustrezno imunost pred nadaljnjimi okužbami s SARS-Cov-2 . Čeprav trenutno ni podatkov o ponovni okužbi ali okužbi po cepljenju pri pwMS pri terapijah za zmanjšanje števila celic B, je več študij poudarilo imunost celic T kot pomemben dejavnik pri zaščiti pred SARS-CoV-2. Prva študija je longitudinalno primerjala odzive celic B in T v 20 pwMS na monoterapiji s protitelesi proti CD20 z 10 HC po cepljenju z BNT162b2 ali mRNA-1273 mRNA. V tej študiji so vsi pwMS, zdravljeni s terapijo z aCD20, po cepljenju ustvarili antigen-specifične odzive T celic CD4 in CD8. (Apostolidis et al., 14)

Poleg tega je več poznejših študij potrdilo, da je pwMS, ki so bili zdravljeni z okrelizumabom, povzročil primerljive odzive T-celic, specifičnih za SARS-CoV-2-, z zdravimi kontrolnimi osebami in/ali pwMS na drugih terapijah z MS. (Brill et al., 23; Sabatino et al., 14; Gadani et al., 16; N. Madelon et al., 2021)

Rezultati naše študije dodatno razširjajo znanje o T-celični imunosti, ne samo o cepljenju, ampak tudi o COVID-19 rekonvalescentni pwMS. Nismo našli nobene razlike v nobenem proučevanem parametru T-celične imunosti pri COVID-19 rekonvalescentni pwMS ne glede na DMT in HC. Poleg tega rekonvalescenti COVID-19 pwMS na okrelizumabu, ki so bili cepljeni, v primerjavi s COVID-19 rekonvalescenti HC, ki so bili cepljeni, ne kažejo statistično različnih stopenj serokonverzije ali titrov protiteles SARS-CoV-2. Ta ugotovitev je v skladu s prejšnjo študijo, ki je pokazala, da na humoralni odziv na cepivo mRNA pomembno vpliva predhodna okužba s SARS-CoV-2. (Pitzalis et al., 2021)

S hitrim širjenjem različice SARS-CoV-2 Omicron se je pojavilo vprašanje, ali so odzivi T-celic na različico Omicron ohranjeni pri pwMS z uporabo terapij za izčrpavanje B-celic po cepljenju z mRNA proti COVID-19. Predhodni, nestrokovno pregledani podatki kažejo, da pri pwMS z uporabo terapij za izčrpavanje B-celic na odzive T-celic, ki jih povzroči cepivo, le malo vplivajo mutacije, ki jih prenaša Omicron, tretji odmerek cepiva pa izboljša citotoksične odzive T-celic. (N. Madelon et al., 2021)

Omejitve te študije so majhno število udeležencev in pomanjkanje longitudinalnih podatkov o humoralni in celični imunosti v proučevanem vzorcu udeležencev.

Skratka, prisotnost celične imunosti pri pwMS na terapijah, ki zmanjšujejo število celic B, je pomirjujoča, saj je mogoče pričakovati vsaj delno zaščito pred hujšimi izidi COVID-19. Naši podatki o rekonvalescentih COVID-19, ki so pozneje cepljeni proti COVID-19, podpirajo uporabo obnovitvenih cepljenj proti SARS-CoV-2 pri bolnikih, ki prejemajo terapije za zmanjšanje števila celic B.

Prispevki avtorjev

Koncept in zasnova študija: Habek. In vitro eksperimentalna postavitev in pridobivanje pretočne citometrije: Cveti´c, Bendelja. Analiza podatkov s pretočno citometrijo: Savi´c Mlakar, Bendelja. Pridobivanje podatkov: Habek, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Analiza in interpretacija podatkov: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Oblikovanje rokopisa: Habek. Kritična predelava rokopisa za pomembne intelektualne vsebine: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Škori´c. Administrativno-tehnična in materialna podpora: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Škori´c.

Izjava o konkurenčnem interesu

MZ: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ali prejemal honorarje za svetovanje in/ali govornike od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

ZC: ˇ Ne poroča o konfliktu interesov.

ASM: Ne poroča o navzkrižju interesov.

KB: Ne poroča o navzkrižju interesov.

DR: Ne poroča o navzkrižju interesov.

IA: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ali prejel honorarje za svetovanje in/ali govornike od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

BB: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ali prejemal honorarje za svetovanje in/ali govornike od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals.

TG: Sodeloval kot klinični raziskovalec in/ali prejel honorar za svetovanje in/ali govornike od Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer,

Izjava o razpoložljivosti podatkov

Podatki, ki podpirajo ugotovitve te študije, so na voljo pri ustreznem avtorju na razumno zahtevo.

financiranje

Za to študijo niso prejeli nobenih sredstev.

Reference

1.Achiron, A., Mandel, M., Dreyer-Alster, S., Harari, G., Dolev, M., Menascu, S., Magalashvili, D., Flechter, S., Givon, U., Guber , D., Sonis, P., Zilkha-Falb, R., Gurevich, M., 9. oktober 2021. Humoralni imunski odziv pri bolnikih z multiplo sklerozo po cepljenju proti PfizerBNT162b2 COVID19: do 6-mesečna presečna študija. J. Neuroimmunol. 361, 577746.

2. Achiron, A., Mandel, M., Dreyer-Alster, S., Harari, G., Magalashvili, D., Sonis, P., Dolev, M., Menascu, S., Fletcher, S., Falb , R., Gurevich, M., 2021. Humoralni imunski odziv na mRNA cepivo COVID-19 pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z visoko učinkovitimi terapijami, ki spreminjajo bolezen. Ther. Adv. Neurol. Disord. 14, 17562864211012835.

3.Achtnichts, L., Jakopp, B., Oberle, M., Nedelčev, K., Fux, CA, Sellner, J., Findling, O., 2021. Humoralni imunski odziv po tretjem SARS-CoV{{3 }} Cepljenje z mRNA pri ljudeh z multiplo sklerozo s pomanjkanjem CD20. Vaccines (Basel) 9, 1470.

4. Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, E Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, Prak, ETL, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., 14. september 2021. Bar-Or A. Celični in humoralni imunski odzivi po cepljenju z mRNA SARS-CoV-2 pri bolnikih z multiplo sklerozo na antiCD20 terapiji. Nat. med. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.

5.Disanto, G., Sacco, R., Bernasconi, E., Martinetti, G., Keller, F., Gobbi, C., Zecca, C., 2021. Združenje zdravljenja, ki spreminja bolezni, in infuzije proti CD20 Časovna razporeditev s humoralnim odzivom na 2 cepivi SARS-CoV-2 pri bolnikih z multiplo sklerozo. JAMA Neurol. 78, 1529–1531.

6. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P., 2021 16. oktober. Neskladni humoralni in T-celični imunski odzivi na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri ljudeh z multiplo sklerozo na terapiji proti CD20. EBioMedicine 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.

7.Habek, M., Jakob Brecl, G., Bašič Kes, V., Rogič, D., Barun, B., Gabelič, T., Emeršič, A., Horvat Ledinek, A. , Grbi´c, N., Lapi´c, I., Šegulja, ˇ D., Đuri´c, K., Adamec, I., Krbot Skori´c, M., 2021. Humoralni imunski odziv pri rekonvalescentu COVID{ {2}} ljudi z multiplo sklerozo, zdravljenih z visoko učinkovitimi terapijami, ki spreminjajo bolezen: multicentrična študija primera. J. Neuroimmunol. 359, 577696.

8.Konig, ¨ M., Lorentzen, Å.R., Torgauten, HM, Tran, TT, Schikora-Rustad, S., Vaage, EB, Mygland, Å., Wergeland, S., Aarseth, J., Aaberge , IAS, Torkildsen, Ø., Holmøy, T., Berge, T., Kjell-Morten, M., Harbo, HF, Andersen, JT, Munthe, LA, Søraas, A., Celius, EG, Vaage, JT, Lund-Johansen, F., Nygaard, GO, 20. oktober 2021. Humoralna imunost proti SARS-CoV-2 mRNA cepljenju pri multipli sklerozi: pomembnost časa od zadnje infuzije rituksimaba in prve izkušnje s sporadičnimi ponovnimi cepljenji. J. Neurol. nevrokirurg. Psihiatrični skok-2021-327612.

9.Madelon, N., Lauper, K., Breville, G., Sabater Royo, I., Goldstein, R., Andrey, DO, Grifoni, A., Sette, A., Kaiser, L., Siegrist, CA , Finckh, A., Lalive, PH, Didierlaurent, AM, Eberhardt, CS, 2021a. Močni odzivi celic T pri bolnikih, zdravljenih z anti-CD20, po cepljenju proti COVID-19: prospektivna kohortna študija. Clin. Okužiti. Dis. ciab954.

10. Madelon, N., Heikkil¨ a, N., Sabater Royo, I., Fontannaz, P., Breville, G., Lauper, K., Goldstein, R., Grifoni, A., Sette, A., Siegrist, C., Finckh, A., Lalive, PH, Didierlaurent, AM, Eberhardt, CS, 2021b. Za Omicron specifični citotoksični T-celični odzivi se povečajo po tretjem odmerku cepiva mRNA COVID-19 pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z antiCD20-. medRxiv, 20.12.21268128.

11.Pitzalis, M., Idda, ML, Lodde, V., Loizedda, A., Lobina, M., Zoledziewska, M., Virdis, F., Delogu, G., Pirinu, F., Marini, MG, Mingoia, M., Frau, J., Lorefice, L., Fronza, M., Carmagnini, D., Carta, E., Orrù, V., Uzzau, S., Solla, P., Loi, F., Devoto, M., Steri, M., Fiorillo, E., Floris, M., Zarbo, IR, Cocco, E., Cucca, F., 2021. Učinek različnih terapij za spreminjanje bolezni na humoralni odziv na cepivo BNT162b2 v Sardinski bolniki z multiplo sklerozo. Spredaj. Immunol. 12, 781843.

12. Sabatino Jr, JJ, Mittl, K., Rowles, WM, McPolin, K., Rajan, JV, Laurie, MT, Zamečnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan, C. , Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, JR, DeRisi, JL, Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 14. januar 2022. Terapije multiple skleroze različno vplivajo na SARS-CoV -2 imunost in delovanje protiteles in celic T, ki jih povzroči cepivo. JCI Insight, e156978.

13. Simpson-Yap, S., De Brouwer, E., Kalincik, T., Rijke, N., Hillert, JA, Walton, C., Edan, G., Moreau, Y., Spelman, T., Geys , L., Parciak, T., Gautrais, C., Lazovski, N., Pirmani, A., Ardeshirdavanai, A., Forsberg, L., Glaser, A., McBurney, R., Schmidt, H., Bergmann , AB, Braune, S., Stahmann, A., Middleton, R., Salter, A., Fox, RJ, van der Walt, A., Butzkueven, H., Alroughani, R., Ozakbas, S., Rojas , JI, van der Mei, I., Nag, N., Ivanov, R., Sciascia do Olival, G., Dias, AE, Magyari, M., Brum, D., Mendes, MF, Alonso, RN, Nicholas , RS, Bauer, J., Chertcoff, AS, Zabalza, A., Arrambide, G., Fidao, A., Comi, G., Peeters, L., 5. oktober 2021. Povezave terapij, ki spreminjajo bolezen, s COVID{{4 }} Resnost pri multipli sklerozi. Nevrologija.

For more information:1950477648nn@gmail.com