Izražanje imunskega gena in funkcionalna omrežja v različnih razredih lupusnega nefritisa Ⅱ
Nov 08, 2023
REZULTATI
Karakterizacija kohorte
Iz našega arhivaFFPE biopsije ledvicsmo identificirali 55 biopsij LN, ki vsebujejo dovolj tkiva za analizo. Biopsije so bile od bolnic in so bile sestavljene iz biopsij LN razreda III (n=11), razreda IV (n=23) in razreda V (n=21). Vključene so bile samo biopsije LN razreda III in IV z aktivnimi lezijami (tj. A ali A/C, vendar ne C). Kot kontrolo smo uporabili bolezen TBM (n=14). Primerjali smo tudi LN razreda V z MN (n=9) glede na jasne histološke podobnosti pri svetlobni mikroskopiji, vendar različne etiologije. Demografski, klinični podatki in podatki o biopsiji so prikazani v tabeli 1. Starost za biopsijo je bila od manj kot 1 leto do več kot 11 let. Aktivne glomerularne lezije, glomerularni polmesec in nekroza so bili prisotni v biopsijah razreda III in IV, ne pa tudi v biopsijah LN razreda V. Glomerularna tromboza je bila ugotovljena samo v eni biopsiji razreda III. V večini biopsij razreda III (91 %), razreda IV (78 %) in razreda V (81 %) so odkrili tubupartikularne vključke (TRI). IFTA je bila nizka v vseh razredih.Kreatinin v serumuin beljakovine v urinu:kreatininarazmerje je bilo večje v razredu IV v primerjavi z razredom III ali razredom V LN (tabela 1, spletna dodatna slika 1A in B). Serumski albumin je bil zmanjšan v vseh razredih glede na TBM (tabela 1, spletna dodatna slika 1B). Komplementa C3 in C4 sta bila znatno zmanjšana v razredu III in razredu IV v primerjavi z razredom V LN (tabela 1, spletna dodatna slika 1C).
KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITE ZELIŠČNO FORMULACIJO CISTANCHE ZA LEVGICE
Analiza izražanja imunskega gena v ledvičnih biopsijah LN
Najprej smo primerjali izražanje genov med vsemi razredi LN in vzorci TBM ter identificirali 171 (159 povečanih in 12 zmanjšanih) različno izraženih genov (slika 1A, spletni dodatni podatki S3). Analize poti so pokazale, da je signaliziranje IFN tipa I močno obogateno z LN nad kontrolami poleg signaliziranja JAK-STAT, kaskade komplementa, MHC II, vezave Integrina, NF-κB in poti apoptoze (slika 1B, spletni dodatni podatki S4 in S5). Hierarhično združevanje v skupine z uporabo prepisov z log2-kratno spremembo (FC) Večje ali enako 1 (n=49) ali Manjše ali enako −0.5 (n=5) nad celotna kohorta je razkrila tri glavne grozde (slika 1C). Od leve proti desni na sliki 1C je skupina 1 vsebovala samo vzorce LN (n=16), skupina 2 je vsebovala vse vzorce TBM razen enega (n=13TBM, n=3LN) in skupina 3 je bila LN-prevladujoča (n=36LN proti n=1TBM). Kot so poročali,16 ni bilo jasne povezave med molekularnimi grozdi in histološkimi razredi LN (slika 1C).
Primerjava LN razreda V in idiopatske MN
Histološka lezija pri LN razreda V je difuzna membranskaglomerulopatijapodobnosti z idiopatsko MN. Ko smo primerjali LN razreda V z vzorci MN, je bilo 26 (23 z večjo in 3 nižjo ekspresijo) različno izraženih genov (slika 2A, spletni dodatni podatki S6). Najvišji izraz obogatitve je bila signalizacija IFN tipa I (slika 2B, spletni dodatni podatki S4 in S7). Osrednji niz 67 genov, povezanih z IFN tipa I, je reguliran navzgor v podskupinah levkocitov (nevtrofili, CD4 in CD8 pozitivne celice T, monociti) pri SLE.24 Naš panel je vseboval sonde, ki ciljajo na 17 teh genov in 13 od 23 transkriptov z višjo del tega osrednjega sklopa, kar kaže, da je podpis IFN tipa I ključna molekularna razlika med razredom V LN in MN.
Slika 1 DGE pri LN v primerjavi z boleznijo TBM. (A) Graf vulkana, ki prikazuje DGE LN (n=55 biopsij) proti bolezni TBM (n=14 biopsij). Benjamini-Hochberg je prilagodil mejno vrednost p=0.05 in log2 FC=0.5. (B) Mreža interakcij STRING za vseh 171 pomembnih diferencialno izraženih genov med LN in TBM (najvišja ocena zaupanja=0.9). Rdeči vozli - tip I IFN; modri vozli - kaskada komplementa; rožnati vozli - MHC II; rumeni vozli — signalizacija JAK-STAT; vijolični vozli - vezava integrina; svetlo zelena vozlišča - domena NF-κB+TIR; temno zeleni vozli — NF-κB in modulacija apoptoze. (C) Toplotni zemljevid vseh pomembno povečanih diferencialno izraženih transkriptov z log2 FC, večjim ali enakim 1 (n=49) in vseh znatno znižanih transkriptov z log2 FC, manjšim od ali enakim –0,5 (n=5 ) ugotovljeno pri LN proti TBM, v celotni kohorti (biopsije LN n=55, biopsije MN n=9, biopsije TBM n=14). DGE, diferencialna genska ekspresija; FC, preklopna sprememba; LN, lupusni nefritis; MN, membranozna nefropatija; NS, nepomembno; TBM, tanka bazalna membrana.
Hierarhično združevanje v skupine z uporabo 17 transkriptov, povezanih z IFN tipa I, je ločilo LN od vzorcev MN in TBM (slika 2C). Delež biopsij LN v IFN-pozitivni skupini (n=48, 87 %) je bil značilno večji kot v IFN-negativni skupini (n=7, 13 %, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analiza izražanja genov znotraj histoloških razredov LN
Nato smo izvedli DGE (slika 3A–C) in analizo poti (spletna dodatna slika 3 in spletni dodatni podatki S4, S16–S18) za vsak razred LN. V primerjavi z boleznijo TBM je bilo v LN razreda III 63 različno izraženih genov (60 povečanih in 3 zmanjšanih, slika 3A, spletni dodatni podatki S8); v razredu IV LN 205 različno izraženih genov (189 povečanih in 16 zmanjšanih, slika 3B, spletni dodatni podatki S9) in v razredu V LN 95 različno izraženih genov (92 povečanih in 3 zmanjšanih, slika 3C, spletni dodatni podatki S10). V razredih je bilo 52 pomembnih diferencialno izraženih genov (slika 3D, spletna dodatna tabela 2) in analiza poti je pokazala obogatitev za signalne poti tipa I IFN, komplement in MHC II (slika 3E, spletni dodatni podatki S4 in S11). FC je bil večji v razredu IV za vseh 52 genov v primerjavi z razredom V in za 85 % genov v primerjavi z razredom III (spletna dodatna tabela 2).
V primerjavi z boleznijo TBM je bilo 105 genov, ki so bili izrazito različno izraženi v razredu IV, ne pa tudi v biopsijah LN razreda III ali V (slika 3D). Analiza poti je pokazala obogatitev za signalizacijo NF-κB in domeno odpornosti na Toll-IL1-, pozitivno regulacijo presnovnih procesov reaktivnih oksidativnih vrst (ROS) in pozitivno regulacijo poti aktivnosti peptidaze (slika 3F, spletni dodatni podatki S4 in S12 ). Ko smo narisali velikosti učinka vseh 205 značilno različno izraženih transkriptov razreda IV z ustreznimi velikostmi učinka za razred III (slika 3G) in razred IV (slika 3H) LN. večina sprememb je bila skladnih. To je pokazalo, da je bilo le majhno število transkriptov v našem naboru podatkov edinstveno različno reguliranih v biopsijah LN razreda IV (tj. kjer so imele pomembne velikosti učinka v transkriptih LN razreda IV nizke ali ničelne velikosti učinka v LN razreda III ali razreda IV).
Da bi raziskali razlike med proliferativnim in membranskim LN, smo primerjali razred IV z razredom V LN. To je pokazalo 179 (167 višjih in 12 nižjih izrazov) različno izraženih genov v razredu IV (slika 4A, spletni dodatni podatki S13). Analiza poti je pokazala obogatitev za signalizacijo tipa I IFN, signalizacijo JAK-STAT, kaskado komplementa, MHC II, vezavo integrina, NF-κB in poti apoptoze (slika 4B, spletni dodatni podatki S4 in S14). Medtem ko je bila večina teh poti ugotovljena tudi v naši analizi posameznega podrazreda razreda IV in V v primerjavi z boleznijo TBM (spletna dodatna slika 3BC), smo opazili dodatno pomembno regulacijo in obogatitev teh poti v razredu IV glede na razred V ( slika 4B).
Slika 4 Diferencialna ekspresija genov med LN razreda IV in razreda V. Grafi vulkana, ki prikazujejo diferencialno izražanje genov (DGE) razreda IV (n=23 biopsij) v primerjavi z razredom V (n=21 biopsij). Benjamini-Hochberg je prilagodil p=0.05 in log2 FC cut-off=0.5. (B) Mreža interakcij STRING za 167 pomembnih diferencialno izraženih genov z večjo ekspresijo v razredu IV v primerjavi z razredom V (najvišja ocena zaupanja=0.9). Rdeči vozli - tip I IFN; modri vozli - kaskada komplementa; rožnati vozli - MHC II; rumeni vozli — signalizacija JAK-STAT; vijolični vozli - vezava integrina; svetlo zelena vozlišča - domena NF-κB+TIR; temno zeleni vozli — NF- κB in modulacija apoptoze. FC, preklopna sprememba; LN, lupusni nefritis; NS, nepomembno.
V primerjavi z boleznijo TBM je bilo 105 genov, ki so bili izrazito različno izraženi v razredu IV, ne pa tudi v biopsijah LN razreda III ali V (slika 3D). Analiza poti je pokazala obogatitev za signalizacijo NF-κB in domeno odpornosti na Toll-IL1-, pozitivno regulacijo presnovnih procesov reaktivnih oksidativnih vrst (ROS) in pozitivno regulacijo poti aktivnosti peptidaze (slika 3F, spletni dodatni podatki S4 in S12) . Ko smo narisali velikosti učinka vseh 205 značilno različno izraženih transkriptov razreda IV z ustreznimi velikostmi učinka za razred III (slika 3G) in razred IV (slika 3H) LN. večina sprememb je bila skladnih. To je pokazalo, da je bilo le majhno število transkriptov v našem naboru podatkov edinstveno različno reguliranih v biopsijah LN razreda IV (tj. kjer so imele pomembne velikosti učinka v transkriptih LN razreda IV nizke ali ničelne velikosti učinka v LN razreda III ali razreda IV).
Da bi raziskali razlike med proliferativnim in membranskim LN, smo primerjali razred IV z razredom V LN. To je pokazalo 179 (167 višjih in 12 nižjih izrazov) različno izraženih genov v razredu IV (slika 4A, spletni dodatni podatki S13). Analiza poti je pokazala obogatitev za signalizacijo tipa I IFN, signalizacijo JAK-STAT, kaskado komplementa, MHC II, vezavo integrina, NF-κB inpoti apoptoze(slika 4B, spletni dodatni podatki S4 in S14). Medtem ko je bila večina teh poti ugotovljena tudi v naši analizi posameznega podrazreda razreda IV in V v primerjavi z boleznijo TBM (spletna dodatna slika 3BC), smo opazili dodatno pomembno regulacijo in obogatitev teh poti v razredu IV glede na razred V ( slika 4B).
DISKUSIJA
Naša študija in druge16 18 19 so pokazale izvedljivost uporabe tehnologije NanoString za kvantificiranje izražanja transkripta naTkivo ledvične biopsije FFPEin presenetljivo je bilo to mogoče z biopsijami, ki so bile stare do 11 let. Ta pristop ima potencialno klinično uporabnost, saj je tkivo FFPE sestavni del diagnostične poti biopsije ledvic. V naši primerjavi LN z boleznijo TBM je bilo ugotovljenih 36 pomembnih omrežnih grozdov STRING, pri čemer je prvih 10 izrazov vključevalo NF-κB (najboljših 6 grozdov STRING, 8 od skupno 36) ali signalizacijo alfa/beta IFN (6 od 36 grozdov STRING) . Tudi komplement je bil zelo zastopan (6 od 36 skupin STRING). V skladu z objavljenimi podatki smo lahko zaznali podpis IFN tipa I v vseh treh razredih LN. 16 Ta transkriptomski podpis, povezan z IFN, je bil tako dobro zastopan v LN, da je jasno razlikoval med LN razreda V in MN, kljub njunim osupljivim morfološkim podobnostim. Zanimivo je, da ni bilo bistveno povečanih transkriptov, ko smo primerjali MN s TBM.
Molekularni profil LN so najprej raziskali z uporabo lasersko zajetih glomerulov iz zamrznjenega tkiva bolnikov s proliferativnim LN (razreda III in IV).17 Štiri genske skupine, ki identificirajo celice B, odziv IFN tipa I, mieloično linijo in proizvodnjo zunajceličnega matrice so bile opisane. Predvsem je bila opazna heterogenost med biopsijami (kar je lahko tako iz tehničnih kot bioloških razlogov) in ni bilo posebnega profila med biopsijami razreda III in IV. V študiji, ki je vključevala proliferativno, mešano in LN razreda V in ki je ločeno analizirala glomerularne in tubulointersticijske predelke, številčnost transkriptov RNA ni bila v korelaciji niti s histološkim razredom niti z indeksi aktivnosti in kroničnosti Nacionalnega inštituta za zdravje.16 Podobno v Študija 28 parnih biopsij 14 bolnikov z LN, ocenjena z uporabo imunske plošče NanoString, analogne naši študiji, ni bilo posebnih skupin, ko smo analizirali številčnost transkriptov RNA bodisi iz glomerulnih ali tubulointersticijskih predelkov.18 Glavna moč naše študije je bila izbor dobro definiranih biopsij razreda III, IV in V brez mešanih lezij. Kljub temu pristopu in v skladu z zgoraj opisanimi študijami nismo mogli odkriti izrazitega transkriptomskega podpisa za vsak histološki podtip.
Vendar smo identificirali 52 različno izraženih genov v vseh treh razredih LN. Analiza STRING je pokazala obogatitev za signalizacijo IFN, MHC II in klasično protitelesno posredovano aktivacijo komplementa. FC v LN razreda IV je bil večji za večino teh genov v primerjavi z razredom III ali V. Opazno je, da na intrarenalno izražanje genov, povezanih z IFN, vplivata izbruh bolezni in zdravljenje, pri čemer so vsi MX1, STAT1 in IRF7 regulirani navzgor. ob izbruhu in zmanjšan ali dodatno povišan v biopsiji po zdravljenju pri zdravljenih oziroma neodzivnih. 19 V tej in naši analizi ni bilo mogoče določiti prispevkov odziva IFN iz rezidenčnih glomerularnih endotelijskih celic in iz infiltriranih levkocitov, na signal iz slednjih je bolj verjetno vplivalo protivnetno zdravljenje. Identificirali smo 105 značilno diferencialno izraženih genov v razredu IV LN, kjer so bili vsi identificirani obogatitveni grozdi STRING vključeni v NF-κB in apoptozo. Kopiči se dokazi, ki kažejo, da je NF-κB vpleten v patogenezo LN, vključno s poškodbo podocitov, 25 in izražanje citokinov, posredovano z NF-κB, je bilo poudarjeno pri neodzivu. 19 Različice več genov v signalizaciji TLR/NF-κB so povezane z LN, vključno s TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 in TNIP1, 26 vendar je to prvič, da je bil NF-κB pripisan razredu IV LN. VCAM-1 je bil predlagan kot biomarker aktivnosti LN,27 s povečano izraženostjo med začetno in vnetno biopsijo18 ter zmožnostjo razlikovanja razreda IV od drugih razredov. Strinjamo se, da smo v naši študiji opazili le znatno povišanje v razredu IV LN. Naša analiza razreda IV je poudarila tudi regulacijo presnovnih procesov ROS, za katere so poročali, da imajo vlogo pri SLE.21 CYBB, gen, ki kodira beta verigo citokroma -245, podenote encimskega kompleksa NADPH oksidaze , in M2 makrofagni marker CD163 sta bila povečana v vseh razredih, najbolj pa v razredu IV. CD163 je bil predlagan kot urinski biomarker aktivnosti pri LN.18 Prisotnost signaliziranja IFN tipa I je bila povezana z mitohondrijskimi nepravilnostmi, kar vodi do mitohondrijske insuficience in povečane celične smrti kot regulacijskega mehanizma pri vztrajnem odzivu IFN tipa I.21 Vendar na živalskih modelih je bilo dokazano, da je spremenjena presnovna disfunkcija reverzibilna sprememba v tkivih, prizadetih z lupusom, ki je ne poganja izpostavljenost IFN tipa I, pravilno modulacijo pa je mogoče obnoviti po imunosupresiji na živalskih modelih.28 Opazili smo podobno mrežo interakcij STRING v našem razred IV proti razredu V in naša analiza razreda IV proti TBM. Pravzaprav je, če primerjamo oba, 71,4 % (135 od 189) genov, identificiranih glede na TBM, tudi bistveno višje, če primerjamo razred IV z razredom V, s potmi, obogatenimi za signalizacijo tipa I IFN, signalizacijo JAK-STAT, kaskado komplementa, MHC II, vezava integrina, NF-κB in apoptoza. Iz tega lahko sklepamo, da je imunološka obogatitev v LN razreda IV znatno povečana iz našega nadzora bolezni (biopsije TBM) in iz LN razreda V.
Raziskovalna analiza je identificirala osteopontin (OPN/SPP1), fibronektin (FN1) in galektin-3 (LGALS3) kot gene, ki so zanimivi glede na aktivnost lupusne bolezni.16 FN1 je bil povezan tudi z vnetjem.18 V naši študiji je LGALS3 ni bil bistveno izražen. Vendar je bil FN1 pomemben tako v razredu IV kot V. OPN je bil pomemben le v razredu IV, opažanje, ki ni bilo prikazano v prvotni študiji. OPN je bil predlagan kot kandidat za označevalec agresivnega in proliferativnega LN16 in je bil povezan s hipercelularnostjo, celično proliferacijo in tvorbo polmeseca pri mišjem LN.29 Ključni cilj naše študije je bil zagotovititranskriptomski profili celotne ledviceza razred III, IV in V LN z namenom prepoznavanja molekularnih poti in vnetnih molekul, ki bi jih lahko usmerili v terapijo. Čeprav nismo odkrili novih poti za ciljanje v LN, nedavna odobritev anifrolumaba, človeškega monoklonskega blokirnega protitelesa proti podenoti 1 receptorja IFN tipa I, za zdravljenje lupusa ponuja priložnost za razumevanje, kako lahko intrarenalni podpis IFN vpliva na odziv. Inhibicija komplementa je lahko tudi potencialna terapija pri LN in uporaba markerjev ledvičnega komplementa, kot je kombinacija imunskega barvanja komplementa in transkriptomskih profilov, je lahko metoda izbire bolnikov za študije dokazov koncepta.30
Naša študija ima pomembne omejitve. Transkriptomska analiza je bila omejena na 750 transkriptov, ki jih je zaslišal naš panel NanoString. Vendar pa je bila komisija izbrana zaradi svoje zmožnosti zasliševanja imunskih in z vnetjem povezanih transkriptov, ki so očitno zelo pomembni pri razumevanju molekularne patogeneze LN. Uporabili smo celotne odseke ledvičnega tkiva namesto ločevanja glomerularnega in tubulointersticijskega tkiva, tako da nismo mogli razlikovati ekspresije iz različnih ledvičnih predelkov. Prednost uporabe celega tkiva je, da je tehnično najbolj izvedljiv eksperimentalni pristop in najbolj praktičen za nadaljnjo klinično uporabo. To je bila retrospektivna študija, zato so bili pristopi k zdravljenju heterogeni. Naše biopsije smo omejili na dobro opredeljene lezije razreda III, IV in V brez znatnih brazgotin, da bi okrepili svojo sposobnost odkrivanja razlik med razredi. Kako bi na signale vplivale mešane lezije ali lezije s kronično poškodbo (npr. arterioskleroza, IFTA in glomeruloskleroza), bi bilo treba dodatno preučiti.
Če povzamemo, zagotovili smo transkriptomsko analizo celotnega odseka ledvic biopsij LN razreda III, IV in V z uporabo skupine imunskih in vnetnih genskih sond. Identificirali smo poti, ki so skupne vsem trem razredom, in označili poti, ki so bile pomembno modulirane le v naših biopsijah razreda IV. Ker se razvijajo bolj ciljno usmerjena zdravljenja za LN, bo morda mogoče uporabiti transkriptomsko analizo za obveščanje o izbiri zdravljenja.
Zahvala Radi bi se zahvalili našim potrpežljivim sodelavcem za njihovo sodelovanje pri konzorciju MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). Prav tako bi se radi zahvalili Jamesu E. Petersu za njegovo pomoč pri kodiranju, statistične nasvete in podporo. Zahvaljujemo se University College London Nanostring Facility. Zahvaljujemo se podpori Biomedicinskega raziskovalnega centra Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave s sedežem na Imperial College Healthcare National Health Service Trust in Imperial College London ter mreže kliničnih raziskav Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave. INB je zaslužni višji raziskovalec Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave (NIHR) in ga financira NIHR Manchester Biomedical Research Center.
Sodelavci ACG so izvedli poskuse, analizirali podatke in so napisali rokopis. HRW je zagotovil pomoč pri pridobivanju vzorcev in kliničnem fenotipiziranju. HTC je zagotovil strokovno znanje o ledvični patologiji. MB, LL, TDC in INB so zagotovili pomoč pri klinični fenotipizaciji in interpretaciji podatkov. MCP je nadziral projekt in sodeloval pri pisanju rokopisa ter je garant.
Financiranje To delo je financiral Svet za medicinske raziskave, štipendija MR/ M01665X/1, "Maksimiranje terapevtskega potenciala SLE z uporabo novih in sistemskih pristopov ter inženiringa (MASTERPLANS)".
Zavrnitev odgovornosti Izražena stališča so mnenja avtorjev in ne nujno stališča Nacionalne zdravstvene službe, Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave ali Ministrstva za zdravje.
Konkurenčni interesi Ni prijavljenih.
Soglasje pacienta za objavo Ni relevantno.
Etična odobritev Etična odobritev je bila pridobljena prek Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, projekt: R16063. Udeleženci so pred sodelovanjem dali informirano soglasje za sodelovanje v študiji.
Izvor in strokovni pregled Ni naročeno; z zunanjim strokovnim pregledom.
Izjava o razpoložljivosti podatkov Podatki so na voljo na razumno zahtevo. Vsi podatki, pomembni za študijo, so vključeni v članek ali naloženi kot dopolnilne informacije. Podatki so navedeni v dodatni excel datoteki. Datoteke z neobdelanimi podatki so na voljo na zahtevo.
REFERENCE
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Lupusni nefritis: klinične slike in rezultati v 21. stoletju. Revmatologija 2020; 59: v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Vpogled v epidemiologijo in obvladovanje lupusnega nefritisa z vidika ameriškega revmatologa. Kidney Int 2016; 90: 487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. Posodobitev skupnih priporočil Evropske lige za boj proti revmatizmu in Evropskega združenja za ledvice–Evropskega združenja za dializo in presaditev (EULAR/ERA–EDTA) za leto 2019 za zdravljenje lupusnega nefritisa. Ann Rheum Dis 2020; 79: 713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Spreminjajoči se vzorci klinično-histološkega prikaza in ledvičnega izida v zadnjih petih desetletjih v kohorti 499 bolnikov z lupusnim nefritisom. Ann Rheum Dis 2018; 77: 1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Ponovno obravnavana klasifikacija glomerulonefritisa pri sistemskem eritematoznem lupusu. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revizija klasifikacije Mednarodnega združenja za nefrologijo/Društvo za ledvično patologijo za lupusni nefritis: razjasnitev definicij in spremenjeni indeksi dejavnosti in kroničnosti Nacionalnega inštituta za zdravje. Kidney Int 2018; 93: 789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Segmentni in globalni podrazredi lupusnega nefritisa razreda IV imajo podobne ledvične rezultate. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Difuzni proliferativni lupusni nefritis: identifikacija specifičnih patoloških značilnosti, ki vplivajo na ledvični izid. Kidney Int 1984; 25: 689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Napovedovalci dolgoročnega ledvičnega izida v preskušanjih lupusnega nefritisa: izkušnje iz kohorte Euro-Lupus nefritisa. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. Pomanjkanje odziva EULAR/ERA-EDTA po 1 letu napoveduje slabe dolgoročne ledvične rezultate pri bolnikih z lupusnim nefritisom. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1077–83.
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
