Vpliv strategije rokuronij-sugamadeksa v primerjavi s cisatrakurijevim neostigminom na delovanje cepljene ledvice za obvladovanje nevromišičnega bloka.

Diskusija

V tej študiji se je izkazalo, da sugamadeks, uporabljen za odpravo NMB, ki ga povzroča rokuronij, izboljša okrevanje popresaditev ledvice. V primerjavi zstrategija cisatrakurij-neostigminje strategija rokuronij-sugamadeks povzročila manjšo incidenco pooperativnih respiratornih dogodkov, hitrejši odpust na kirurški oddelek, nižji sprejem na intenzivno nego in boljše vrednostidelovanje ledvicpo operaciji.

KAKO ČASA TRAJA, DA CISTANCHE ZAČNE DELOVATI?

Pri bolnikih zokvara ledvic, se je izkazalo, da sugamadeks učinkovito odpravi zmerno (Staals in sod. 2008; Staals in sod. 2010) in globoko (Cammu in sod. 2012; de Souza in sod. 2015; Panhuizen in sod. 2015) z rokuronijem povzročeno NMB. Poročali niso o nobenih zapletih, ki bi bili verjetno ali morebiti povezani z zdravilom za razveljavitev (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015). Pri bolnikih po presaditvi ledvice so retrospektivne opazovalne študije poročale o uspešni uporabi sugamadeksa za odpravo zmernega NMB, ki ga povzroča rokuronij (Unter-Buchner, 2016; Ono et al. 2018; Arslantas in Cevik, 2019; Adams et al. 2020; Paredes et al., 2020; Vargas et al. Možni učinki sugamadeksa ali sugamadeksa rokuronijevega kompleksa na ledvično delovanje in tveganje za pooperativno ponovitev NMB so glavni pomisleki glede strategije rokuronij-sugamadeks pri osebah s končno odpovedjo ledvic, vključno s tistimi pri presaditvi ledvice.

Po dajanju se sugamadeks (in sugamadeks-rokuronijevi kompleksi) izloči (Bom et al. 2009; Staals et al. 2010). V farmakokinetični študiji je bilo izločanje (14)C-označenega sugamadeksa hitro, približno 70 % odmerka se je izločilo v 6 urah in približno 90 % v 24 urah. Posledično se glavna pot izločanja rokuronija spremeni z jetrne na ledvično pot (Peeters et al. 2011). Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je bil skupni plazemski očistek sugamadeksa 17-krat manjši, povprečni razpolovni čas izločanja pa je bil 16-krat višji v skupini z odpovedjo ledvic v primerjavi s kontrolno skupino (Staals et al. 2010). Zato dajanje sugamadeksa po pridobitvi gojišča povzroči podaljšano izpostavljenost ledvičnih glomerulov in tubulov sugamadeksu in kompleksom sugamadeksa-rokuronija, kar vodi do njihove domnevne vloge pri ledvični okvari po operaciji (Bostan et al. 2011). Vendar pa so ciklodekstrini visoko vodotopni ciklični oligosaharidi brez intrinzične biološke aktivnosti; zato je malo verjetno, da bi se po dajanju pojavili neželeni učinki (Staals et al. 2011). Študije toksičnosti ciklodekstrinov so pokazale, da se zdravila dobro prenašajo in ne povzročajo toksikoloških učinkov (Munro et al. 2004). Poleg tega je sugamadeks, ki spada v družino ciklodekstrinov, biološko neaktiven in ga bolniki z okvaro ledvic dobro prenašajo, če ga dajemo v priporočenem odmerku (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al., 2020; V eksperimentalni študiji je samo sugamadeks, dajan v večjem odmerku (96 mg/kg) od priporočenega (manj kot ali enako 16 mg/kg), povzročil znatno povečanje histopatoloških sprememb v ledvicah podgan (dilatacija, vaskularna vakuolizacija in hipertrofija, infiltracija limfocitov in luščenje tubularnih celic) v primerjavi s kontrolno skupino (Bostan et al. 2011). O podobnih ugotovitvah so poročali pri podganah s sladkorno boleznijo, povzročenih s streptozotocinom. Diabetična nefropatija je nagnjena k spremembam v ledvičnih tkivih, vključno z vnetjem, degeneracijo, nekrozo, tubularno dilatacijo, tubularno celično degeneracijo, dilatacijo v Bowmanovem prostoru, tubularnimi hialinimi odlitki in infiltracijo limfocitov. V vzorcih ledvičnega tkiva so ugotovili znatno povečanje histopatoloških sprememb po zdravljenju s sugamadeksom 96 mg/kg, ne pa tudi po zdravljenju s sugamadeksom 16 mg/kg v primerjavi s kontrolo sladkorne bolezni (Kip et al. 2015). Ti rezultati kažejo, da v priporočenih odmerkih sugamadeks nima pomembnega vpliva na delovanje ledvic (Bostan et al. 2011), kot tudi v primeru diabetične nefropatije (Kip et al. 2015). V študiji ugotavljanja odmerka in varnosti pri odraslih bolnikih so nenormalne ravni N-acetil-glukozaminidaze odkrili le pri 5 od 20 bolnikov, vključenih v populacijo, ki je nameravala zdraviti, in populacijo, ki je imela varnost (Sorgenfrei et al. 2006). Vendar pa so poročali o spremembah analize urina v skupinah z aktivnim zdravljenjem (sugamadeks 0.5-4.0 mg/kg) in v skupini s placebom, vendar niso veljale za klinično pomembne (Sorgenfrei et al. 2006).

Upoštevati je treba tudi vpliv sugamadeksa na delovanje ledvic v primerjavi z neostigminom za odpravo NMB. Študija, namenjena oceni citotoksičnih, genotoksičnih in apoptotičnih učinkov različnih odmerkov obeh reverznih zdravil na ledvične celice človeškega zarodka (HEK-293), je pokazala, da je neostigmin, dajan in vitro v odmerkih 50, 100, 250 in 500 ug/ mL je imel večje citotoksične, genotoksične in apoptotične učinke na celice HEK-293 kot ekvivalentni odmerki sugamadeksa (Büyükfırat et al. 2018). Pri odraslih bolnikih, ki so prejemali anestezijo z desfluranom/opioidom in so prejeli neostigmin 40 ug/kg in sugamadeks 4 mg/kg za odpravo z rokuronijem povzročenega NMB, so bile ledvična glomerulna filtracija in tubularne funkcije minimalno prizadete. Vendar so bili ti učinki večji pri neostigminu kot pri sugamadeksu. Med obema skupinama niso opazili pomembnih sprememb v serumskem kreatininu in sečnini. Namesto tega je bilo v analizi v Torinu ugotovljeno, da je pooperativna vrednost cistatina C, specifičnega označevalca glomerulne funkcije, znatno višja v skupini z neostigminom v primerjavi s skupino s sugamadeksom (Isik et al. 2016). Če primerjamo strategijo rokuronij-sugamadeks s strategijo neostigmina s cisatrakurijem pri odraslih bolnikih, so pomembne razlike ugotovili le v analizi urina, pri čemer je N-acetil-glukozaminidaza višja v skupini z rokuronijem in sugamadeksom, 2-mikroglobulin pa višji v skupini s cisatrakurijem neostigminom (Flockton et al. 2008).

Primerjava strategij rokuronij-sugamadeks in cisatrakurij-neostigmin je bila retrospektivno ocenjena vpresaditev ledvice, vendar velikost vzorca ni bila dovolj velika, da bi lahko sklepali o vplivih sugamadeksa in neostigmina na ledvično delovanje pri taki populaciji bolnikov, poleg tega niso vključeni nobeni podatki o sugamadeksu, dajanem za odpravo globokega NMB, ki ga povzroča rokuronij (Vargas et al. 2020). Ta študija je potrdila prednost rokuronij-sugamadeksa pred strategijo cisatrakurija in neostigmina ne samo pri izboljšanju pooperativnega delovanja ledvic (Vargas et al. 2020), ampak tudi pri spodbujanju boljšega splošnega okrevanja, neodvisno od ravni NMB ob koncu operacije . To je mogoče razložiti z različnimi vplivi obeh reverzibilnih zdravil na delovanje ledvic (Munro et al. 2004; Sorgenfrei et al. 2006; Flockton et al. 2008; Staals et al. 2011; Bostan et al. 2011; Kip et al. 2015; Büyükfırat et al. in sod., 2015; možni zaščitni učinek sugamadeksa (Vargas in sod., 2020). V eksperimentalni študiji je sugamadeks 16 mg/kg in 100 mg/kg, uporabljen za oceno koristi ciklodekstrinov proti prehodni globalni možganski ishemiji, pokazal od odmerka odvisen nevroprotektivni učinek v modelu prehodne globalne možganske ishemije/reperfuzije pri podganah (Ozbilgin et. al. 2016). V pooperativnem obdobju je lahko prehodno zvišanje sečnine v serumu, ki je doseglo vrh tretji dan po operaciji, posledica katabolnih učinkov kortikosteroidov, ki so jih perioperativno dajali za preprečevanje zavrnitve presadka, in diuretikov (Vargas et al. 2020).

Raven kreatinina v serumu se je sčasoma po presaditvi ledvice znatno zmanjšala. Starost prejemnika je bila negativno povezana z njihovimi pooperativnimi vrednostmi serumskega kreatinina. Med ravnmi kreatinina v serumu in ITM prejemnika, spolom ali anamnezo dialize niso ugotovili pomembne povezave (Younespour et al. 2016). Na podlagi naše analize je pooperativni serumski kreatinin pomembno odvisen od predoperativnih vrednosti. Najpomembneje je, da zdravila, vključena v upravljanje NMB, niso vplivala na serumski kreatinin. Pokazala se je pozitivna povezava med ravnmi kreatinina v serumu in odpovedjo presadka, kar pomeni, da je večja verjetnost, da se bo odpoved presadka pojavila pri bolnikih z višjimi pooperativnimi ravnmi kreatinina v serumu (Younespour et al. 2016; Maraghi et al. 2016). Ugotovljeno je bilo, da je povečanje ravni kreatinina v serumu za eno enoto povezano s štirikrat (Youne Spour et al. 2016) ali petkrat (Maraghi et al. 2016) večjim tveganjem za odpoved presadka.

Visoka afiniteta rokuronija do sugamadeksa omogoča, da kompleks gost-gostitelj obstaja v ravnovesju z zelo visoko stopnjo asociacije (konstanta asociacije 107 M−1) in zelo nizko stopnjo disociacije, tako da je kompleks tesen in ponovitev NMB je zelo malo verjetna (Bom et al. 2{{20}}09). Odsotnost ponovitev NMB, opaženih v naši veliki kohorti bolnikov, podpira varnost strategije rokuronij-sugamadeks pri presaditvi ledvice in potrjuje ugotovitve iz drugih opazovalnih študij. Ono idr. (2018) so poročali o uspešni uporabi sugamadeksa pri 99 zaporednih bolnikih s presaditvijo ledvice, Adams et al. (2020) pri 48 bolnikih in Vargas et al. (2020) pri 30 bolnikih, brez ponovitev NMB. Zanimivo je, da je med 158 bolniki z ESRD, ki so bili podvrženi kirurškemu posegu, sugamadeks prejelo 24 bolnikov (18 %), ki jim je bil prvotno obrnjen standardni odmerek neostigmina (70 ug/kg do največjega odmerka 5 mg) za preostali NMB. , s takojšnjo in popolno odpravo izgube mišične moči in uspešno ekstubacijo sapnika ob koncu operacije (Adams et al. 2020). Ugodnejše okrevanje po sugamadeksu v primerjavi z neostigminom podpira literatura. Ob uporabi akceleromiografije je priporočljivo okrevanje na TOFR > 1,0 (Eikermann et al. 2007). Čeprav TOFR, večji ali enak 0,9, kaže na ustrezno okrevanje od NMB, ne pomeni nujno, da se je nevromuskularna funkcija vrnila v normalno stanje in lahko poveča tveganje za obstrukcijo zgornjih dihalnih poti, hipoventilacijo, hipoksijo in druge pooperativne respiratorne zaplete (Eikermann et al. 2007; Lobner et al. Dokazano je, da ekstubacija sapnika pri bolnikih s TOFR > 0,95 zmanjša prilagojeno tveganje za pooperativne pljučne zaplete v primerjavi z ekstubacijo pri TOFR > 0,9 (Blobner et al. 2020). Tako kvantitativno spremljanje živčno-mišične funkcije kot ustrezen odmerek zdravila za odpravo učinka, titriran na raven NMB, prispevata k popolni preobratu (TOFR večji ali enak 1,0) in izboljšanju izidov pri bolnikih (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. 2020). V primerjavi z neostigminom je bil sugamadeks povezan z manjšim tveganjem za pooperativne zaplete (Carron M, Baratto F 2016) in boljšim profilom okrevanja, ki omogoča hitrejši odpust iz operacijske dvorane in PACU (Carron et al. 2020) ter zmanjšano tveganje za intenzivno nego. sprejem (Carron M, Baratto F 2016).

Ta študija ima nekaj omejitev. Prvič, to ni randomizirana kontrolirana študija in ima zato slabosti vseh opazovalnih študij. Dokazi o neinferiornosti lahko upravičijo posebno perspektivno, randomizirano klinično preskušanje. Drugič, časovni dejavnik je lahko potencialna pristranskost, tudi če je bila večina bolnikov izbrana blizu spremembe strategije za upravljanje NMB in v študijskem obdobju niso bile sprejete nobene spremembe v kirurški ekipi ali perioperativni oskrbi. Tretjič, nismo mogli primerjati natančnih vrednosti TOFR večje ali enako 0,90 pred ekstubacijo, kar bi lahko povzročilo neprimerljivo raven okrevanja po razveljavitvi nevromuskularnega bloka v času ekstubacije med obema študijama. skupine. Četrtič, bolj specifični markerji (npr. cistatin C, N-acetil-glukozaminidaza, 1-mikroglobulin, 2- 2-mikroglobulin) niso bili na voljo za ciljno analizo pooperativne ledvične funkcije.

Za zaključek je treba razmisliti o sugamadeksu za odpravo z rokuronijem povzročenega NMB pri bolnikih po presaditvi ledvice.

Okrajšave

AOR: Prilagojeno razmerje kvot; BMI: indeks telesne mase; CC: korelacijski koeficient; CrCl: očistek kreatinina; DBP: diastolični arterijski krvni tlak; EC: koeficient ocene; eGFR: ocenjena hitrost glomerularne filtracije; ESRD: končna ledvična bolezen; HR: srčni utrip; ICU: Enota za intenzivno nego; NMB: nevromuskularni blok; NMBA: nevromuskularni blokator; NRS: Številčna ocenjevalna lestvica; PACU: Enota za postanestezijsko nego; PaCO2: Arterijski delni tlaki ogljikovega dioksida; PaO2: Arterijski delni tlak kisika; PONV: pooperativna slabost in bruhanje; SaO2: nasičenost periferne arterijske krvi s kisikom; SBP: Sistolični arterijski krvni tlak; SE: standardna napaka; STROBE: Krepitev poročanja o opazovalnih študijah v epidemiologiji; TOFR: Train-of-four ratio Zahvale Ni relevantno Prispevki avtorjev CM: konceptualizacija, metodologija, preiskava, skrbništvo podatkov, formalna analiza, validacija, pisanje – priprava izvirnega osnutka ter pisanje – pregled in urejanje, končna odobritev. AG, PE: konceptualizacija, metodologija, preiskava, urejanje podatkov, formalna analiza, validacija in pisanje-pregled in urejanje, končna odobritev. DCA, FP, LF, SM, DBC, DBM, NF, SC, FL, NP: metodologija, formalna analiza, validacija ter pisanje-pregled in urejanje, končna odobritev. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis.

financiranje

Ni uporabno. Razpoložljivost podatkov in materialov Nabori podatkov, uporabljeni in analizirani med trenutno študijo, so na voljo pri ustreznem avtorju na razumno zahtevo. Izjave Etična odobritev in soglasje za sodelovanje To retrospektivno opazovalno študijo je odobril Institucionalni revizijski odbor (Odbor za etiko v kliničnih raziskavah-CESC iz Padove, Italija, prot.n.42587, 16. julij 2020), ki je opustil zahtevo po pridobitvi pacientovih pisno informirano soglasje. Soglasje za objavo Ni relevantno Konkurenčni interesi CM je prejel plačila za predavanja od Merck Sharp & Dohme (MSD), Italija. Drugi avtorji v zvezi s to študijo nimajo nobenih interesov za razkritje.

Podrobnosti avtorja

1 Oddelek za medicino, DIMED, Oddelek za anesteziologijo in intenzivno nego, Univerza v Padovi, Via V. Gallucci, 13, 35121 Padova, Italija.

2 Inštitut za anestezijo in intenzivno nego, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija.

3 Oddelek za anestezijo in intenzivno nego, regionalna bolnišnica Ca' Foncello Treviso, Piazzale Ospedale 1, 31100 Treviso, Italija.

4 Oddelek za kirurške, onkološke in gastroenterološke vede, Enota za transplantacijo ledvic in trebušne slinavke, Univerza v Padovi, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija.

5 Enota za transplantacijo ledvic in trebušne slinavke, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija

Reference

Adams DR, Tollinche LE, Yeoh CB, Artman J, Mehta M, Phillips D, et al. Kratkoročna varnost in učinkovitost sugamadeksa za kirurške bolnike s končno odpovedjo ledvic: dvocentrična retrospektivna študija. Anestezija. 2020;75(3):348–52.https://doi.org/10.1111/anae.14914. 

Arslantas R, Cevik BE. Retrospektivna preiskava delovanja presajene ledvice porazveljavitev nevromuskularne blokade z uporabo neostigmina ali sugamadeksa.Transplant Proc. 2019;51(7):2265–7. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.03.051. 

Blobner M, Hunter JM, Meistelman C, Hoeft A, Hollmann MW, Kirmeier E, et al.Uporaba razmerja niz štirih 0.95 proti 0.9 za ekstubacijo sapnika:raziskovalna analiza podatkov POPULAR. Br J Anaesth. 2020; 124 (1): 63–72. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.08.023. 

Bom A, Hope F, Rutherford S, Thomson K. Predklinična farmakologijasugamadeks. J Crit Care. 2009;24(1):29–35. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2008.10.010. 

Bostan H, Kalkan Y, Tomak Y, Tumkaya L, Altuner D, Yılmaz A, et al. Razveljavitevz rokuronijem povzročeno nevromišično blokado s sugamadeksom in posledičnohistopatološki učinki na ledvice podgan. Ren Fail. 2011;33(10):1019–24. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.618972. 

Brull SJ, Kopman AF. Trenutno stanje nevromuskularnega obrata in spremljanje:izzivi in ​​priložnosti. Anesteziologija. 2017; 126 (1): 173–90. https://doi.org/10.1097/ALN.000000000001409.