Imunski spomin pri staranju: široka perspektiva, ki zajema mikrobioto, možgane, presnovo in epigenetiko

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek

Nespecifični prirojeni in antigen specifični adaptivni imunološki spomini so bistvene evolucijske prilagoditve, ki zagotavljajo dolgotrajno zaščito pred širokim spektrom patogenov. Prilagodljivi spomin se vzpostavi s spominom limfocitov T in B po prepoznavanju antigena. Po drugi strani pa je prirojeni imunski spomin, imenovan tudi trenirana imunost, vtisnjen v prirojene celice, kot so makrofagi in naravne celice ubijalke, z epigenetskim in presnovnim reprogramiranjem. Vendar pa so ti mehanizmi za ustvarjanje in vzdrževanje spomina ogroženi s staranjem organizmov. Skoraj vse vrste imunskih celic, tako zrele celice kot njihove matične celice, gredo skozi spremembe števila in funkcij, povezane s starostjo. Zaradi staranja imunskega sistema so starejši zelo dovzetni za okužbe in nezmožni vzpostaviti ustreznega imunskega odziva na cepljenja. Poleg povečanega infekcijskega bremena so starejši posamezniki tudi povečana tveganja za presnovne in nevrodegenerativne bolezni, ki imajo imunološko komponento. Ta pregled razpravlja o tem, kako imunsko delovanje, zlasti vzpostavitev in vzdrževanje prirojenega in adaptivnega imunološkega spomina, ureja in ureja epigenetika, presnovni procesi, črevesna mikrobiota in centralni živčni sistem skozi vse življenje, s poudarkom na starosti. Poglobljeno razložimo, kako epigenetika in celični metabolizem vplivata na delovanje imunskih celic in prispevata k procesu staranja ali se mu upirata.cistanche benefíciosMikrobiota je tesno povezana z imunskim sistemom človeškega gostitelja in zato igra pomembno vlogo v imunološkem spominu med homeostazo in staranjem. Možgani, ki kljub nekdanjemu mnenju niso imunsko izoliran organ, sodelujejo s perifernimi imunskimi celicami, staranje obeh sistemov pa vpliva na zdravje drug drugega. Ob upoštevanju vsega tega smo želeli predstaviti celovit pogled na staranje imunskega sistema in njegove posledice, predvsem z vidika imunološkega spomina. Pregled tudi podrobno opisuje mehanizme obetavnih posegov proti staranju in poudarja nekaj, in sicer omejevanje kalorij, telesno vadbo, metformin in resveratrol, ki vplivajo na več vidikov procesa staranja, vključno z regulacijo prirojenega in prilagodljivega imunskega spomina. Predlagamo, da bi razumevanje staranja kot kompleksnega pojava z imunskim sistemom v središču vloge, ki sodeluje z vsemi drugimi tkivi in ​​sistemi, omogočilo učinkovitejše strategije proti staranju.

Ključne besedeImunski spomin. Imunosenescenca. Staranje. Izurjena imunost. Presnova. Mikrobiota

Za več informacij kliknite tukaj

uvod

Človeška bitja se tako kot vsi organizmi neizogibno starajo in umirajo. Tudi če bi znanost sčasoma razbila kodo za nesmrtnost, to ne bi končalo potrebe po razumevanju mehanizmov staranja in prizadevanj za njegovo upočasnitev ali povrnitev. Če sploh kaj, bo še bolj kritično ohranjati zdravje vseh celic in organov skozi dolgo življenje. Boj proti staranju je vedno vreden trud za izboljšanje kakovosti življenja prebivalcev srednjih let in starejših, zlasti ker naj bi človeška populacija, starejša od 60 let, do leta 2050 dosegla dve milijardi [1]. Nalezljive bolezni starejših, zlasti v državah z nizkimi dohodki, predstavljajo veliko socialno in ekonomsko breme. Imunski sistem je s staranjem podvržen številnim spremembam, zaradi česar so starejši posamezniki bolj nagnjeni k boleznim [2].Izvleček Cistanche proti sevanjuS starostjo povezane disregulacije v imunskem sistemu se skupaj imenujejo "imunozenscenca" in vključujejo kopičenje poškodbe tkiva, kronično sistemsko vnetje nizke stopnje, imenovano "vnetje", oslabljeno delovanje imunskih celic, neustrezen odziv na cepljenje in povečano ranljivost. do okužb [3].

Pomen imunskega spomina morda še nikoli ni bil bolj očiten kot med trajajočo pandemijo koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19), ki je zaradi spremenjenega delovanja njihovega imunskega sistema nesorazmerno prizadela starejšo populacijo [4]. Zahvaljujoč izjemnemu sodelovanju vlad in znanstvenikov je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) odobrila uporabo v nujnih primerih 7 cepiv, ki ustvarjajo učinkovit imunski odziv in zaščito pred hudim akutnim respiratornim sindromom koronavirus 2 (SARS-CoV-2). -priznanih organov od junija 2021, veliko več pa jih je v uporabi z dovoljenji nacionalnih regulativnih agencij[5]. Zaradi povečane ranljivosti starejših so ti prednostna skupina pri uvajanju cepljenja proti COVID-19.

Poleg obolenj, ki jih povzročajo okužbe, je pri starejših pogostejša tudi presnovna obolenja, kot sta sladkorna bolezen tipa 2 in debelost [6], ter nevrodegenerativne motnje, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen [7]. Vendar pa razvoj teh s starostjo povezanih stanj ni ločen od njihove starajoče se imunosti. Vsi sistemi in organi si izmenjujejo signale z imunskim sistemom in so pod njegovim vplivom. Združevanje vseh nakopičenih spoznanj iz različnih smeri raziskav je ključnega pomena za oblikovanje celovitega pogleda na staranje.

V tem pregledu, ki se osredotoča na imunski spomin, najprej opišemo, kako se spomin razvija in vzdržuje. Nato se poglobimo v presnovne in epigenetske mehanizme, njihove vloge v imunskem spominu, kako se spreminjajo s starostjo in posledice za s starostjo povezane patologije. Kot dva primera daljnosežnih vplivov starajočega se imunskega sistema izpostavljamo medsebojno delovanje imunskega spomina s črevesno mikrobioto in možgani. Pregled zaključimo s predstavitvijo trenutnih preventivnih in terapevtskih strategij proti staranju, pri čemer pristopimo z alternativnih vidikov epigenetske modulacije, presnovne intervencije, rekonstitucije mikrobiote in nevroprotekcije.

Prilagodljivi imunski spomin

Okužbe so bile ena od primarnih selektivnih sil skozi evolucijo, zato se je imunološki spomin razvil, da bi zagotovil preživetje, ko je organizem izpostavljen patogenu, s katerim se je srečal prej [8]. Do odkritja nespecifičnega prirojenega imunskega spomina v zadnjem desetletju je antigen-specifični spomin, ki ga vzpostavljajo limfociti T in B, dobival vse zasluge za dolgoročno zaščito pred patogeni.

Celice T: Čete imunosti, pridobljene iz timusa

Imunološki spomin proti okužbam in tumorjem zahteva posredovanje celic T. T-celice lahko prepoznajo lastne in ne-lastne antigene prek svojih T-celičnih receptorjev (TCR) in razvijejo samotoleranco ali imunološki spomin. Različne podskupine T-celic vključujejo naivne T-celice, ki prepoznajo nove antigene, in spominske T-celice, ki nastanejo ob prejšnji izpostavljenosti antigenu in zagotavljajo dolgotrajno imunost.

Razvoj T celic

Celice T izhajajo iz hematopoetskih matičnih celic (HSC) v kostnem mozgu, vendar dozorijo v timusu. Večina zrelih celic T se nahaja v limfoidnem tkivu, vendar so povsod prisotne po vsem telesu. Ko limfoidni progenitorji migrirajo iz kostnega mozga v timus, pride do preureditve gena TCR in nastanejo CD4 plus CD8 plus dvojno pozitivne celice, ki izražajo oba koreceptorja. Nato so te celice podvržene pozitivni selekciji na podlagi interakcij TCR-antigen in se diferencirajo v naivne posamezne pozitivne CD4t pomočnice ali CD8t citotoksične celice T, ki se sprostijo na periferijo [9].

Večina našega znanja o razvoju celic T izvira iz študij na miših. Vendar pa obstajajo bistvene razlike med mišmi in ljudmi. Na primer, čeprav periferni naivni T-celični bazen skoraj izključno zagotavlja timus pri miših, ga ljudje vzdržujejo predvsem z delitvijo perifernih celic [10].

Ko naivna celica prepozna antigen, ki ga predstavljajo celice, ki predstavljajo antigen (APC), kot so dendritične celice (DC) in makrofagi, proliferirajo in se razvijejo v efektorske celice, ki lahko očistijo vir antigena, verjetno patogena. Majhen del teh efektorskih celic kasneje postane spominske celice za vzpostavitev dolgoročne imunosti, ki lahko traja več desetletij, medtem ko ostale umrejo zaradi apoptoze [11]. Zgodaj v življenju, pred izpostavljenostjo številnim antigenom, naivne celice T predstavljajo večino nabora celic T[12]. Medtem so regulatorne celice T (Treg) kritične za razvoj tolerance za neškodljive antigene v okolju [13].

Približno 5 odstotkov vseh odraslih celic CD4 plus T so Tregs, ki lahko zavirajo imunski odziv [12]. Tregi nastajajo v timusu, lahko pa izhajajo tudi iz perifernih naivnih T-celic s pridobivanjem ekspresije Forkhead Box P3 (FOXP3) kot odgovor na okoljske znake [13]. Pred kratkim je bilo dokazano, da Tregs pridobijo značilnosti spomina, večinoma proti lastnim antigenom, da preprečijo neželeno vnetje [14].

Spominske celice T so razdeljene na tri podtipe, in sicer centralni spomin (TCM), efektorski spomin (TEM) in spomin izvornih celic (TSCM). V primerjavi s TEM imajo TCM večjo proliferacijsko sposobnost in so bližje naivnim celicam T v profilih izražanja genov [15]. TEM lahko izvajajo efektorske funkcije, kot je proizvodnja citokinov. TSCM so matičnim celicam podobni, manj diferencirani tipi celic z visoko sposobnostjo samoobnavljanja in zmožnostjo diferenciacije v efektorske celice T, TEM ali TCM [16]. Po stimulaciji s TCR so sposobni izločati interferon gama (IFN-y) in interlevkin 2 (IL-2). Dolgotrajni, multipotentni TSCM lahko pomagajo zaščititi organizem pred okužbami pozneje v življenju, ko je proizvodnja timusa nizka.

Čeprav 90-95 odstotkov efektorskih T-celic umre po ozdravitvi okužbe, ostaja v obtoku populacija končno diferenciranih efektorskih celic, ki ponovno pridobijo naivni T-celični marker CD45RA, imenovane celice TEMRA. Te starajoče se celice imajo napake v ekspresiji in proliferaciji telomeraze; vendar so za razliko od izčrpanih celic sposobne tvorbe citokinov in citotoksičnosti [17].

V mnogih tkivih, kot so pljuča, črevesje in vranica, so TEM prevladujoči tip celic T[18,19]. Poleg tega so diskretne tkivno rezidenčne populacije spominskih celic T (TRM) identificirane z okrepljeno ekspresijo adhezijskih markerjev in receptorjev za navajanje, nižjo proliferativno zmogljivostjo in večjo sposobnostjo proizvodnje protivnetnih in protivnetnih citokinov [20]. Hitro se lahko odzovejo na poškodbo tkiva ali okužbo, hkrati pa omejijo vnetne poškodbe. Vzpostavitev TRM je obetaven pristop, ki ga je treba upoštevati pri oblikovanju cepiva, pri krepitvi in ​​podaljšanju zaščite, posredovane s cepivom [21-24].

Učinki staranja na TCells

Dinamika diferenciacije rodov HSC v kostnem mozgu se s starostjo spremeni. Usmerjajo se proti mieloični diferenciaciji, kar vodi do manjšega števila limfoidnih celic pri starejših [25]. HSC tudi kopičijo poškodbe DNK skozi vse življenje in se diferencirajo v levkocite s kroničnim odzivom na poškodbe DNK [26].cistanche herbaTo sproži celično staranje, ki prispeva h kroničnemu vnetju z indukcijo sekretornega fenotipa (SASP), povezanega s staranjem, ki vpliva na sosednje imunske in neimunske tipe celic. Drug način, na katerega lahko poškodba DNA prispeva k vnetju, je aktivacija katalitičnih podenot protein kinaze, odvisne od DNA (DNA-PKc), ki lahko spodbujajo NFkB in vnetno aktivnost [27, 28].

Involucija timusa je ena od kritičnih starostno odvisnih sprememb v imunskem sistemu [29]. To je evolucijsko ohranjen pojav pri vseh vretenčarjih, ki se začne pred puberteto, ko se skupna masa, prostornina in celična vsebina timusa zmanjšajo [30]. Aktivnost timusa ne preneha popolnoma, vsaj do šestega desetletja življenja, vendar se timopoeza s starostjo izrazito zmanjša [31,32]. Epitelne celice timusa postopoma izgubijo sposobnost proizvajanja IL-7, ki je ključnega pomena za podporo timopoeze [33,34]. Nizka proizvodnja timusa pri starejših je povezana s povečano ranljivostjo za okužbe [35]. Pri mlajših odraslih timus zagotavlja približno 16 odstotkov naivnega bazena Tcelic, preostali del pa izhaja iz periferne proliferacije [36]. Pri starejših je ta številka pade pod 1 odstotek, zaradi česar se popolnoma zanašajo na proliferacijo obstoječih naivnih T-celic.

Cistanche lahko upočasni staranje

Zmanjšanje števila naivnih celic T in kopičenje terminalno diferenciranih celic sta dva od znakov staranja celic T [36]. Baze naivnih celic CD4 plus in CD8 plus, čeprav bolj opazno pri celicah CD8 plus T, se krčijo pri starejših. Vzdrževanje naivnih celic T s periferno proliferacijo je uspešnejše za celice CD4 plus T, vendar se celice CD8 plus T večinoma izgubijo. Zanimivo je, da medtem ko je to večinoma v primeru citomegalovirusa (CMV) in posameznikov pri ženskah, se to opazi pri moških ne glede na status CMV [37]. Poleg tega imajo posamezniki obeh spolov CMV plus večji delež pozno diferenciranih starajočih se celic T kot posamezniki s CMV.

Kronična okužba s CMV prizadene večino odraslih s 83-odstotno globalno stopnjo seroprevalence [38]. Čeprav običajno ne povzroča aktivnih simptomov in je v glavnem neprepoznan, prisotnost CMV pomembno oblikuje predelke celic T in pospešuje imunosescenco. Kopičenje terminalno diferenciranih vrst celic T, kot so TEM in TEMRA, poteka hitreje pri posameznikih s CMV plus skozi njihovo življenjsko dobo [39]. Širjenje celic CD8 plus TEMRA je povezano z oslabljeno proizvodnjo protiteles po cepljenju proti gripi pri starejših [40].rast penisa cistancheLatentna okužba s CMV je povezana tudi z neustreznim odzivom celic CD4 plus T proti antigenom influence [41]. Poleg tega je pozitivnost CMV povezana z večjim tveganjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov [42]. Opozoriti je treba, da so CMV in mladi odrasli pokazali večji odziv protiteles na cepljenje proti gripi v primerjavi z mladimi posamezniki s CMV [43]. V zgodnjih fazah okužbe lahko CMV krepi imunske odzive, preden mine kopičenje starajočih se celic, ki jih povzroči CMV. določen prag in povzroča funkcionalne okvare.

Ne samo število, ampak tudi raznolikost receptorjev naivnih celic T je pri starejših organizmih ogrožena. Naivne celice T mlade odrasle osebe nosijo okoli 100 milijonov različnih sekvenc TCR; vendar je ta raznolikost repertoarja pri starejših zmanjšana do desetkrat [44]. Poleg tega imajo spominske celice T zoženje repertoarjev TCR [45], proliferativna sposobnost starajočih se celic T po vključitvi TCR pa je pomanjkljiva [46]. Aktivirane celice CD8 plus starejših posameznikov proizvajajo tudi nižje ravni citotoksinov, kot sta granzim B in perforin [47]. Po drugi strani pa se zdi, da CD4 plus naivne T-celice starejših ohranjajo svojo diferenciacijo in kasnejše zmogljivosti za proizvodnjo citokinov [48].

Nazadnje, diferenciacija celic, ki niso Treg, v Treg in proliferacija obstoječih Treg lahko vzdržuje Treg bazene skozi vse življenje, kljub zmanjšanemu izločanju timusa s staranjem. Vendar pa je ravnovesje med podmnožicami celic T spremenjeno: tako kot pri drugih vrstah celic T tudi naivna podskupina s starostjo upada, medtem ko se spomin Tregs povečuje [49].

B celice: borci, rojeni v kostnem mozgu

Celice B so pomemben del adaptivnega imunskega spomina. Imajo več imunoloških funkcij, vključno s proizvodnjo protiteles in citokinov, predstavitvijo antigena in regulacijo odzivov celic T [50]. Večina cepiv je v glavnem usmerjena na aktivacijo celic B in se opira nanjo z indukcijo proliferacije celic B v dolgoživi plazmi in spominu [51]. Vendar pa staranje drastično vpliva na funkcionalno zmogljivost obstoječih podskupin celic B, kar je razvidno iz dovzetnosti za bolezni in slabega odziva na cepivo [52].

Razvoj celic B

Celice B nenehno izhajajo iz hematopoetskih matičnih celic (HSC) in se razvijajo v kostnem mozgu (BM) [53]. HSC ustvarjajo multipotentne progenitorje, ki se sčasoma ločijo v skupne limfoidne progenitorje (CLP). Nekateri okoljski znaki, transkripcijski faktorji (TF), citokini in kemokini vodijo CLP do diferenciacije v B-celično linijo. Po diferenciaciji so celice podvržene prerazporeditvi v variabilnih regijah genov za imunoglobuline (Ig) in začnejo izražati receptorje B-celic (BCR) in receptorje IL-7 (IL-7R)[54]. Vsaka celica B ima edinstven BCR z drugačno specifičnostjo za antigene.

Celice B, ki končajo svoj razvojni proces v kostnem mozgu, imenujemo prehodne (TR)B celice. Pri zdravih posameznikih tvorijo 4 odstotke vseh limfocitov B [55] in jih najdemo na več mestih, vključno s kostnim mozgom, periferno krvjo in sekundarnimi limfoidnimi tkivi. Prehodne celice B postanejo celice mejne cone (MZ) ali zrele folikularne celice (FO), deloma na podlagi moči njihovega BCR signala. Celice z bolj robustno signalizacijo se ponavadi razvijejo v folikularne tipe, medtem ko jih šibkejša signalizacija vodi v celice MZ [56]. Celice FO B imajo širok imunoglobulinski repertoar in se nahajajo v foliklih blizu con celic T [57]. Zato so primerne za pomoč T-celicam in postanejo kratkotrajne plazemske celice. Po drugi strani se lahko celice MZB aktivirajo lažje kot celice FO B, kar jim hitro omogoči, da proizvedejo imunoglobulin M(IgM) ali inducirajo zamenjavo razreda brez pomoči T-celic [58].

Tretja naivna podskupina celic B so celice B-1, ki veljajo za del prirojenega imunskega sistema [59,60].koristi cistanche salsaPoleg drugih podskupin celic B, razvitih v kostnem mozgu, celice B-1 B izvirajo iz posebnega prednika v kostnem mozgu ploda [61]. Najdemo jih predvsem v peritonealni in plevralni votlini; vendar se lahko nizko število nahaja tudi v sekundarnih limfoidnih organih. Med okužbo delujejo tako, da proizvajajo nespecifična protitelesa, ki so ključna za zgodnjo obrambo [62, 63].

Napredovanje starosti spremeni celoten potek razvoja celic B, številčnost različnih podskupin celic B in njihovo delovanje. Poleg tega podmnožica celic B, ki se pojavlja z naraščajočo starostjo, vpliva na imunske odzive pri starejših.

Učinki staranja na razvoj celic B

Razvoj celic B in vpliv starosti na ta proces se obsežno preučuje pri miših. Prvič, sposobnost diferenciacije dolgotrajnih HSC (LT-HSC) se zmanjša s starostjo [64]. Geni, ki poganjajo diferenciacijo in delovanje limfoidnih celic, so v LT-HSC znižani, medtem ko so geni, ki posredujejo pri razvoju mieloidnih celic, regulirani navzgor. Število in odstotek prageneratorjev zgodnje B-celične linije se zmanjšuje s staranjem miši C57BL/6 [65]. Poleg tega te populacije kažejo zmanjšano odzivnost I-7, kar kaže na oslabljeno limfopoezo B.

Po diferenciaciji prednikov na razvoj celic B v kostnem mozgu vpliva tudi staranje. Pri različnih skupinah starih miši so opazili resno zmanjšanje z več kot 80-odstotno izgubo celic pre-B in 50-odstotno izgubo celic pro-B ali zmerno zmanjšanje z izgubo 20-80 odstotkov celic pre-B [66]. TF, ki uravnavajo razvoj celic B, se spreminjajo s starostjo, kar vpliva na število razvijajočih se celic B [66-68]. Med njimi gen E2A kodira dva proteina, E47 in E12. Pokazalo se je, da se transkripcija in sposobnost vezave DNA E47 zmanjšata pri starih miših [66]. Ker je E47 vitalni TF v razvoju celic B med fazo pro- do pred-B celic [69], je mogoče manjše število pre- in pro-B celic pri starih miših delno pojasniti z zmanjšano funkcijo in izražanjem E47. PAX5 je še en TF, ki uravnava zgodnji razvoj B-celic, ki je nižji pri starejših [70]. Nazadnje, izražanje in raznolikost BCR se spremenita s staranjem [71, 72], čeprav je študija pokazala, da spremembe niso bile očitne do 70. leta starosti [73].

Pojav s starostjo povezanih celic B

Leta 2011 je bila opisana nova podskupina celic B pri starih miših [74,75]. Ta zrela populacija celic B se imenuje starostno povezane celice B (ABC), ker se postopoma kopiči z naraščajočo starostjo. Izvor ABC ni natančno znan; vendar naj bi diferencirane celice FO, MZ in B-1 prispevale k heterogenemu združenju ABC[76]. Čeprav študije opredeljujejo ABC z različnimi markerji, se strinjajo, da so ABC zrele celice B s spominskimi lastnostmi. Za razliko od drugih podtipov celic B ABC izražajo transkripcijski faktor T-bet in edinstveno kombinacijo površinskih markerjev [77]. Zato so njihove aktivacijske zahteve, funkcije in pogoji preživetja izjemno različni. Vključevanje BCR inducira proliferacijo celic FO in MZ B, medtem ko signalizacija Tollu podobnega receptorja 9 (TLR9) ali TLR7 z ligacijo BCR ali brez nje poganja proliferacijo v ABC[76]. Študije in vitro so pokazale, da stimulacija TLR vodi do proizvodnje IL-10 in IFNy iz ABC, študija in vivo pa je poročala, da proizvajajo tudi faktor tumorske nekroze alfa (TNF)[78].

ABC so vključeni v zaščitne in avtoreaktivne imunske odzive, čeprav se zdi njihova zaščitna vloga redka. Poleg tega so povezani z avtoinflamatornimi in avtoimunskimi boleznimi, kot sta sistemski eritematozni lupus in revmatoidni artritis [75, 79, 80], zaradi česar so ABC možni osnovni razlog za povečano incidenco avtoimunskih bolezni pri starejših.

ABC prispevajo k imunskim motnjam, opaženim med procesom staranja. Na primer, TNF, ki ga proizvajajo ABC, ima neposredne in posredne učinke na število celic pro-B: ABC neposredno inducirajo apoptozo celic pro-B in povzročijo njihovo izgubo s spreminjanjem mikrookolja kostnega mozga [78]. Poleg tega je bila povečana številčnost ABC pomembno povezana z izgubo prekurzorjev celic B v kostnem mozgu starih miši.

ABC izražajo precej visoko glavni histokompatibilni kompleks II (MHC-II), CD80 in CD86 v primerjavi s celicami FO B; zato so boljši induktorji aktivacije celic T in predstavitve antigena [81]. Vendar pa je ista študija povezala te lastnosti ABC z avtoimunskimi boleznimi v sevu miši, ki je nagnjen k avtoimunom. Poleg tega, glede na to, da naredijo okolje kostnega mozga bolj vnetljivo s proizvodnjo TNF in robustno proizvajajo IL-6 in IFNy ob vključitvi TLR7 in TLR9 [74, 78], je verjetno predlagati, da ABC prispevajo k vnetju. Nazadnje je študija poročala, da je humoralni odziv bolj odvisen od signalizacije TLR in manj od pomoči CD4 in celic T zaradi zmanjšanega števila celic FO B in povečanih ABC pri starih miših [82]. To je sčasoma povzročilo oslabljeno proizvodnjo IgG in dolgoživih plazemskih celic.

Številčnost in funkcije celic B pri starejših

Več študij je poročalo o zmanjšanju podskupin zrelih celic B pri ljudeh s staranjem, čeprav se obseg teh sprememb razlikuje glede na podskupine, eksperimentalne pristope in skupine ljudi [53,83,84]. Na primer, Muggen et al. poročajo, da se število in relativna številčnost več podskupin celic B, vključno s prehodnimi celicami B, spominskimi celicami in plazmablasti, zmanjšuje s staranjem, zlasti pri posameznikih, starejših od 70 let [73]. Odstotki plazemskih in spominskih celic B v krvnem obtoku in kostnem mozgu upadajo, medtem ko naivne in nezrele celice B ostajajo razmeroma stabilne pri starejših ljudeh [85]. Številčnost celic B-1, skupaj z njihovo sposobnostjo proizvajanja IgM, se s starostjo zmanjšuje [63]. Študija je pri ljudeh, starejših od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi odkrila znatno nizko število preklopnih spominskih celic B, vendar veliko naivnih in dvojno negativnih spominskih celic B [86]. Avtorji so zaključili, da dvojno negativne ali tako imenovane pozno izčrpane spominske celice B izražajo markerje staranja in so povezane s slabimi imunskimi odzivi proti cepivu proti gripi. Opozoriti je treba, da imajo zamenjane spominske celice B vlogo pri proizvodnji protiteles ob ponovni okužbi, kar povzroči hiter odziv v primerjavi z naivnimi celicami B [84]; zato je manjše število preklopljenih spominskih celic B še en dokaz oslabljenega humoralnega imunskega odziva pri starejših.

Ne samo število, ampak tudi funkcije celic B se s staranjem zmanjšujejo. Slab odziv protiteles pri starejših po cepljenju proti gripi je posledica nizke sposobnosti vezave in nevtralizacije protiteles, zmanjšane rekombinacije razredov, hipermutacij variabilnih regij protiteles in večjega števila vnetnih celic B [87, 88]. Poleg tega se proizvodnja protiteles, specifičnih za antigene, s starostjo zmanjšuje, medtem ko samoreaktivna protitelesa postajajo večja, zaradi česar so starejši posamezniki bolj dovzetni za razvoj avtoimunskih bolezni [89]. Vse te okvare v humoralnem imunskem odzivu vodijo do povečane dovzetnosti za bolezni in zmanjšane učinkovitosti cepiv [90].

Izurjena imunost: de facto prirojeni imunski spomin

Čeprav so imunski spomin dolgo časa pripisovali le adaptivnemu imunskemu sistemu, vse več dokazov dosledno kaže na obstoj lastnosti, podobnih spominu, v prirojenih imunskih celicah [91-94]. Določene okužbe, cepljenja ali molekule lahko reprogramirajo tipe prirojenih imunskih celic, da pokažejo večjo odzivnost na sekundarno škodo. Ta pojav imenujemo natrenirana imunost in je posredovan z obsežnimi epigenetskimi in presnovnimi spremembami.

V zadnjih nekaj letih so bile prirojene imunske celice, vključno z monociti [95], naravnimi celicami ubijalkami (NK) [96], prirojenimi limfoidnimi celicami (ILC) [97], DC [98] in nevtrofilci [99]. poročajo, da kažejo izurjen imunski odziv. Ker lahko prirojene imunske celice mikrobne vzorce prepoznajo samo prek svojih receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), njihov odziv, podoben spominu, ni specifičen za patogene, ampak lahko deluje proti širokemu spektru antigenov. Do sedaj so bila cepiva, kot je cepivo proti tuberkulozi Bacillus-Calmette Guérin (BCG) [100], ošpicam [101] in peroralno cepivo proti otroški paralizi [102]; mikrobi/mikrobni vzorci, npr. -glukan [91], Candida albicans; oksidirani lipoprotein nizke gostote (oxLDL)[103]; in presnovki, kot je fumarat [104], so poročali, da inducirajo heterologno zaščito z usposobljeno imunostjo.

Epidemiološke študije, ki so poročale o zmanjšani umrljivosti zaradi vseh vzrokov po določenih cepljenjih, so nakazovale obstoj prirojenega imunskega spomina [105]. Obstoj trenirane imunosti je bil prvič prikazan v monocitih z modelom in vitro in in vivo pri miših, kjer sta C.albicans in -glukan povzročila povečano proizvodnjo citokinov po drugi mikrobni stimulaciji [91]. Vzporedno so poročali, da cepljenje z BCG povzroči večjo proizvodnjo TNF in IL-1 proti nepovezanim patogenom, tudi 3 mesece po cepljenju [100]. Nadaljnje raziskave so pokazale, da lahko trenirana imunost vztraja do 1 leta in morda celo dlje [106]. Glede na to, da imajo monociti v obtoku razpolovno dobo približno 1-2 dni [107], bi lahko programiranje matičnih celic sodelovalo pri ohranjanju fenotipa, podobnega spominu. Dajanje -glukana dejansko vodi do širjenja potomcev mieloidne linije v kostnem mozgu miši [108]. Povečana mielopoeza je poleg sprememb v presnovi glukoze in holesterola povezana s signaliziranjem IL-1 in granulocitno-makrofagnega kolonije stimulirajočega faktorja (GM-CSF). Druga študija na miših je pokazala povečano mielopoezo po cepljenju z BCG, kar je povezano z izboljšano zaščito pred okužbo z M. tuberculosis [109]. Te ugotovitve se ujemajo z nedavno študijo na ljudeh, ki kaže, da cepljenje proti BCG vodi do povečane regulacije genov mieloidne in granulocitne linije v HSC [110].

Izurjena imuniteta pri starejših

Kronično vnetje nizke stopnje, ki se pojavi pri starejših, je povezano s slabimi prirojenimi in prilagodljivimi imunskimi odzivi [111]. Koken et al. so nedavno poročali, da cepljenje z BCG zmanjša sistemsko vnetje in da je manjše število krožečih vnetnih proteinov na začetku korelira z usposobljenim imunskim odzivom 3 mesece po cepljenju pri moških [12]. Zato bi lahko cepljenje z BCG ublažilo vnetje, hkrati pa zagotovilo nespecifično zaščito z indukcijo usposobljene imunosti pri starejših. Po drugi strani, ker se sposobnost celične diferenciacije HSC v kostnem mozgu spreminja in je s staranjem nagnjena k mielopoezi, bi lahko indukcija usposobljene imunosti povzročila neugodne rezultate z nadaljnjim povečanjem proizvodnje mieloidnih celic pri starejših ljudeh.

Kljub temu je dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje pokazalo, da je mogoče usposobljeno imunost pri starejših varno spodbuditi s cepljenjem proti BCG, kar je razvidno iz povečane proizvodnje citokinov v primerjavi z udeleženci, ki so prejemali placebo [113]. Zanimivo je, da je preskušanje pokazalo, da BCG podaljša čas do okužbe in zmanjša tveganje za vse nove okužbe in okužbe dihal za 45 odstotkov oziroma 79 odstotkov v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V skladu s tem so druga preskušanja poročala o zmanjšanju akutnih okužb zgornjih dihalnih poti in pljučnice pri starejših ljudeh, cepljenih z BCG [114,115]. Vendar pa je potrebnih več raziskav, da bi raziskali moč in dolgotrajnost treniranih imunskih odzivov pri starejših posameznikih v primerjavi z odraslimi. Sposobnost BCG, da zagotavlja zaščito pred heterolognimi okužbami, je pritegnila veliko pozornosti med pandemijo COVID-19, ki nesorazmerno prizadene starejše. BCG se preizkuša v več kot 20 randomiziranih kontrolnih preskušanjih, da bi raziskali, ali ima zaščitni učinek proti okužbi s SARS-CoV-2[116]. Obetavno je nedavno objavljena študija iz Grčije poročala o 68-odstotnem zmanjšanju tveganja za COVID-196mesece po cepljenju z BCG[117]. Druga študija je pokazala, da je celo zgodnja zgodovina cepljenja z BCG povezana z zmanjšano incidenco in simptomi COVID-19 med zdravstvenimi delavci [118]. Zato se lahko indukcija usposobljene imunosti s cepljenjem BCG uporabi kot preventivni ukrep proti COVID-19, zlasti pri ranljivi skupini starejših.

Staranje kot multisistemska bolezen

Staranje ne pusti nobenega dela telesa neprizadetega. Poleg tkivno specifičnih poškodb, ki nastanejo v starosti, staranje imunskega sistema vpliva na številne druge sisteme in procese. Tudi za organe, za katere se je nekoč mislilo, da nimajo imunskih celic, kot so možgani, je zdaj znano, da hranijo imunske celice, ki živijo v tkivih, in v veliki meri sodelujejo s perifernim imunskim sistemom. Zadnjih nekaj desetletij smo priča tudi razcvetu raziskav o mikrobioti, zbirki do 100 trilijonov mikroorganizmov, ki prebivajo v človeških telesih, predvsem v črevesju [119]. Mikrobiota je tesno povezana z imunskim sistemom gostitelja in je tudi nagnjena k motnjam, povezanim s starostjo.

V naslednjih poglavjih razpravljamo o medsebojnem delovanju mikrobiote in možganov s starajočim se imunskim sistemom, pri čemer se osredotočamo predvsem na imunski spomin. Tega sklopa raziskav se lotevamo predvsem s presnovnega vidika, opisujemo različne celične presnovne programe in njihov vpliv na imunski spomin pri staranju in s starostjo povezanih boleznih. Poleg tega izpostavljamo vlogo epigenetske regulacije, ki je podlaga za vse obravnavane teme. Z zagotavljanjem tako celovitega pogleda, prikazanega na sliki 1, želimo okrepiti pojem staranja kot multisistemskega problema in ustrezno obvestiti protiaktivna prizadevanja.

Ta članek je Klinični pregledi v alergiji in imunologiji https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x