Hutchinson-Gilfordova progerija utira pot novim ciljnim terapijam proti staranju

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Hutchinson-Gilfordova progerija je sindrom pospešenega staranja, ki ga povzroča trajno farneziliran mutant lamin A, imenovan progerin. Pred kratkim je FDA odobrila Lonafarnib, zaviralec farneziltransferaze, za zdravljenje progerije, medtem ko so Koblan in sodelavci uporabili nove metode urejanja genov, da bi ciljali na glavni vzrok te bolezni s popravkom mutacije LMNA.

KSL13

Za več informacij kliknite tukaj

Hutchinson-Gilfordova progerija (HGPS) je sindrom pospešenega staranja, za katerega so značilni alopecija,bioflavonoidiatrofija kože, nenormalna pigmentacija, lipodistrofija in smrt pri povprečni starosti 14,3 leta zaradi srčnega popuščanja. Progerijo povzroča mutacija gena LMNA. Lamin A je podvržen številnim posttranslacijskim modifikacijam, vključno z dodatkom farnezil izoprenoidnega lipidnega dela njegovemu C-terminalnemu CaaXmotifu s farneziltransferazo, ki ga veže na jedrno membrano. Temu koraku sledi cepitev terminalnih 3 aminokislin z metaloproteazo ZMPSTE24 in karboksimetilacija C konca z izoprenilcistein karboksimetiltransferazo. Končno 15 C-terminalnih aminokislin, vključno s farnezilnim repom, cepi ZMPSTE24, pri čemer se sprosti zrel lamin A v lamino.

KSL14

cistanche lahko upočasni staranje

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G), s čimer se aktivira kriptično mesto spajanja in izbriše 50 aminokislin, vključno z mestom cepitve ZMPSTE24.'' Tako bolniki kopičijo skrajšani in trajno farnesilirani mutantni lamin A, imenovan progerin.kupi cistancheProgerin ostane zasidran na jedrsko membrano in moti jedrski oder na dominanten način, kar povzroči jedrske nepravilnosti, izgubo heterokromatina, poškodbe telomerne DNA in staranje.3

Intenzivna raziskava je vodila do nekaterih obetavnih terapevtskih strategij za zdravljenje progerije. Ti vključujejo popravilo mutacije LMNA z urejanjem genov na podlagi CRISPR, pristope na osnovi oligonukleotidov za preprečevanje nenormalnega spajanja pre-mRNA, zdravila, ki povečajo očistek progerina, in posege, ki ciljajo na posledice ekspresije progerina (npr. poškodbe telomerne DNA in staranje).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>T mutacija.5

KSL15

Trajna farnezilacija in vezava progerina na membrano sta zagotovila utemeljitev za testiranje FTI-jev kot možnih intervencij za progerijo. Številni proteini, vključno z majhnimi GTPazami in tirozin fosfatazami, so farnezilirani, prenilacija proteina pa je potrebna za transformacijsko aktivnost Ras. Posledično so FTI napredovali v kliničnih preskušanjih za zdravljenje malignih bolezni in zdelo se je smiselno raziskati njihov terapevtski potencial pri progeriji.

Zdravljenje s FTI je izboljšalo obliko jeder HGPS in izboljšalo fenotipe pri progeroidnih miših.6 Te ugotovitve so postavile temelj za dve klinični preskušanji z enim krakom z uporabo lonafarniba, zdravila, ki zavira farneziltransferazo. Leta 2007 je bilo vključenih 62 bolnikov s HGPS iz 34 različnih držav, starih 2-17 let. Zdravljenje s FTl je izboljšalo povečanje telesne mase in mineralno kostno gostoto, zmanjšalo žilno togost in povečalo preživetje za 2,5 leta.78 Na podlagi teh rezultatov je FDA aplikaciji odobrila status prednostnega pregleda, Lo-nafarnib pa je bil imenovan za revolucionarno terapijo in zdravilo siroto. Lonafarnib je novembra 2020 prejel odobritev FDA in je prvo zdravilo za zdravljenje progerije.

Čeprav so rezultati preskušanja spodbudni, zdravljenje z lonafarnibom ni zdravilo za progerijo. FTI ciljajo na številne druge beljakovine, kar lahko povzroči dolgoročne škodljive učinke. Poleg tega so poskusi na miših pokazali, da je lahko progerin v prisotnosti FTI podvržen geranilgeranilaciji. Tako lahko kombinacija zaviralcev geranilgeranil transferaze 1 v povezavi z zdravili, ki ciljajo na biosintetično pot farnezil pirofosfatov, kot sta zoledronska kislina (bisfosfonat) in pravastatin, dodatno zmanjša prenilacijo beljakovin.cistanchKljub temu je lahko izboljšanje omejeno, saj je izražanje nefarnezilatabilnega progerina v mišjem modelu še vedno povzročilo——čeprav blažji——fenotip bolezni.” To poudarja pomen razumevanja natančnih mehanizmov, s katerimi progerin poslabša celično fiziologijo in v kolikšni meri blokiranje prenilacije beljakovin vpliva nanjo.Poleg tega je pomembno razviti terapevtska sredstva, ki ciljajo na temeljni vzrok problema: mutacijo LMNA.

Vnesite urejanje genoma

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche AvstralijaV fibroblastih HGPS se je z ABE posredovala korekcija mutiranega LMNA z visoko učinkovitostjo (~90 odstotkov) in povzročila znižane ravni progerina in obnovljeno jedrsko morfologijo.

KSL16

Za testiranje ABC-jev in vivo so bile uporabljene adeno-povezane kapside virusa9(AAV9) za dostavo ABC-jev mišim, ki so nosile človeško mutacijo LMNA G608G. Injekcije so bile izvedene na postnatalni dan 3 (P3) in P14, pogostnost korekcije pa je bila ocenjena 6 tednov in 6 mesecev po injiciranju. Pogostnosti popravkov so se gibale od 10 odstotkov -30 odstotkov v srcu, štirikolesniku, aorti in kosteh do več kot 60 odstotkov v jetrih. Urejanje je bilo manj učinkovito v pljučih, koži, visceralni maščobi in belem maščobnem tkivu, ledvicah in vranici. Zanimivo je, da se je količina popravljene LMNA sčasoma povečala v različnih tkivih. To je mogoče pripisati AAV, ki vztrajajo v nekaterih tkivih in nadaljujejo postopek urejanja ali urejene celice, ki kažejo prednost rasti pred nekorigiranimi celicami. V skladu s tem pojmom so se ravni progerina znatno zmanjšale v jetrih (-87 odstotkov), srcu (-86 odstotkov) in aorti (-49 odstotkov). Za kardiovaskularne zaplete pri bolnikih s HGPS je značilna izguba vaskularnih gladkih mišičnih celic (VSMC), periadventicialna zadebelitev in otrdelost aorte.koristi cistanchePomembno je, da so aorte zdravljenih miši pokazale 11--kratno povečanje VSMC, obnovljeno adventicialno odebelitev in zdravljene miši so pokazale 24--kratno podaljšano življenjsko dobo.

Vendar pa so nekatere stare, zdravljene miši razvile jetrne tumorje, ki so lahko izvirali iz vstavitve AAV, povezane z jetrno tumorigenezo. Za določitev dolgoročnih posledic transdukcije AAV in zdravljenja z ABE bodo potrebne dodatne študije. Nazadnje, uvedba ABC v ljudi lahko izzove imunski odziv, ki ga je treba spremljati in po možnosti omiliti z imunosupresijo.

Ne glede na to pa ti spektakularni rezultati kažejo, da je ena sama injekcija ABE izboljšala zdravje srca, ključno determinanto zgodnje obolevnosti pri bolnikih s progerijo, in podaljšala življenjsko dobo progeroidnih miši. ABE v povezavi s protismiselnimi oligonukleotidi in zdravljenjem s FTI ustvarjajo vznemirljive nove poti za zdravljenje HGPS in zagotavljajo dokaz koncepta za druga genetska stanja.