Imunost pri aterosklerozi: osredotočanje na celice T in B, 1. del

Povzetek:

Ateroskleroza je glavni vzrok za razvoj bolezni srca in ožilja, ki pa je eden vodilnih vzrokov umrljivosti po vsem svetu. S stališča patogeneze je ateroskleroza izjemno kompleksna bolezen. V aterogenezo je vključenih veliko različnih procesov, kot so kršitev mitofagije, oksidativni stres, poškodba endotelija in drugi; vendar se glavne komponente aterogeneze štejejo za vnetje in spremembe metabolizma lipidov.

V tem pregledu se želimo osredotočiti na vnetje in natančneje na celične elemente adaptivne imunosti, celice T in B. Znano je, da so različne celice T široko zastopane neposredno v aterosklerotičnih plakih, celice B pa najdemo na primer v adventitialni plasti. Seveda so tako razširjene in dobro raziskane celice pritegnile pozornost kot potencialne terapevtske tarče za zdravljenje ateroskleroze. Razviti so bili različni pristopi in preizkušena njihova učinkovitost.

Odnos med aterosklerotičnim plakom in imunostjo se kaže predvsem v naslednjih dveh vidikih:

1. Vpliv imunskega odziva na nastanek plakov: Nastajanje aterosklerotičnih plakov je kompleksen biološki proces, v katerem igra imunski odziv pomembno vlogo. Ko je žilni endotelij poškodovan, se imunske celice (kot so monociti in makrofagi) v periferni krvi zberejo na poškodovanem območju in posredujejo vnetni odziv in nastanek plakov s fagocitozo in izločanjem citokinov. Stopnja odpornosti imunskega sistema telesa je tesno povezana s funkcionalnim stanjem imunskih celic. Posamezniki z nizko imunostjo so nagnjeni k vnetnim reakcijam in nastajanju zobnih oblog, medtem ko so posamezniki z močno imunostjo manj nagnjeni k tej situaciji.

2. Vpliv imunskega odziva po razpoku plaka: Ko plak poči, se sprostijo notranje snovi, ki sprožijo imunski odziv telesa, kar povzroči vnetje in nastanek trombov. Posamezniki z močnejšo imunostjo imajo boljšo celično imunost in humoralno imunost, lahko hitreje očistijo sproščene vnetne dejavnike in tromb ter zmanjšajo pojav vaskularne restenoze in kardiovaskularnih dogodkov.

Zato lahko vzdrževanje dobre imunosti prepreči in zdravi aterosklerotične plošče in s tem povezane kardiovaskularne bolezni. Dobre življenjske navade, kot so razumna prehrana, zmerna telesna vadba, opustitev kajenja, zmanjšanje stresa itd., lahko izboljšajo imuniteto. Poleg tega lahko zdravniki glede na imunski status posameznika predpišejo tudi ustrezna imunomodulatorna zdravila za zmanjšanje vnetja in nastajanja zobnih oblog. Zato moramo v vsakdanjem življenju izboljšati našo imunost. Cistanche lahko znatno izboljša imuniteto. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale in zmanjšujejo oksidativni stres. Spodbujajo in izboljšajo odpornost imunskega sistema.

Kliknite dodatek cistanche deserticola

Ključne besede:

ateroskleroza; KVB; imunost; celice T; B celice.

1. Uvod

Bolezni srca in ožilja (KVB) so najpogostejši vzrok smrti. Leta 2013 je zaradi KVB umrlo 7,3 milijona ljudi, kar je po svetovni statistiki 31,5 odstotka vseh smrti [1]. Za ohranjanje zdravja srčno-žilnega sistema je priporočljivo opustiti kajenje, povečati telesno aktivnost, nadzorovati telesno maso z zdravo prehrano, spremljati krvni tlak ter ohranjati normalno raven lipidov v krvi in ​​glikemijo [2].

Najpomembnejša je torej prehrana, ki lahko poskrbi za dobro zdravstveno stanje srca in ožilja. Ta način prehranjevanja je povezan z uravnoteženim vnosom energije. To vključuje uživanje polnozrnatih živil, stročnic, morskih sadežev, rib ter povečano količino zelenjave in sadja; vključuje tudi manjšo porabo predelane hrane, rdečega mesa, hrane in pijače, ki vsebuje sladkor, ter rafiniranih žit [3].

Ateroskleroza je kronična sistemska vnetna bolezen, ki prizadene stene arterij zaradi spremenjenega vnetnega odziva. Razvoj ateroskleroze je pogosto posledica motenj presnove lipidov [4]. S holesterolom bogati lipoproteini z apolipoproteinom B so dovzetni za absorpcijo in zlivanje v subendotelijski matriks arterij. Zaradi oksidacije, encimske in neencimske cepitve ter agregacije lipoproteini, ki jih vsebuje ta matriks, ustvarijo pro-vnetne delce in sprožijo endotelij, ki leži na površini.

Nato celice, ki izvirajo iz monocitov, internalizirajo subendotelij in sprožijo imunski odziv. Te celice se spremenijo v mononuklearne fagocite, ki absorbirajo normalne celice in spremenjene lipoproteine, nato pa se pretvorijo v holesterolne penaste celice. S tem ko ostanejo v plaku, holesterolske penaste celice absorbirajo lipide in spodbujajo napredovanje bolezni ter razvijejo kronični vnetni odziv [5].

Penaste celice veljajo za znak ateroskleroze. V isti fazi, ko nastanejo, se sproži niz kompleksnih vnetnih kaskad. To spodbuja razvoj aterosklerotičnih lezij in vodi do rupture plaka in s tem povezanih srčno-žilnih dogodkov.

Makrofagi in monociti so del prirojenega imunskega sistema, ki ima bistveno vlogo pri ohranjanju imunske homeostaze z odstranjevanjem povzročiteljev okužb in spodbujanjem popravljanja poškodb tkiva. Pri aterosklerozi te celice sodelujejo pri kroničnem vnetnem procesu, ki se običajno pojavi znotraj arterijske stene [6].

Prilagodljiva imunost je zelo natančen vseživljenjski imunski odziv. Bistven je za razlikovanje tujih od lastnih antigenov. Glavni celični elementi adaptivne imunosti so T in B celice, ki prepoznavajo antigene preko specifičnega T-celičnega receptorja (TCR) in B-celičnega receptorja (BCR).

Niz membranskih in znotrajceličnih markerjev je podlaga za razvrstitev celic T. Izražajo ali δ TCR, CD3 in enega od koreceptorjev CD4 ali CD8. Kompleks TCR-CD3 prepozna antigene, predstavljene v kontekstu glavnih molekul histokompatibilnega kompleksa (MHC ali humani levkocitni antigen (HLA) pri ljudeh) s celico, ki predstavlja antigen.

Celice B so razvrščene glede na izražanje označevalca celične linije CD19, vrste površinskih in znotrajceličnih proteinov, njihovih posebnih receptorjev celic B in njihove proizvodnje protiteles. Celice B lahko proizvajajo tudi citokine in delujejo kot celice, ki predstavljajo antigen. Celice, ki predstavljajo antigen, lahko predstavijo antigene sorodnim naivnim celicam CD4 plus in CD8 plus T.

Med takimi antigeni so samo- in ne-samo-antigeni, na primer HSP60 (heat shock protein 60) in modificirani delci LDL. Ko se aktivirajo, celice CD8 plus T proliferirajo in se diferencirajo v CD8 plus citotoksične limfocite T (CTL), celice CD4 plus T pa proliferirajo in se diferencirajo v specializirane efektorske celice T pomočnice (Th). Naivne celice CD4 in T se lahko diferencirajo v različne celične podskupine, kot so efektorske T celice (T pomočnice 1 (Th1), Th2 in Th17) in regulatorne T celice (Treg). Vrsta antigena, intenziteta signala receptorja T-celic in lokalno citokinsko okolje določajo podskupine Th, v katere se T-celice lahko diferencirajo. Ti dejavniki posredujejo Th polarizacijo pri aterosklerotičnih lezijah [7]. Vpliv imunskih celic na aterogenezo je na kratko povzet na sliki 1.

Slika 1. Kemokini, ki jih sproščajo aktivirane endotelijske celice, privlačijo različne vrste celic T na mesto aterosklerotične lezije. IFN (interferon-gama) proizvajajo celice Th1 in ima proaterogene lastnosti. Zavira proliferacijo gladkih mišičnih celic, zmanjša nastajanje kolagena in aktivira makrofage. IL-4 (interlevkin-4) proizvajajo celice Th2 in ima ateroprotektivne učinke, posredovane s sposobnostjo zaviranja celic Th1. Granzyme B in perforin, ki ju sproščajo celice CD4 in CD28nullT, lahko poškodujejo celice žilne stene. CD8 plus T-celice proizvajajo proaterogene IFN ali povzročajo ateroprotektivni učinek z zmanjšanjem vsebnosti makrofagov v plaku. Celice Treg sproščajo TGF- (transformacijski rastni faktor), kar prispeva k zaviranju odziva Th1 in Th17 ter poveča proliferacijo gladkih mišičnih celic. Celice NK-T so potencialno vpletene v destabilizacijo aterosklerotičnih plakov. Natančne vloge Th17 in δ T-celic, ki so prisotne v plaku, še niso bile ugotovljene.

2. T-celice

Študije, izvedene v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, so dale povod za domnevo, da ima adaptivna imunost pomembno vlogo pri človeški aterosklerozi. Te študije so pokazale široko izraženost molekule MHC-II, povezane s humanim levkocitnim antigenom D (HLA-DR) v človeškem ateromu, poleg množice CD3 in T celic [8]. Večina celic T, najdenih v človeških aterosklerotičnih plakih, kaže fenotip efektorskega spomina. Večina jih prikazuje aktivacijski žeton in približno 2/3 jih je CD4 in celic T pomočnic (Th), ki nosijo celični receptor T (TCR) [9].

Človeški aterosklerotični plaki vsebujejo tudi množico CD8 in citotoksičnih celic T. Med drugim so prve celice, ki se kopičijo v ateromu, celice T, ki so obogatene z nestabilnimi plaki. Ker aterosklerotični plaki radi počijo, lahko to povzroči strjevanje krvi, blokado krvnih žil in akutne srčno-žilne dogodke [10]. Z uporabo monoklonskega TCR, kot so HLA-DR plus in CD28null T celice, je bilo ugotovljeno, da aterosklerotične lezije pri bolnikih, ki trpijo za akutnim koronarnim sindromom (AKS), niso le podvržene infiltraciji makrofagov, ampak so infiltrirane tudi z oligoklonskimi T celicami. , ki prikazuje konstanten imunski odziv, ki ga poganja antigen, in specifične aktivirane podskupine celic T [11].

Ugotovljeno je bilo že, da identifikacija ustreznih antigenov, ki jih prepoznajo te celice, ostaja glavno vprašanje brez odgovora. Medtem ko lahko vnetno okolje plakov rekrutira normalno heterogeno poliklonsko celično populacijo, večina celic T, ki so izolirane in klonirane iz človeških plakov, reagira na oksidiran lipoprotein nizke gostote (ox-LDL) ali druge antigene (tj. antigensko determinanto bakterijske steno, na način, omejen s HLA-DR) [12]. Pri 78 odstotkih bolnikov z akutnim miokardnim infarktom so v krvnih strdkih našli DNK ustnega viridijanskega streptokoka. To kaže, da pri akutnem koronarnem sindromu aktivacija vnetnih poti ni omejena na poškodbo koronarnih žil in je lahko vsebovana tudi v trombih [13].

Sistematično je mogoče odkriti precej veliko število antigenov. Zato se efektorske T-celične reakcije v večini primerov pojavijo v sekundarnih limfoidnih organih, kot so bezgavke in vranica. Na splošno se domneva, da aktivirane celice T krožijo v aterosklerotičnih lezijah, kjer se naselijo domnevni antigeni. To hipotezo potrjuje identifikacija povišanega števila kemokinskih receptorjev, ki sodelujejo pri mobilizaciji plakov T-celic. En tak primer je prisotnost CCR5 in CXCR3 na površini celic CD4 in T pri bolnikih s CAD [14]. Omeniti velja, da zatiranje kemokinskih receptorjev (CCR5 in CXCR3), ki sodelujejo pri rekrutiranju celic T, ki krožijo v človeški plak, oslabi razvoj aterosklerotičnih lezij na živalskih modelih [15]. Tako so aterogeni odzivi T-celic morda označeni kot sistemski. To je argument za preučevanje T-celic tako znotraj plaka kot sistemsko, z analizo profila T-celic v periferni krvi [11].

2.1. T celice v plaku

Aterosklerotični plaki shranjujejo veliko CD4 in T celic. V reakciji na celovito stimulacijo z antigenom, kostimulatorji in posebnimi citokini celice T ločijo različne efektorje ali podskupine Th, ki se razlikujejo po citokinih, ki jih izločajo [16]. Glavne značilne podskupine Th so (1) Th1, ki izloča interferon (IFN)-; (2) Th2, ki izloča IL-4, IL-5 in IL-13; in (3) Th17, ki izloča IL-17 in IL-22. Kronična ali sekundarna izpostavljenost antigenu, ki se pojavi med aterosklerozo, se običajno pojavi v prevladujoči podskupini Treg. Pomembni argumenti kažejo na pomen Th1 in IFN- pri razvoju ateroskleroze in vnetju [17].

Pri človeških aterosklerotičnih lezijah največje znake aktivnosti kaže Th1, ki je najpogostejši podtip celic T [18]. Na primer, izločajo IFN-, TNF- in IL-2 [19]. Pomembno je tudi omeniti, da te celice izločajo IFN-, ko jih stimulirata oksidirani LDL in LDL. Ugotovljeno je bilo, da IFN- povzroči napredovanje in poveča odpornost na aterosklerotične lezije na različne načine, kar povzroči spremembe v endotelijski funkciji, pridobivanje vnetnih celic v leziji in poseganje v izvoz holesterola iz celic v leziji [20]. Eden od ključnih citokinov podskupine Th2, IL-4, znatno zavira diferenciacijo Th1 in sledi izločanju IFN-ja, kar kaže na potencialno zaščitno vlogo pred aterosklerozo. Vendar dokončnih patoloških dokazov pri ljudeh trenutno ni [21].

Prikazana je bila interakcija med različicami v bližini genskega lokusa IL-5 in boleznijo koronarnih arterij [22]. To nam omogoča, da ugibamo vlogo podnabora Th2 pri moduliranju razvoja in promocije CAD. Za IL-5 je bil predlagan možen nevroprotektivni učinek zaradi njegove negativne korelacije z gostoto medija karotidne intime (IMT), označevalca subklinične ateroskleroze [23]. Menijo, da so podskupine Th17 povezane z aterosklerozo [24]. Vendar njihova vloga ni potrjena. Študije so tudi pokazale, da je razvoj IL-17A, ki ga povzročajo poškodovane celice T, povezan z vnetjem in destabilizacijo plakov [25]. Pri ljudeh se podmnožica celic CD28null CD4 plus T poveča v ozadju vnetne bolezni, okužbe s citomegalovirusom in starosti. S proizvodnjo protivnetnih citokinov, ki vključujejo IFN-, te celice izkazujejo citotoksičnost [26].

Klonalno razširjene CD28null CD4 T-celice, ki lahko povzročijo in povečajo vnetje, so bile najdene v nestabilnih koronarnih plakih [27]. Večina teh celic enolično identificira HSP60 in izraža člane družine receptorjev TNF. Tak primer je OX40 (CD 131), ki lahko deluje kot alternativni kostimulirajoči receptor [28]. Poleg tega se je izkazalo, da so celice regulatorne celice T, ki so stabilne v kontekstu in vitro supresije [29]. Vključujejo tudi več podskupin celic CD4 plus T, ki lahko zavirajo imunost in so bistvenega pomena pri samotoleranci in pokroviteljstvu, kljub avtoimunosti.

Približno 1–5 odstotkov vseh celic T v aterosklerotičnih lezijah so Tregs, kar je manj kot 25 odstotkov njihove prisotnosti v drugih kronično vnetih tkivih [30]. Rezultati nekaterih študij so pokazali zmanjšanje količine Tregs v nestabilnih plakih [31], kar kaže na ateroprotektivno vlogo, ki izkorišča njihovo protivnetno funkcijo kot imunski regulator. Druge študije ponujajo drugačno stališče, ki kaže na zvišanje vsebnosti Treg v lezijah [32]. To je lahko posledica tako prilagoditve funkcionalnega stanja Tregs kot njegovega kompenzacijskega dviga za uravnoteženje ravni aktivnosti T-celic v plaku.

Po nedavnem poročilu Klingenberga in sodelavcev so pri 16 bolnikih z ACS ugotovili zvišanje količine Treg v aspiratu strdka koronarne arterije, v nasprotju s krožečim Treg pri istih bolnikih ali zdravih kontrolnih skupinah [33]. Zanimivo je, da so celice T pokazale omejeno izražanje TCN; tako ti podatki dokazujejo diferencialno, antigensko ujetje Tregov v tromb kot posledico ACS [34].

Praviloma v človeških aterosklerotičnih plakih CD8 plus citotoksične celice T niso tako pogoste kot CD4 plus. Vendar pa pri hudih lezijah lahko obsegajo največ 50 odstotkov celic, kar kaže na možno vlogo pri vnetju in nestabilnosti plaka [35].

NK-T – T-celice naravne ubijalke – je natančna podmnožica T-celic, ki izraža tako naravne ubijalke kot T-celične označevalce. Stimulacija z lipidnimi antigeni, ki je posredovana preko MHC-I podobne molekule CD1d, aktivira NK-T; to je dodatno zanimivo za preučevanje ateroskleroze [36]. Celice, ki jih vsebuje človeški aterom, imajo celice CD1 in NK-T, kar kaže na proaterogeno vlogo tega podtipa celic T [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com