Avtoprotitelesa IgE: prirojena povezava s prilagodljivo imunostjo

Protitelo IgE je bilo prvič odkrito leta 1919 z iskanjem serumskega faktorja, ki povzroča alergijske reakcije med transfuzijo krvi, nato pa je bilo v šestdesetih letih prejšnjega stoletja opisano kot poseben podrazred protiteles.1 IgE je večinoma dobro znan po svoji vlogi pri preobčutljivosti, okužbi s paraziti in nevtralizacija strupa. Sistemsko je IgE večinoma lokaliziran blizu površine sluznice in se lahko aktivira z izjemno majhnimi količinami antigena, tudi pri izpostavljenosti aerosolu. Izvaja funkcijo vratarja v imunskem sistemu, da aktivira prirojene imunske celice.2 Vendar so nedavne študije pokazale, da odzivi IgE niso omejeni na tuje antigene, saj jih je mogoče najti tudi pri več avtovnetnih boleznih in lahko potencialno prispevajo k avtoimunskim odzivom ( Tabela I).

Razmerje med prenosom krvi in ​​imunostjo je zapleteno. Prenos krvi lahko neposredno vpliva na število in delovanje belih krvnih celic v imunskem sistemu. Hkrati lahko celice v imunskem sistemu vplivajo tudi na pojav in napredovanje prenosa krvi. Natančneje, bele krvne celice v krvi lahko migrirajo v različne dele telesa in sodelujejo pri imunskem odzivu. Limfocite v belih krvnih celicah delimo na celice T in celice B. Celice T lahko neposredno ubijejo okužene celice in pošljejo signale drugim imunskim celicam, da spodbudijo imunski odziv. Celice B lahko izločajo protitelesa, ki pomagajo imunskemu sistemu prepoznati in uničiti patogene. Ko pa pride do krvnih premikov, lahko patogeni in druge snovi, ki povzročajo bolezni, potujejo po krvi v druge dele telesa, kar povzroči prekomerno aktiviranje imunskega sistema in vnetni odziv.

To lahko povzroči poškodbe in izčrpanost imunskega sistema, zmanjša odpornost telesa in ga naredi bolj ranljivega za druge okužbe. Zato je vzdrževanje zdravega stanja imunskega sistema zelo pomembno za preprečevanje in zdravljenje bolezni, povezanih s prenosom krvi. To vključuje nekatere življenjske navade, kot so vzdrževanje razumnega prehranskega statusa, zadosten spanec in zmanjšanje stresa, pa tudi preventivne ukrepe, kot so cepljenja in redno spremljanje imunosti. Vidi se pomen izboljšanja imunosti. Ugotovili smo, da lahko Cistanche poveča imunost, polisaharidi v Cistanche pa lahko uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema, izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic in povečajo baktericidni učinek imunskih celic.

Koristi Click cistanche tubulosa

Celice B, ki proizvajajo protitelesa IgE, nastanejo z rekombinacijo razrednega preklopa (CSR), ki povezuje težko verigo Cε z vnaprej urejeno domeno, ki veže antigen VDJ. Protitelesni gen se nato izboljša za vezavo antigena s somatsko hipermutacijo. Oba procesa posreduje deaminaza, povzročena z aktivacijo encima (AID), in povezana z reakcijo zarodnega središča (GC). Zamenjava razreda je zgodnji dogodek, ki se zgodi v zgodnji reakciji GC ali celo pred njeno tvorbo.3 V primeru IgE lahko pride do zamenjave neposredno iz konstantnih regij Cm/Cd, izraženih z naivnimi celicami B, ali zaporedno prek IgG1 (Cg1).4 Verjetno se zaporedna zamenjava IgE pojavi s ponovno aktivacijo IgG1- pozitivnih spominskih celic, ki so že šle skozi zorenje afinitete.

Alternativno lahko do prehoda na IgE pride tudi med odzivi ekstrafolikularnih celic B. To običajno povzroči odzive z nizko afiniteto zaradi odsotnosti somatske hipermutacije. V primerjavi z drugimi podrazredi imunoglobulinov je IgE le v sledovih in ima veliko krajšo razpolovno dobo (12 ur) kot IgG, ki lahko pri miših ostane v obtoku do 8 dni.5 Protitelesa IgE lahko vežejo 2 različni Fc receptorje, in sicer visoko afinitetni receptor FcεRI in nizko afinitetni receptor FcεRII (CD23). Ta dva receptorja pripadata različnim družinam receptorjev, pri čemer FcεRI vsebuje domene protiteles, CD23 pa je lektin tipa C. FcεRI se izraža v subpopulacijah granulocitov, monocitov in dendritičnih celic (DC).

Nasprotno pa receptor CD23 izražajo celice B in folikularni DC in se lahko poveča na makrofagih, DC in eozinofilcih. Na vezavo IgE na Fc receptorje vpliva glikozilacija. Pokazalo se je, da je za vezavo na FcεRI potrebna specifična N-vezana sialna kislina v konstantni domeni 3. Vzorci glikozilacije s povečano sialno kislino, povezano z IgE, so povezani z vnetno boleznijo in odstranitvijo sialne kisline, zmanjšanimi anafilaktičnimi odzivi.6 Aktivacija celic B in prehod na IgE zahtevata kostimulacijo, ki jo posreduje CD40-, in dodatne signale iz T celic, zlasti celic CD41 TH2 in folikularnih celic T pomočnic (TFH). Med citokini je IL-4/IL-13 najpomembnejši induktor IgE CSR.

Drugi citokini, kot so IFN-g, TGF-b in IL-2, nasprotujejo temu odzivu. Nizvodni signali aktivacije receptorja IL-4/IL-13 v celicah B so povezani z mrežo transkripcijskih faktorjev, kot je AID, ki je potreben za osnovno CSR, in dejavniki, ki usmerjajo proti IgE, vključno s pretvornikom signala in aktivator transkripcije 6 (STAT6) in NFIL-3 (slika 1). Nedavna študija je pokazala, da je nova podskupina, imenovana celice TFH13 (ki proizvajajo IL-4, IL-5, IL-13 in zmanjšane količine IL-21), kritična za visoko afinitetni IgG1 in IgE.7 Vir za IL-4, ki poganja IgE, so celice Bcl61 TFH in ne celice GATA3hi TH2.

To je mogoče delno razložiti z dejstvom, da celice TH2 primarno prebivajo v perifernih tkivih in ne v sekundarnih limfoidnih organih. Pomemben je tudi IL21, saj je stikalo IgE močnejše, ko je raven IL-21 nižja. Aktivaciji celic B, ki jo poganja celica TFH, preprečujejo regulativne podskupine celic T (Treg). Podskupine celic Treg vključujejo tudi nedavno opisane folikularne celice Treg (celice Tfr), ki se razvijejo iz prekurzorjev timusa s supresivno funkcijo proti celicam TFH in aktivaciji celic B, in še posebej, preklop razreda na IgE. Delecija Tfr celic v mišjih modelih prav tako poveča aktivacijo celic TFH13, kar povzroči povečane ravni samoreaktivnih IgG in IgE (slika 1).

Nekonvencionalne celice T sodelujejo tudi pri uravnavanju odzivov protiteles IgE. Od teh so najbolj raziskane invariantne NKT (iNKT) celice. Pri odzivu B-celic, ki ga poganja glikolipid, celice iNKT postanejo celice iNKTFH, ki so podobne celicam TFH po sposobnosti kostimulacije in migracijskih vzorcev. Pri odzivih IgE in avtoimunosti celice iNKT vsiljujejo negativno regulacijo, ki jo podpirajo nevtrofilci B-pomočniki (NBH). V modelnem sistemu, ki uporablja IL-18 za indukcijo avtoinflamacije, NBH migrirajo v vranico, da inducirajo aktivacijo celic B in proizvodnjo IgE. Ta odziv so negativno regulirale celice iNKT, ki jih aktivirajo in polarizirajo nevtrofilci.8 Celice iNKT so povzročile ubijanje prek mehanizmov, posredovanih s FAS, ki preprečujejo celicam B, da proizvajajo avtoreaktivna protitelesa IgE.

Ko se glikolipid vbrizga skupaj z IL-18, celice NKT spremenijo polarizacijo in postanejo celice iNKTFH. Te celice iNKTFH nato namesto tega podpirajo odziv, prav tako povečajo avtoimunost v modelu revmatoidnega artritisa. Potrebne so nadaljnje študije odziva IgE, ki ga poganja IL-18 in NBH, da bi ugotovili, ali je povezan z odzivi IgE, ki jih poganja TFH13-. Ena od hipotez je, da ker je odziv zelo hiter in ekstrafolikularen, do preklopa IgE, ki ga povzroči IL-18, ne pride prek IgG1 (slika 1). Poleg tega IL-18 inducira profil citokinov, v katerem prevladuje proizvodnja IFN-g, kar nakazuje, da se odziv sproži in uravnava drugače.

Potencialno različne poti do proizvodnje IgE verjetno prispevajo k dodajanju spomina IgE na različne načine. To bi lahko povezali z ustvarjanjem spomina, saj je bilo pri miših dokazano (z uporabo prenosa celic IgG1 in IgE B s fenotipom GC), da samo celice IgG1 povzročijo spomin. To bi pomenilo, da sta zaporedno preklapljanje in odziv GC bolj pomembna za spomin IgE. Poleg tega so domnevali, da so nevtrofilci vir avtoantigenov prek tvorbe zunajceličnih pasti nevtrofilcev (NET), vendar ni bilo ugotovljeno, ali je to neposredno povezano z odzivi avto-IgE.

Pomanjkanje celic iNKT je povezano tudi z avto-IgE pri vnetnih boleznih. Zmanjšano število celic iNKT najdemo pri ljudeh s hiper-IgE sindromom, ki je bolezen, ki jo povzročajo mutacije gena STAT3. Zmanjšanje števila celic iNKT je povezano z močno vnetnimi citokini, vključno z IL-18, ki reprogramirajo celice iNKT. Pri bolnikih z atopičnim ekcemom je raven IL-18 v serumu povečana in je v korelaciji z ravnjo IgE pri bolnikih z atopičnim ekcemom in disreguliranimi celicami iNKT. Celice iNKT, ki proizvajajo IFN-g in IL-4, so skupaj s celicami B prav tako del celičnega infiltrata v kožnih lezijah atopijskega ekcema.9 Za merjenje ravni IgE je mogoče določiti preklopne kroge in situ z odkrivanjem tkivne DNA ki se izloči po CSR. Z uporabo te metode so avtorji študije o sistemski sklerozi dokazali, da je prišlo do neposrednega in zaporednega preklopa v celicah B, najdenih v koži. Klinično so povečane ravni samoreaktivnih protiteles IgE v serumu ugotovili pri številnih avtoimunskih boleznih, vključno s SLE, avtoimunskimi buloznimi boleznimi, kronično spontano urtikarijo, mešano boleznijo vezivnega tkiva, revmatoidnim artritisom in drugimi (tabela I).

Vendar pa prisotnost IgE ni povezana z atopijo, ker pogostnost alergij, vključno z astmo in ekcemom, ni bila večja pri bolnikih z avtoimunsko motnjo. To nakazuje, da so mehanizmi delovanja povezani s specifičnostjo, in res je več študij pokazalo močno povezavo med specifičnim avtoreaktivnim IgE in aktivnostjo bolezni. Ena možna pot za patologijo, ki jo povzroča IgE, je preko interferonov tipa 1, ki jih proizvajajo samoreaktivni imunski kompleksi, ki aktivirajo plazmacitoidne DC. Protitelesa proti DNA IgE lahko povečajo aktivacijo Toll-podobnega receptorja 9 v pDC z vezavo na FcεRI, kar povzroči povečano proizvodnjo IFN-g. To dokazujejo miši, nagnjene k lupusu z Lyndeficientom, pri katerih IgE aktivira bazofile za spodbujanje vnetja v povezavi z glomerulonefritisom. Kar zadeva etiologijo bolezni, je bilo dokazano, da so polimorfizmi gena LYN povezani z boleznijo SLE. Poleg tega je bil predlagan zaščitni učinek celotnega neavtoreaktivnega IgE z zaviranjem izločanja IFN-a s plazmocitoidnimi DC, ki jih sproži FcεRI.10

Klinični pomen specifičnega ciljanja na IgE in celice B, ki ga proizvajajo, za zdravljenje avtoimunskih bolezni je treba še določiti. Anti-IgE terapija za atopični dermatitis je dala različne rezultate in kljub zmanjšanju serumske ravni IgE in zmanjšani ekspresiji FcεRI na granulocitih je bilo ugotovljeno, da taka terapija le malo izboljša klinične simptome. Pokazalo se je tudi, da lahko omalizumab ublaži aktivnost bolezni SLE in buloznega pemfigoida. Mogoče je, da je del vnetnih mehanizmov neodvisen od IgE in da specifično ciljanje na to molekulo ni dovolj. Po drugi strani pa so tolerančni mehanizmi, ki so bili porušeni, da bi povzročili avtoimunost, vključno s proizvodnjo IgE, verjetno širši in odkrivanje avto-IgE tukaj je lahko pokazatelj učinkovitosti zdravljenja ali aktivnosti bolezni. Tudi razvoj zdravljenj, usmerjenih v glikozilacijske vzorce protiteles za modulacijo vezave Fc receptorja, bi lahko dal nove poti za zdravljenje.

REFERENCE

1. Johansson SG. Zvišane ravni novega razreda imunoglobulinov (IgND) pri astmi. Lancet 1967; 2: 951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, et al. Dokument o stališču EAACI o standardizaciji izzivov nosnih alergenov. Alergija 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, et al. Rekombinacija razrednega stikala se redko pojavi v zarodnih centrih. Imuniteta 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, et al. Ontogeneza B-celic in plazemskih celic, ki izražajo humani IgE. Alergija 2017; 72: 66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Razpolovne dobe serumskih imunoglobulinov pri odraslih miših. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. Sialilacija imunoglobulina E je determinanta alergijske patogenosti. Nature 2020; 582: 265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, et al. Identifikacija podmnožice T folikularnih pomožnih celic, ki poganja anafilaktični IgE. Znanost 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, et al. Vnetni citokin IL-18 inducira samoreaktivne odzive prirojenih protiteles, ki jih uravnavajo naravne celice T ubijalke. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, et al. IL-18 izkrivlja invariantno populacijo celic NKT z avtoreaktivno aktivacijo pri atopičnem ekcemu. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE v patogenezi lupusa: prijatelji ali sovražniki? Autoimmun Rev 2018; 17: 361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com