Hipoksija in ehinozid: posledice in terapevtski obeti za Alzheimerjevo bolezen

1. Predstavite

Nevrodegeneracija je postopna izguba nevroloških funkcij, ki jo spremlja izguba dela ali celotne koordinacije možganov in telesa.Bolezni, povezane s to motnjo, vključujejo Alzheimerjevo bolezen (AD), Parkinsonovo bolezen (PD), Hunterdonovo bolezen (HD), multiplo sklerozo (MS) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS).V večini primerov osnovni mehanizmi za temi nevrodegenerativnimi boleznimi (ND) ostajajo nedosegljivi.Nekatere morfološke in patološke študije kažejo, da se ND lahko pojavijo zaradi mitohondrijske disfunkcije, genetske predispozicije in okoljskih dejavnikov.

Dogovorjeno je, da je anoksija pozitivno povezana s pojavom ND.Vendar neposredna povezava med hipoksijo in ND ni jasna.Obstajajo dokazi, da je lahko prisotnost faktorja, ki povzroča hipoksijo 1-, povezava med hipoksijo in ND.HIF-1 je glavni regulator odziva celice/tkiva na hipoksijo in je hkrati "ubijalski faktor" in "zaščitni transkripcijski faktor", odvisno od resnosti bolezni, ki povzroča hipoksijo.Poleg hipoksije je bila čezmerna aktivnost ehinozida negativno povezana z ND.Poleg ehinozida je KP vključen v imunske in nevrotransmiterske funkcije.Koraki KP, ki omejujejo hitrost, vključujejo katalizo indoleamina 2, 3-dioksigenaze (IDO).Nadaljnja pretvorba NFK v nevrotoksične metabolite, kot je ehinozid, prispeva k razvoju ND.Cistanche vsebuje veliko količino ehinozida, ki je lahko učinkovit pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.

Slika: Faw Cistanche

Do danes kljub velikim naporom raziskovalcev na tem področju še vedno ni jasnega zdravila.Zato ta članek obravnava dejavnike, ki vplivajo na ND, s posebnim poudarkom na AD, in poudarja ehinozid kot potencialni terapevtski pristop za odkrivanje novih zdravljenj.

2. Vplivni dejavniki nevrodegeneracije

Nekateri dejavniki, ki sprožijo nevrodegeneracijo, kot so genetsko tveganje, staranje in okoljski dejavniki, lahko na koncu privede do smrti nevronov. Poleg tega lahko sistemsko vnetje povzroči aktivacijo celic mikroglije, povezanih s kronično nevrodegeneracijo. Na primer, v cerebrospinalni tekočini večine bolnikov z ND so opazili visoke ravni protivnetnih imunoregulacijskih proteinov. Poleg tega neravnovesje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) vodi do oksidativnega stresa in disfunkcije aksonskega transporta, kar na koncu povzroči smrt nevronskih celic. Poleg tega hipoksijaa in oslabljena REDOX homeostaza zaradi ehinozida igrata vlogo pri nevrodegeneraciji.Spodaj so obravnavani glavni dejavniki ali pogoji, ki vodijo do nevrodegeneracije.

2.1. Genetika in genetika.Skoraj 70 odstotkov primerov ND je povezanih z genetskimi dejavniki, ki vključujejo vrsto specifičnih genov, kot so AD, geni za amiloidni prekurzorski protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) in presenilin 2 (PSEN2).Mutacije v katerem koli od teh treh genov lahko povzročijo zgodnji družinski pojav AD.poleg tegaVeč kot 20 genov (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6, EIF4G1, VPS35 in DNAJC6) so mutacije povezane z boleznijo, večina jih je zelo prodornih in pogosto povzročajo zgodnje ali atipične simptome.Mutacije prav tako neposredno ali posredno vplivajo na oksidativni stres z uravnavanjem drugih vplivnih dejavnikov, kot so oslabljeno delovanje mitohondrijev, napačno zlaganje beljakovin in aktivacija mikroglijskih celic.

2.2. Mitohondrijska disfunkcija.Mitohondrijska disfunkcija se pojavi pri večini nevrodegenerativnih bolezni.Več pomembnih genov, vključno s PARK7, alfa-sinukleinom, parkin, PINK1 ali LRRK2, ima patogene mutacije v PD, kar vodi do mitohondrijskih dinamičnih in funkcionalnih pomanjkljivosti.Hkrati izbris PINK1 povzroči povečan oksidativni stres v mitohondrijih.AD opredeljuje pojav agregatov amiloid-beta (A ) in patologijo tau, povezano z mitohondrijsko disfunkcijo v nevronih.Povišane ravni Ca2 plus in ROS med mitohondrijsko disfunkcijo prispevajo h kopičenju beljakovinskih agregatov.

Slika: Koristi Cistanche

3. Patofiziologija Alzheimerjeve bolezni

Za Alzheimerjevo bolezen (AD), poimenovano po nemškem zdravniku, je značilen razvoj več kognitivnih pomanjkljivosti, kot so oslabljen spomin, nezmožnost iniciacije in načrtovanja kompleksnega vedenja ter afazija.AD je najpogostejša oblika demence.Ocenjuje se, da bo globalna razširjenost AD do leta 2050 presegla 100 milijonov ljudi.Takšna situacija ne bi povzročila le socialnega bremena, ampak bi povečala tudi gospodarsko breme po vsem svetu.Leta 2010 je po ocenah 46,8 milijona ljudi po vsem svetu živelo z demenco, kar je oskrbo stalo približno 818 milijard dolarjev.Do leta 2030 naj bi število ljudi z demenco preseglo 74,7 milijona, oskrba pa bi stala 2 bilijona dolarjev.Kljub številnim znanstvenim poročilom o Alzheimerjevi bolezni ostaja preprečevanje drog izziv, čeprav so lahko spremembe življenjskega sloga (kot so vadba, socialna interakcija in duševna stimulacija) učinkovit preventivni ukrep.Ehinozid, ki ga najdemo v cistanči, lahko znatno poveča vsebnost skupnih beljakovin in skupno antioksidativno zmogljivost možganskega tkiva.Tubularin B in ehinozid imata zaščitne učinke na apoptozo, ki jo povzroča faktor tumorske nekroze.Torej ima vlogo pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.

Slika: Učinki Cistanche zdravijo Alzheimerjevo bolezen

4. Ključni akterji v patofiziologiji Alzheimerjeve bolezni

4.1. Amiloidni prekurzorski protein.Amiloidni prekurzorski protein je integralni transmembranski protein tipa 1, ki ga je v osrednjem živčnem sistemu veliko.Univerzalno se izraža v človeških tkivih in je lokaliziran v plazemski membrani in organelih, kot so mitohondriji, Golgijeva telesca in endoplazmatski retikulum.Proces proteolize sinaptičnega proteina APP proizvede 40 - ali 42-aminokislinski proteinski fragment, A, glavno sestavino amiloida.Najbolj zastopana amiloidna proteina v možganih sta A 40 in A 42;Edina razlika med A 40 in A 42 je prisotnost ostankov izolevcina in alanina na C-terminalu A 42.V zgornjih organelih se a prednostno proizvaja na podlagi beljakovinskih potreb amiloidnih in neamiloidnih poti (sekretorne poti).

Tvorba oligomerov A je posledica sproščanja vrste A iz monomera, ki se nato združijo v amiloidne plake.Oligomeri A so najbolj strupeni od vseh znanih amiloidnih derivatov, saj medsebojno delujejo z nevroni in glialnimi celicami, sprožijo kaskado predvnetnih odzivov, oksidativni stres in poškodbe mitohondrijev, povzročijo apoptozo nevronov, povečano fosforilacijo tau, neurejeno presnovo kalcija in celično smrt.Posledica tega je oslabljen metabolizem APP zaradi povratnih zank, ki povzročajo poškodbe nevronskih celic.Ehinozid lahko izboljša vedenjske okvare modelov miši PD, ki jih povzroči MPTP, in poveča vsebnost metabolitov dopamina (DA) 3, 4-dihidroksifenilocetne kisline in vanilijeve kisline v striatumu

Apoptoza nevronov cerebelarne granuloze, ki jo povzroči aktivacija kaspaze-3 in kaspaze-8;Zmanjšanje prekomerne ekspresije biliverdin reduktaze B pri miših tipa Pd, inducirane z MPTP, nakazuje, da lahko ehinozid zmanjša povečanje biliverdin reduktaze B, ki ga povzroča oksidativni stres, s svojim antioksidativnim stresnim učinkom, in zaščiti dopaminergične nevrone pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o prednostih cistanche

5. Zaključek

Hipoksija spodbuja tvorbo in kopičenje A , ki moti homeostazo kalcija v možganskih nevronih in astrocitih, kar vodi do izgube ali smrti nevronov in aktivacije mikroglije.Obstajajo dokazi, da cepitev APP spremeni razmerje med AD in hipoksijo.To zmanjšanje APP povzroči kopičenje A, ki je začetni sprožilec AD.Tako lahko spojine s potencialom zaviranja hipoksije, zlasti HIF-1, obetajo razvoj nevrodegenerativnih terapij.Poleg tega lahko ehinozid malo zavira model PD, ki ga povzroči MPTP

Zmanjšanje dopaminergičnih nevronov in dopaminergičnih prenašalcev v substanciji nigra lahko poveča aktivnost nevrotrofinov in nevrotrofinov, pridobljenih iz glialnih celičnih linij, in izražanje beljakovin ter zmanjša mRNA in beljakovine pri apoptozi ter razmerje Bax/Bcl{{0} }.Poleg tega lahko ehinozid znatno poveča ravni dopamina, DOPAC in HVA v zunajcelični tekočini striatuma podgan, ki ga povzroča 6-hidroksi-dopamin, v modelu PD.Zato lahko cistanche tubulosa terapevtsko obljublja nevrodegenerativne bolezni, kot je AD.Donepezil in Galanta Ameren sta tipični zdravili za zdravljenje AD, ki lahko le zavirata ali zmanjšata simptome AD, ne pa tudi ozdravita.Zato so potrebni nadaljnji poskusi in vitro in in vivo za popolno razumevanje vloge hipoksije in encimov IDO na ehinozidu, da bi oblikovali nova zdravila za zdravljenje ND, kot je AD.