Imunofenotipizacija mikrookolja tumorja

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tumorsko tkivo je pogosto odvisno od mikrookolja, od katerega je odvisno, tumorsko imunsko mikrookolje (TIME) pa je izjemno kompleksen sistem, v katerem lahko različne imunske celice, stromalne celice in citokini interagirajo s tumorji. Regulacija teh mrež imunskega sistema ima kompleksne interakcije s tumorji in ima pomemben vpliv na razvoj tumorja in odziv imunoterapije.

Korist odcistanche: protitumorsko in izboljšanotumorsko imunsko mikrookolje

Celoten imunofenotip tumorskega mikrookolja

Splošno stanje limfocitov, ki infiltrirajo tumor (TIL) v tumorskem mikrookolju (TME) je povezano z učinkovitostjo imunoterapije. Standardne slike patološkega raka je mogoče pridobiti na podlagi "računalniškega barvanja", pridobljenega z globokim učenjem, in uporabiti za identifikacijo tumorskih TIL. Glede na status imunskih celic v TIME lahko vzorce tumorske imunske infiltracije grobo razdelimo na tri vrste: tip imunskega vnetja, tip imunske izključitve in tip imunske puščave. Za imunsko-vnetni tip je značilna prisotnost celic CD8 plus in CD4 plus T v tumorskem parenhimu, ki jih spremlja izražanje molekul imunske kontrolne točke, kar kaže, da imajo takšni tumorji potencialni protitumorski imunski odziv na zdravljenje z ICI. Za imunsko izključen tip je značilna prisotnost različnih tipov imunskih celic na agresivnem robu ali stromi tumorja, ki pa ne prodrejo v tumorski parenhim. Študije so analizirale vzorce pred zdravljenjem proti programirani celični smrti 1 (PD-1)/in njenemu ligandu (programirana celična smrt-ligand 1, PD-L1) in rezultati kažejo, da osebe, ki se odzivajo, napadejo Številčnost celic CD8 in T je bila relativno visoko na spolnem robu, serijsko vzorčenje med zdravljenjem pa je pokazalo povečanje infiltracije celic CD8 in T v tumorski parenhim. Za tip imunske puščave je značilno pomanjkanje obilnih celic T v tumorskem parenhimu ali stromi, ki se slabo odziva na ICI. Nedavno je bil imunski rezultat predlagan kot učinkovit indikator za karakterizacijo imunskega statusa TME, klasifikacijo tumorjev ter za napovedovanje odziva na zdravljenje in prognoze, ki vključuje izražanje dveh populacij limfocitov (CD8 plus in spominske [CD45RO plus] T celice) v center in tumor invazivni robovi. gostota. MLECNIK in drugi so ovrednotili imunski rezultat v 599 primerih vzorcev raka debelega črevesa in danke v stadiju I-IV in potrdili, da je pomembno povezan s preživetjem brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnim preživetjem (OS) tumorskih bolnikov, številne faktorske analize pa so tudi pokazale, superiornost imunskega rezultata pri napovedovanju ponovitve bolezni in preživetja. Vrednost imunskih rezultatov pri napovedovanju učinkovitosti terapije z ICI se potrjuje v kliničnih preskušanjih melanoma in nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC).

Izboljšajte imuniteto in protitumorsko: cistamche dopolnjuje prah

Študija je uporabila analizo transkriptoma za razvrstitev TME in potrdila, da se mikrookoljski podtipi lahko uporabljajo kot napovedovalci učinkovitosti imunoterapije. Raziskovalci so najprej preiskali objavljeno literaturo za podpise funkcionalne genske ekspresije (Fges) komponent TME (kot so glavne komponente tumorja, imunske celice, stromalne celice in druge celične populacije); nato izdelal celovit Delineate en sam model TME; nato uporabite več zbirk podatkov, kot je Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) ali Genotype-Tissue Expression (GTEx). specifične, kot je izražanje genov, značilnih za proliferacijo tumorja (vključno z geni, povezanimi s celičnim ciklusom in napredovanjem tumorja), v primerjavi z normalnim tkivom in madeži. Maligni melanom ima močno korelacijo; končno je bilo za razvrstitev melanomskega TME uporabljenih 29 Fges in razdeljenih na naslednje 4 podtipe mikrookolja: (1) imunsko obogateni in fibrotični (imunsko obogateni, fibrotični, IE/F); (2) Imunska obogatitev, nefibrotična (imunsko obogatena, fibrotična, IE); (3) fibrotični (fibrotični, F); (4) oslabljen imunski sistem (imunsko oslabljen, D). Zgoraj omenjeni različni podtipi TME se bistveno razlikujejo, so povezani z imunoterapijo in se lahko uporabljajo kot potencialni napovedni biomarkerji. Na primer, pri imunoterapiji proti citotoksičnim T-limfocitom povezanim proteinom 4 (CTLA-4) so imeli bolniki s kožnim melanomom tipa IE 82-odstotno stopnjo odziva na zdravljenje v primerjavi z 10 odstotki pri tipu F in IE OS je najdaljša. Poleg tega je mogoče z analizo pred in po imunoterapiji opaziti tudi dinamični razvoj TME za imunoterapijo. Na primer, med bolniki z melanomom, ki so prejemali terapijo proti PD-1, so bili odzivni v bistvu IE/F ali IE, ki je med zdravljenjem ostal nespremenjen ali pa se je razvil v imunsko obogateno okolje; medtem ko so bili bolniki, ki se niso odzvali, večinoma tip F TME, za katerega se zdi, da med zdravljenjem ohranja ali se premika k imunosupresivnemu TME. Ta sistem razvrščanja TME lahko pojasni tudi učinkovitost imunoterapije pri bolnikih z nizkim tumorskim mutacijskim bremenom (TMB) in v razširjeni kohorti brez podatkov o TMB ima klasifikacija TME z uporabo biopsij pred in med zdravljenjem še vedno dober napovedni potencial. Zato se lahko dva klasifikacijska sistema, tipizacija TME in analiza TMB, dopolnjujeta kot biomarkerja imunoterapije.

Zmajeva zel: cistamche

Specifični mikrookoljski imunofenotipi

Poleg celotnega imunskega fenotipa mikrookolja lahko ekspresija nekaterih molekul na imunskih celicah ali stromalnih celicah v TME označuje tudi specifične imunske fenotipe v mikrookolju, s čimer vpliva na učinkovitost imunoterapije, in je bila postopoma raziskana kot napovedni dejavnik. marker za imunoterapijo. . Nedavne študije so pokazale, da se CD28 lahko uporablja kot napovedni marker za učinkovitost imunoterapije, na podlagi tega pa je mogoče razviti nove imunoterapije. V nasprotju s CTLA-4 je CD28 kostimulatorni receptor, ki medsebojno deluje s CD80/86 za modulacijo imunske funkcije in aktivira več mehanizmov, ki spodbujajo imunske odzive. Tirozin-kinaza limfocitov T (LCK), pot fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) in protein kinaza C (PKC) ter druge signalne poti lahko aktivirajo CD28 in nato aktivirajo različne transkripcijske faktorje navzdol, kot je aktivatorski protein{{ 9}} (AP-1) in jedrski faktor-κB (jedrski transkripcijski faktor-κB, NF-κB). Ti transkripcijski faktorji so ključni za proizvodnjo IL-2 ter aktivacijo in preživetje celic T. KAMPHORST et al. ugotovili, da ima signaliziranje CD28 pomembno vlogo pri aktivaciji in okrevanju proliferacije celic CD8 plus T in protitumorskega odziva. Anti-PD-1 terapija ima selektiven učinek na proliferacijo celic CD28 plus. Zato je pri bolnikih s tumorjem priporočljivo uporabiti CD28 kot napovedovalec CD8 plus celic T. Potencialni biomarkerji odziva. Poleg tega PD-1 zavira signalizacijo preko T-celičnega receptorja (TCR), potem ko ga aktivira njegov ligand PD-L1. Z odkrivanjem signalizacije PD-1 v sistemu biokemične rekonstitucije so HUI et al. ugotovili, da je kostimulatorni receptor CD28 verjetneje kot TCR kot tarča za PD-1 za rekrutiranje defosforilacije fosfataze Shp2; Aktivacija PD-1 z L1 prednostno defosforilira kot TCR. Zato se domneva, da PD-1 predvsem zavira delovanje T-celic z inaktivacijo signalizacije CD28, kar kaže, da ima kostimulacijska pot ključno vlogo pri uravnavanju delovanja efektorskih T-celic (Teffs) in anti-PD-L1/PD -1 učinek terapevtskega odziva. V prihodnosti je lahko reševanje fenotipa izčrpanosti celic T z boljšim blokiranjem vezave PD-1 na CD28 potencialno učinkovita strategija protitumorske imunoterapije.

čaj cistamche izboljšuje imuniteto ter proti tumorjem in raku

Izražanje imunskih kontrolnih točk na površini imunskih celic je poleg aktivacijskih molekul tudi odraz imunskega fenotipa specifičnega mikrookolja, ki lahko vpliva in napove učinkovitost imunoterapije. Med njimi je PD-1 najbolj raziskana in pogosto uporabljena molekula kontrolne točke. Študije so pokazale, da lahko ravnotežje izražanja PD-1 med efektorskimi T-celicami in regulatornimi T-celicami (Tregs) v TME napove klinično učinkovitost terapije z blokado PD-1. Študija je uporabila pretočno citometrijo za odkrivanje TIL in ugotovila, da je razmerje med PD-1 in CD8 in celicami T/PD-1 in celicami Tregs v TME bolnikov z učinkovitim in neučinkovitim PD-1 zdravljenje z monoklonskimi protitelesi je bilo bistveno drugačno, TME bolnikov z učinkovitim zdravljenjem pa je bil bistveno drugačen. Obstaja visoka infiltracija celic PD-1 plus CD8 plus T v TME, celice CD8 plus T z visoko ekspresijo PD-1 pa imajo antigenske peptide z visoko afiniteto; nasprotno, PD-1 je močno izražen v efektorskih Treg celicah v TME bolnikov, ki niso bili učinkoviti. Druga nova beljakovina imunske kontrolne točke je T-celični imunoglobulin in domena ITIM (T-celični imunoglobulin in imunoreceptor tirozin-osnovana inhibitorna domena motiva, TIGHT), ki sodelujeta pri limfocitih, zlasti pri efektorskih CD8 plus celicah T in naravnih ubijalcih. izražajo v naravnih celicah ubijalkah (NK). TIGIT lahko zavira imunske celice v več korakih tumorskega imunskega cikla. Ko se TIGIT na površini celic NK in celic T veže na močno izražen receptor poliovirusa (PVR ali CD155) na površini tumorskih celic, so bili učinki NK celic in celic T na ubijanje tumorskih celic zavrti. Protitumorsko imunost je mogoče obnoviti, če TIGIT-u preprečimo, da bi se vezal na njegove ligande. Na primer, MK-7684 je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, ki veže TIGIT in blokira njegovo interakcijo s svojima ligandoma CD112 in CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Poleg tega lahko imunske celice izražajo tudi druge zaviralne receptorje, kot so CTLA-4, T-celični imunoglobulin in molekula 3, ki vsebuje mucin (TIM-3) itd., kar vodi do tumorske imunske odpornosti. THOMSEN et al. ugotovili, da povečano sočasno izražanje več imunskih kontrolnih točk, kot so PD-1, TIM-3, CTLA-4 in gen za aktivacijo limfocitov-3 (LAG-3 ), lahko spodbuja napredovanje celic T. Huda spolna izčrpanost, ki dodatno posreduje pri ustvarjanju odpornosti na ICI. Skupaj lahko izražanje teh imunsko aktivirajočih molekul in molekul kontrolnih točk predstavlja imunofenotipske znake, specifične za mikrookolje, ki nimajo le potencialne vrednosti pri napovedovanju terapevtske učinkovitosti ICI, ampak tudi pomagajo olajšati razvoj imunoterapevtskih strategij, usmerjenih na te molekule.