Posledice nespecifičnih učinkov za testiranje, odobritev in urejanje cepiv

Povzetek

Sedanji okvir za testiranje in urejanje cepiv je bil vzpostavljen pred spoznanjem, da imajo lahko cepiva poleg učinka proti bolezni, specifični za cepivo, tudi "nespecifične učinke", ki vplivajo na tveganje nepovezanih bolezni. Kopičenje dokazov iz epidemioloških študij kaže, da lahko cepiva v nekaterih situacijah vplivajo na umrljivost in obolevnost zaradi vseh vzrokov na načine, ki jih ni mogoče pojasniti s preprečevanjem bolezni, ki je usmerjena s cepivom. Živa oslabljena cepiva so bila včasih povezana z zmanjšanjem umrljivosti in obolevnosti, ki je večje od pričakovanega. Nasprotno pa so bila nekatera neživa cepiva v določenih okoliščinah povezana s povečanjem umrljivosti in obolevnosti zaradi vseh vzrokov. Nespecifični učinki so pogosto večji pri ženskah kot moških. Imunološke študije so zagotovile več mehanizmov, ki pojasnjujejo, kako lahko cepiva modulirajo imunski odziv na nepovezane patogene, na primer z usposobljeno prirojeno imunostjo, nujno granulopoezo in heterologno T-celično imunostjo. Ti vpogledi kažejo, da je treba okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv posodobiti, da bo upošteval nespecifične učinke. Trenutno se nespecifični učinki ne zajamejo rutinsko v kliničnih preskušanjih faze I–III ali v varnostnem nadzoru po izdaji dovoljenja. Na primer, okužba s Streptococcus pneumoniae, ki se pojavi mesece po cepljenju proti davici, tetanusu in oslovskemu kašlju, se ne bi štela za učinek cepljenja, čeprav dokazi kažejo, da bi to lahko veljalo za ženske. Tukaj kot izhodišče za razpravo predlagamo nov okvir, ki upošteva nespecifične učinke cepiv v preskušanjih faze III in po izdaji dovoljenja.

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Ključne točke

Obstoječi okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv ne upošteva, da imajo cepiva široke učinke na imunski sistem, ki lahko spremenijo tveganje nepovezanih okužb. Zdaj je jasno, da imajo lahko cepiva pomembne nespecifične učinke, ki so lahko včasih zelo koristni in včasih škodljivi. V trenutni praksi je to lahko neopaženo. Predlagamo nov okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv s preskušanji faze III, ki bi morali zbrati podatke o vseh simptomih, ki se pojavijo med spremljanjem, in s preskušanji faze IV, namenjenimi oceni učinkov cepiva na splošno zdravje.

koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

1 Uvod: trenutni okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv

Cepiva so opisana kot biološki pripravki, ki inducirajo imunost proti specifičnemu patogenu z indukcijo za patogen specifičnih B-celic, B-spominskih celic, T-spominskih celic, ki proizvajajo protitelesa, ali kombinacijo celičnih odzivov, ki si zapomnijo patogen in se odzovejo hitro ob infekcijskem izzivu. Dobro je znano, da lahko cepiva povzročijo pogoste, a na splošno blage neželene učinke, kot so bolečina na mestu injiciranja, rdečina, bolečina in morda vročina ali utrujenost v dneh po cepljenju. Prav tako je sprejeto, da lahko cepiva v redkih okoliščinah povzročijo resne neželene učinke, ki se lahko pojavijo tedne ali mesece po cepljenju. Trenutni postopek kliničnega testiranja in odobritve temelji na naslednjih splošno sprejetih konceptih. Med preskušanjem faze I majhne skupine zdravih prostovoljcev prejmejo kandidatno cepivo. V drugi fazi se cepivo daje posameznikom z lastnostmi, ki se ujemajo s tistimi, ki jim je novo cepivo namenjeno. V fazi III se cepivo prejme na tisoče udeležencev naključno in na slepo, tako z intervencijsko kot s kontrolno skupino, ki testirata učinkovitost in varnost. Učinkovitost je običajno glavni cilj; varnost je najpogosteje sekundarni cilj. Učinkovitost se običajno ocenjuje s primerjavo cepljenih in kontrolnih skupin glede pojava bolezni, specifične za cepivo, in/ali korelatov zaščite pred klinično boleznijo. Ne obstajajo standardizirani protokoli za zbiranje podatkov o varnosti v preskušanjih faze III, vendar obstajajo nekatere smernice [1]. Običajno se varnostni podatki zbirajo in poročajo v dveh skupinah. "Zaželeni" neželeni dogodki (AE) so pričakovani dogodki, povezani z reaktogenostjo, kot so bolečina, rdečina in oteklina na mestu injiciranja, in se običajno zbirajo do 2 tedna po cepljenju. »Nenaročeni« dogodki so nepričakovani dogodki, o katerih udeleženec spontano poroča. Običajno se zbirajo do 4 tedne po zadnjem odmerku. Poleg tega se udeležence spremlja zaradi resnih neželenih učinkov (SAE; smrti in hospitalizacije iz katerega koli vzroka) in vseh vnaprej določenih neželenih učinkov, ki so posebnega pomena, 6 mesecev po zadnjem odmerku. Za cepiva, ki vsebujejo nove adjuvanse, je priporočljivo spremljanje vsaj 12 mesecev po zadnjem odmerku, da se omogoči dokumentacija morebitnih avtoimunskih bolezni ali drugih imunsko pogojenih neželenih učinkov [1]. Redki neželeni učinki se običajno ne pokažejo v programih kliničnih preskušanj, in tudi če se pojavijo, je običajno premalo primerov, da bi lahko sklepali o vzročnosti. Na primer, če bi cepivo povzročilo resen neželeni učinek v 1 od 10000 primerov, bi bila potrebna študija s 30000 osebami, da bi imeli 95-odstotno možnost odkritja celo enega primera [2 ]. Zato po tem, ko je cepivo prišlo na trg, obstaja sistem poročanja, v katerem lahko ponudniki cepiv in javnost poročajo o zdravstvenih težavah ("varnostni nadzor po pridobitvi dovoljenja"). Če obstaja dvom o učinkovitosti in varnosti cepiva v resničnem življenju, lahko regulatorji zahtevajo tudi izvedbo preskušanja faze IV, študije varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet [3]. Ta okvir je dobro deloval pri dobavi številnih novih cepiv na trg; cepiva, ki so bila učinkovita proti določeni bolezni, na katero naj bi bilo cepivo usmerjeno, in za katera imamo razumno zagotovilo, da cepivo ni povezano s pogostimi resnimi dogodki, ki bi spremenili razmerje med koristjo in tveganjem. Vendar je zdaj očitno, da lahko cepiva vplivajo na tveganje za druge bolezni na načine, ki niso bili predvideni ob vzpostavitvi sedanjega okvira. Tukaj predlagamo, da je potreben nov okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv. Ta okvir vključuje oceno učinkov cepiva na okužbe, ki niso ciljna okužba, in na splošno zdravje (kot je umrljivost zaradi vseh vzrokov, hospitalizacija zaradi vseh vzrokov ali stopnja posvetovanj zaradi vseh vzrokov).

V nadaljevanju podajamo ozadje za ta predlog, ki temelji na odkritju nespecifičnih učinkov cepiv. Nato začrtamo obrise predlaganega okvira kot izhodišče za razpravo.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

1.1 Opazovanja nespecifičnih učinkov cepiv: epidemiološke študije

Zgodovinsko gledano obstajajo nezanesljivi dokazi, da je cepivo proti črnim kozam zmanjšalo tveganje za več drugih bolezni [4]. Calmette, soizumitelj cepiva Bacillus Calmette-Guérin (BCG), je ugotovil, da se je umrljivost med otroki, cepljenimi z BCG v Parizu, zmanjšala za 75 %, kar je veliko več, kot bi bilo mogoče pojasniti s preprečevanjem tuberkuloze; špekuliral je, da ima lahko cepivo dodatne koristi, saj krepi splošno odpornost proti drugim okužbam [5]. V šestdesetih in sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je ruska virologinja Vorošilova izvedla obsežna preskušanja živih enterovirusov, vključno s peroralnim cepivom proti otroški paralizi, in ugotovila, da znatno zmanjšajo tveganje za okužbo z gripo [6]. V osemdesetih letih 20. stoletja, ko je dansko-gvinejska terenska postaja Ban Dim Health Project začela sistematično preiskovati splošne učinke na zdravje rutinsko uporabljenih cepiv za otroke, je postalo jasno, da večina cepiv bolj vpliva na umrljivost in obolevnost zaradi vseh vzrokov, kot bi bilo mogoče pojasniti s preprečevanjem ciljna bolezen. Te učinke so poimenovali "nespecifični učinki" cepiv [7]. Pojavil se je vzorec z razlikami v učinkih med živimi oslabljenimi cepivi in ​​neživimi cepivi. Živa oslabljena cepiva imajo na splošno koristne nespecifične učinke [8], koristne nespecifične učinke, ki so vidni, ko so cepiva, ki so bila uporabljena nazadnje. Na primer, afriški otroci, ki prejmejo živa cepiva, imajo znatno nižjo umrljivost zaradi vseh vzrokov v primerjavi z otroki, ki ne prejmejo živih cepiv, in razlika ni razložena z razlikami v umrljivosti zaradi okužbe, usmerjene s cepivom [8]. Ker je umrljivost v takšnih okoljih v glavnem posledica nalezljivih bolezni, to nakazuje, da cepiva zmanjšajo dovzetnost za nepovezane okužbe ali njihovo resnost, in kjer je bilo možno stratificirati po vzrokih smrti, so študije pokazale poseben učinek proti smrti zaradi nalezljivih bolezni [ 9, 10]. Za štiri živa cepiva so opazili nižjo umrljivost zaradi vseh vzrokov od pričakovane: cepivo proti ošpicam, cepivo proti črnim kozam, cepivo BCG in peroralno cepivo proti otroški paralizi [8]. Začetni podatki so izhajali iz opazovalnih študij. Težko je preizkusiti že odobrena cepiva v randomiziranih preskušanjih, vendar je bilo v nekaterih situacijah mogoče, na primer z naključnim razvrščanjem otrok, da prejmejo cepivo v različnih starostih, kar omogoča nepristransko primerjavo v časovnem oknu med zgodnjo skupino in pozno skupina je bila cepljena. Takšna randomizirana preskušanja so v veliki meri potrdila koristne nespecifične učinke cepiva BCG [9, 11], cepiva proti ošpicam [12, 13] in peroralnega cepiva proti otroški paralizi [14]. Vendar pa ugotovitve niso bile vedno dosledne [15–17], razlagajo se kot verjetno posledica razlik v sevih cepiva, nekateri sevi imajo močnejše imunološke učinke kot drugi [18] ali zaradi interakcij z drugimi cepivi, katerih pogostnost med preskušanji se razlikuje. nastavitve [19]. Tako so nespecifični učinki odvisni od konteksta [20]. V nasprotju z živimi cepivi lahko nekatera neživa cepiva, čeprav ščitijo pred ciljno boleznijo cepiva, v določenih okoliščinah povečajo tveganje za druge okužbe, zlasti pri ženskah. Na primer, v okoljih z nizkimi dohodki imajo ženske, ki prejmejo neživo cepivo proti davici, tetanusu in oslovskemu kašlju (DTP), 1,5- do 2-krat višjo stopnjo umrljivosti kot ženske, ki niso prejele cepiva, in podobno povečano tveganje. več kot pri moških, cepljenih z DTP [21]. Ta vzorec so opazili pri šestih neživih cepivih: [8] DTP cepivo, petovalentno cepivo [22] (DTP plus cepiva proti hepatitisu B in Haemophilus influenza tipa B), cepivo proti hepatitisu B [23], inaktivirano cepivo proti otroški paralizi [24], Cepivo proti gripi H1N1 [25] in cepivo RTS, S proti malariji [26]. To ni bilo dosledno v vseh študijah [27, 28], zato je nespecifične učinke, tako pozitivne kot negativne, mogoče spremeniti – najbolj očitno glede na spol [8, 21], pa tudi z dejavniki, kot je dajanje drugih vrste cepiva [8]. Ti nespecifični učinki so najbolj izraziti, če je dano cepivo najnovejše cepivo. Večina študij je bila opravljena med otroki, ki so običajno pogosto cepljeni, zato je malo študij o trajanju nespecifičnih učinkov, če se ne daje drugih cepiv. Vendar se zdi, da nespecifični učinki trajajo vsaj 6 mesecev [8, 29] in včasih vztrajajo več let [30, 31]. Nespecifične učinke cepiv so sprva opazili v okoljih z nizkimi dohodki z visoko umrljivostjo zaradi nalezljivih bolezni, vendar so o nespecifičnih učinkih poročali tudi v nekaterih študijah iz okolij z visokimi dohodki, ki so ocenjevale tveganje za neciljane okužbe. hospitalizacij zaradi bolezni [32, 33], kar potrjuje, da lahko cepiva vplivajo na tveganje nepovezanih okužb.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

1.2 Imunski mehanizmi, na katerih temeljijo nespecifični učinki cepiv

V podporo doslednim opažanjem iz epidemioloških študij so imunološke študije pokazale vsaj tri učinke cepiva na imunski sistem, ki lahko pojasnijo, kako lahko cepivo vpliva na tveganje za nepovezane okužbe. Prvič, dokazano je bilo, da več cepiv spremeni sposobnost prirojenih imunskih celic, da se odzovejo na kasnejše nepovezane izzive, "trenirana prirojena imunost" [34]. Monociti in naravne celice ubijalke pri ljudeh, cepljenih z BCG, kažejo povečano proizvodnjo proinflamatornih citokinov, ne samo po izzivu z Mycobacterium tuberculosis (specifični patogen), temveč tudi po izzivu z nepovezanimi patogeni, kot sta Staphylococcus aureus in Candida albicans [35]. To je posredovano z epigenetskimi spremembami v promotorjih in ojačevalcih vnetnih citokinskih genov. Klinične posledice so bile dokazane: ko so človeškim prostovoljcem dali cepivo BCG pred izzivom z živim cepivom proti rumeni mrzlici, se je virusna obremenitev rumene mrzlice v obtoku zmanjšala [36]. Podobno je v eksperimentalnih študijah na ljudeh cepivo BCG spremenilo potek eksperimentalne okužbe z malarijo [37]. V nedavni študiji je intravezikalni BCG pri bolnikih z rakom mehurja povzročil izurjeno imunost in zmanjšal tveganje za okužbe dihalnih poti [38]. Usposabljanje prirojenega imunskega sistema je bilo dokazano za živa cepiva, kot sta cepivo BCG in cepivo proti črnim kozam [39], v zadnjem času pa tudi za cepivo proti COVID-19 na osnovi adenovirusa [40], kar lahko pojasni, zakaj imajo ta cepiva koristne nespecifične učinki. V nasprotju s tem se je izkazalo, da več neživih cepiv (cepivo proti DTP [41, 42], cepivo proti tifusu [43] in nepomnoževalno cepivo proti črnim kozam [39]) povzroči prirojeno imunsko toleranco do nepovezanih patogenih izzivov. Povečana prirojena toleranca do drugih patogenov lahko pojasni, zakaj so neživa cepiva povezana s povečano dovzetnostjo za druge okužbe. Vendar pa vzorec živih cepiv, ki inducirajo prirojeno imunsko usposabljanje, in neživih cepiv, ki inducirajo prirojeno toleranco, ni popolnoma dosleden, ker so nedavno nekatera neživa cepiva, kot je inaktivirano cepivo proti gripi, povezovali z indukcijo prirojene imunosti, čeprav se ti učinki pojavljajo odvisno od adjuvansov v formulaciji [44, 45]. Drugič, pokazalo se je, da cepivo BCG, dano novorojenčkom, vodi do nujne granulopoeze, ki razširi skladiščne bazene nevtrofilcev in jih tako sprosti v večjem številu kot odgovor na trenutno ali poznejšo okužbo s patogeni, ki niso iz cepiva [46], kar je verjetna razlaga za močni zaščitni učinki cepiva BCG, danega ob rojstvu, na umrljivost zaradi vseh vzrokov v prvem mesecu življenja [9]. Tretjič, cepiva lahko inducirajo navzkrižno zaščitne celice T, ki se lahko odzovejo na patogene, ki niso povezani s patogenom cepiva. Na primer, pri ljudeh lahko navzkrižno reaktivne celice T CD8+, specifične za virus gripe, prispevajo k limfoproliferaciji pri infekcijski mononukleozi, povezani z virusom Epstein–Barr [47]. Imunološki mehanizmi, na katerih temeljijo spolne razlike v nespecifičnih učinkih cepiv še niso povsem razumljeni, vendar je dobro dokumentirano, da imajo moški in ženske posamezniki različne imunske odzive na izziv patogena in da kažejo različno dinamiko in kinetiko [48, 49]. Zato je treba pričakovati različne rezultate glede na spol [48, 49]. Čeprav še vedno obstaja malo študij, ki povezujejo imunološke nespecifične učinke s kliničnimi heterolognimi učinki, je zdaj jasno, da cepiva vplivajo na imunski sistem na dodatne načine, ki presegajo indukcijo imunosti, specifične za cepivo. To dodaja biološko verjetnost epidemiološkim študijam, ki kažejo, da lahko cepiva vplivajo na tveganje nepovezanih okužb. To novo znanje zahteva ponovno oceno sedanjega okvira za testiranje, odobritev in urejanje cepiv.

2 Vrzeli v trenutni praksi

2.1 Nezadostna ocena učinka cepiv na nepovezane nalezljive bolezni ter umrljivost in obolevnost zaradi vseh vzrokov

Sedanja preskušanja III. Če bi nepovezane okužbe med spremljanjem povzročile smrt ali hospitalizacijo, bi jih zajeli kot SAE, vendar študije običajno ne bi imele moči za odkrivanje pomembnih razlik v SAE med skupinami. Če so med zdravljenji obstajale statistično pomembne razlike v stopnjah SAE, smernice določajo, da jih je treba razlagati previdno, razen če je bilo preskušanje zasnovano tako, da obravnava vnaprej določene hipoteze v zvezi s takimi končnimi točkami [1]. Nadalje je določeno, da je treba pri odločanju o potrebi po nadaljnjih preskušanjih pred ali po pridobitvi dovoljenja za preiskavo in količinsko opredelitev morebitnih tveganj upoštevati biološko verjetnost, da so SAE lahko povezani s cepljenjem [1]. S trenutnim stališčem, da so ustrezni učinki, povzročeni s cepivom, le tisti, ki so specifični za patogene: če obstaja pomembna razlika v pojavnosti SAE zaradi nepovezanih okužb v obeh skupinah – manjše ali večje tveganje pri intervenciji kot pri kontrolna skupina - to bi verjetno pripisali naključju, saj bi bilo ocenjeno kot biološko neverjetno, da je to posledica cepiva. Zdravstveni delavci in laična javnost po izdaji dovoljenja nimajo veliko pojma, da bi lahko bile nepovezane okužbe, ki se lahko pojavijo tedne ali mesece po cepljenju, povezane z učinki po cepljenju, zato o takšnih dogodkih ne bo poročanja ali bo poročanje zelo omejeno. V skladu s tem je možno v program cepljenja uvesti novo cepivo, ki je povezano z učinki na druge okužbe ter umrljivostjo in obolevnostjo zaradi vseh vzrokov – pozitivnimi ali negativnimi –, ne da bi bili odkriti. Na primer, cepivo proti ošpicam z visokim titrom (HTMV), ki ga je Svetovna zdravstvena organizacija uvedla leta 1989 na območjih z visoko incidenco okužbe z ošpicami, je popolnoma zaščitilo pred ošpicami. Njegova uvedba je temeljila na njegovi sposobnosti induciranja serokonverzije v prisotnosti materinih protiteles in pomanjkanju neželenih učinkov v primerjavi z nekaj sto otroki, ki so prejeli standardno cepivo proti ošpicam, in 63 necepljenih otrok [50]. Ko so neodvisni raziskovalci preučevali nespecifične učinke cepiva v randomiziranih preskušanjih in primerjali HTMV s standardnim cepivom proti ošpicam, je bil HTMV povezan s podvojitvijo umrljivosti pri ženskah v primerjavi s standardnim cepivom proti ošpicam [51]. V odgovor je Svetovna zdravstvena organizacija leta 1992 umaknila HTMV [52], ko so bile te ugotovitve večkrat ponovljene. Rezultati metaanalize, ki je bila izvedena pozneje [53], so pokazali, da bi ob takratni stopnji umrljivosti v Afriki nadaljnja uporaba HTMV lahko povzročila do 500000 presežnih smrti žensk na leto v Afrika. Če neodvisni raziskovalci ne bi ocenili učinka HTMV na splošno zdravje, bi negativni nespecifični in usodni učinki uvedbe HTMV pri ženskah verjetno ostali neopaženi. Tudi če bi opazili prekomerno umrljivost, bi ob trenutnem dojemanju mehanizmov cepiva malo razmišljali o možnosti, da bi bila uvedba HTMV povezana s smrtnimi nespecifičnimi učinki, za cepivo, ocenjeno kot učinkovito in varno. Podobno trenutna praksa ne omogoča odkrivanja koristnih nespecifičnih učinkov cepiv.

2.2 Neodvisnost od konteksta proti odvisnosti od konteksta

Številne študije kažejo, da se ženske odzovejo z močnejšimi protitelesnimi odzivi, a tudi več stranskih učinkov kot moški [54–57]. Čeprav se lahko moč imunskega odziva razlikuje glede na spol in druge dejavnike, kot sta starost [55–57] in geografska širina, sedanja klinična praksa v veliki meri predpostavlja, da so učinki cepiva neodvisni od konteksta, kar pomeni, da bo pravilno uporabljeno cepivo povzročilo specifične zaščito pri večini posameznikov. Preskusi faze III so pogosto namenjeni vključitvi obeh spolov, vendar pogosto uporabljajo precej ozka merila vključitve in izključitve. Drugi zdravstveni posegi, ki lahko vplivajo na imunski sistem, kot so druga cepiva, prejeta pred ali med spremljanjem, se redko upoštevajo; sočasno uporabljena cepiva je mogoče raziskati, vendar le za odkrivanje, ali obstaja motnja v ustvarjanju imunskih odzivov ali nesprejemljiva reaktogenost. Kot je navedeno v uvodu, se nespecifični učinki cepiv nasprotno močno razlikujejo glede na kontekst [8, 20]. Imunski odziv na cepivo ni omejen na specifične celice B in T, temveč nanj vpliva stanje imunskega sistema v času cepljenja, vključno z drugimi posegi in zunanjimi dejavniki, ki vplivajo na imunski sistem. Vaksinologi morda ne upoštevajo takih interakcij, vendar so dobro znane v farmakologiji, kjer je standardna praksa iskanje interakcij, na primer med zdravili, ki vplivajo na citokrom P450 [58]. Nespecifični učinki so lahko močno odvisni od začasnega reda cepljenja [8]. Na primer, neživo cepivo DTP, dano po živem cepivu, ki vsebuje ošpice, je povezano s povečano umrljivostjo zaradi vseh vzrokov pri ženskah, medtem ko je cepivo, ki vsebuje ošpice, dano po cepivu DTP, povezano z zmanjšano umrljivostjo zaradi vseh vzrokov [27]. ]. Drugi identificirani modifikatorji učinkov vključujejo posege, ki vplivajo na imunski sistem, kot so dodatki vitamina A, in sočasne bolezni, ki vplivajo na imunski status. Izkazalo se je, da je učinek dodatka vitamina A bolj odvisen od cepiv, s katerimi se daje, kot od stopnje pomanjkanja vitamina A, pri čemer je zelo koristen, če ga dajemo v času živega cepiva, ki vsebuje ošpice, ne pa tudi v času, ko neživega cepiva DTP za ženske [59]. Interakcije se lahko pojavijo tudi med generacijami. Prvotno cepljenje matere s cepivom lahko vpliva na otrokov nespecifični odziv na cepivo, na primer, cepljenje z BCG je bistveno bolj koristno za otroke žensk, ki so bile same cepljene z BCG, kot za otroke žensk, ki niso bile cepljene z BCG [60, 61]. Sedanja praksa ima torej dve pomembni pomanjkljivosti: ne poudarja sistematičnega ocenjevanja nespecifičnih učinkov na nepovezane okužbe in splošnih učinkov na zdravje ter redko upošteva modifikatorje učinka.

3 Predlagani novi okvir

Da bi ugotovili, ali ima cepivo pomembne nespecifične učinke s posledicami za splošno zdravje, predlagamo nov okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiva proti bolezni, za katero še ni obstoječega cepiva (Tabela 1) [Če obstaja je že odobreno cepivo proti tej bolezni, bo treba upoštevati še druge dejavnike: npr. ali je treba novo cepivo in odobreno cepivo primerjati neposredno v randomiziranem preskušanju; to bi bilo smiselno, če bi bili odobreni cepivo že ocenjeni glede njegovih nespecifičnih učinkov].

3.1 Poskusi faze III

• Preskusi morajo vključevati pričakovano ciljno populacijo, kot je že priporočeno, vendar se ne upošteva vedno [62]. • Kontrolna skupina bi morala imeti samo fiziološko raztopino, drugo nevtralno zdravljenje ali nobenih posegov – ne drugega cepiva ali adjuvansa, ki bi lahko imela nespecifične učinke in torej ni prava kontrola [63]. • V idealnem primeru bi bilo treba preskušanja, če je to mogoče, izvajati z dovolj veliko študijsko populacijo, da se z vnaprej določeno stopnjo gotovosti izključi kakršno koli večje tveganje za resne posledice cepiva, kot je povečana umrljivost zaradi vseh vzrokov ali hospitalizacija.

Preglednica 1 Trenutna in predlagana ocena varnosti cepiva

• Sistematično spremljanje vseh simptomov mora trajati vsaj 12 mesecev, da se registrirajo zdravstveni izidi vseh vzrokov, nespecifični učinki (pozitivni in negativni) in možni neželeni učinki. Vse simptome, ki se pojavijo med celotnim trajanjem, je treba kodirati glede na kategorijo simptoma/bolezni ter spol in starost. O njih je treba dovolj podrobno poročati v objavi preskušanja in regulativnim organom, da neodvisnim raziskovalcem omogočijo pregled. • Ocena biološke verodostojnosti mora vključevati možnost, da je lahko nepovezana okužba ali povečana resnost okužbe posledica nespecifičnih učinkov, na primer okužba s Streptococcus pneumoniae, ki se pojavi mesece po cepljenju proti DTP, je prav lahko posledica cepiva. • Specifične in nespecifične učinke cepiva je treba analizirati in o njih poročati z uporabo načela namena zdravljenja od dneva randomizacije. • Preizkušanja cepiva morajo sistemsko registrirati in poročati o drugih posegih, opravljenih med spremljanjem, ki lahko vplivajo na imunski sistem, na primer, če so udeleženci prejeli druga cepiva. O učinkovitosti in varnosti je treba poročati pred takimi dodatnimi posegi in po njih. • Vzporedno je priporočljivo poiskati ustrezne biomarkerje za pozitivne in negativne nespecifične učinke. V prihodnosti bi takšni biomarkerji potencialno lahko služili kot "stop-go" signali že v preskušanjih faze I/II.

3.2 Testiranje po pridobitvi licence

Ko je cepivo odobreno, ga je treba naključno dodeliti, da se zagotovi spremljanje in primerjava velikih skupin prvotno primerljivih skupin prebivalstva, cepljenih in necepljenih, skozi čas. To bi omogočilo odkrivanje razlik v pojavnosti ali resnosti drugih bolezni ter zagotovilo oceno učinka cepiva na splošno zdravje in njegovo stroškovno učinkovitost. To lahko storite na več načinov. Eden od načinov je uvedba novega cepiva v obliki skupinskega randomiziranega preskušanja; enota za randomizacijo so lahko ambulante splošne medicine, občine ali regije. Takšna populacijska randomizirana preskušanja so bila izvedena na Finskem [64]. Druga možnost je, da se cepivo uvede postopoma, v zasnovi s stopničastim klinom. Na primer, začetek cepljenja v eni regiji in postopoma, v mesecih ali letih, uvajanje v druge regije. Končno zasnovo ocene po izdaji dovoljenja (ne glede na to, ali se izvaja kot randomizirano preskušanje ali s postopnim uvajanjem ali kaj drugega) je treba triangulirati na podlagi predhodnega znanja iz preskušanja faze III in informacij o vrsti cepiva. . Če gre za novo vrsto cepiva ali če je cepivo neživo, bi moralo na podlagi trenutnih dokazov zahtevati randomizirano preskušanje. Poleg tega, če preskušanje III. signale povečane prirojene imunske tolerance, bi to moralo spodbuditi temeljitejšo oceno faze IV. Pomembno je, da bi morale te ocene po izdaji dovoljenja vključevati informacije o kontekstu, saj je, kot že omenjeno, učinek cepiva na splošno zdravje odvisen od dejavnikov, kot je spol, in ga je mogoče spremeniti s statusom cepljenja prejemnika, drugimi cepivi in ​​posegi. prejemnik prejme med spremljanjem, in drugi dejavniki, ki lahko vplivajo na imunski sistem. Vsaj program mora oceniti splošne učinke novih cepiv na zdravje ločeno za ženske in moške posameznike. Ta priporočila bi postopoma pripeljala do vzpostavitve globalne zbirke podatkov o medsebojnem delovanju cepiva s kliničnimi posledicami in načinih za njihovo testiranje.

3.3 Ekonomski vidiki

Stroški izvajanja preskušanja cepiva faze III so trenutno odgovornost razvijalca. Možnost razširitve preskušanj faze III na več udeležencev je povezana s precejšnjimi stroški. Vendar pa lahko z zanesljivejšimi rezultati to zmanjša potrebo po nekaterih študijah po pridobitvi dovoljenja, dodatne koristi za zdravje poleg zaščite pred specifično boleznijo pa lahko povzročijo širšo uporabo cepiva, ki jo neizogibno podpirajo vlade in zdravstveni organi. Zato obstaja možnost sofinanciranja vlade in zasebnega sektorja pri preskušanjih cepiva III. Ocena po izdaji licence se lahko izvede kot preskusna faza IV, ki jo sponzorira razvijalec v sodelovanju z vlado. Za zagotovitev avtentičnosti je morda bolje, da je nadzor nad vrednotenjem po pridobitvi dovoljenja v izključni pristojnosti zdravstvenih organov.

3.4 Etični vidiki

Predlagani okvir sproža nekaj pomembnih etičnih pomislekov. Tudi v situacijah brez obstoječega cepiva bi nekateri trdili, da bi morala imeti kontrolna skupina nekakšen poseg. Vendar pa je, kot je potrdila skupina strokovnjakov Svetovne zdravstvene organizacije, uporaba placeba v preskušanjih cepiva etično sprejemljiva, če ni učinkovitega in varnega cepiva [65]. Večja preskušanja faze III z daljšim trajanjem bi lahko povzročila zamude pri izdaji novega cepiva. Naključno ali postopno uvajanje novega cepiva bi pomenilo, da cepivo ne bi bilo na voljo vsem od datuma odobritve. Vendar glede na resničnost omejitev proizvodnih zmogljivosti v kombinaciji s pogosto počasnim sproščanjem novega cepiva predlagani okvir ni le realističen, ampak verjetno tudi ugodnejši za splošno zdravje prebivalstva. Ni več mogoče prezreti kopičenja dokazov, da imajo cepiva široke učinke na imunski sistem in s tem tveganje za druge okužbe ter navsezadnje tveganje umrljivosti in obolevnosti zaradi vseh vzrokov. Neupoštevanje nespecifičnih učinkov cepiva bi tvegalo, da bi nova cepiva povečala obolevnost in celo umrljivost zaradi vseh vzrokov, s čimer bi resno spodkopala verodostojnost programov cepljenja. Na primer, uvedba HTMV bi povzročila veliko povečanje umrljivosti otrok, če nespecifičnih učinkov ne bi odkrili neodvisni raziskovalci. Strah je, da lahko te predlagane spremembe sedanjega okvira za testiranje, odobritev in urejanje cepiv odprejo vrata neupravičenim razpravam o varnosti cepiv in tako okrepijo gibanje proti cepljenju. Vendar pa bi bilo po našem mnenju uničujoče, če bi gibanje proti cepljenju dobilo takšno moč, da opredeli in po možnosti omeji uporabo zanesljive znanstvene metode naprej. Verjamemo, da bo javnost razumela logiko tega utemeljenega pristopa z zdravstvenega, znanstvenega in ekonomskega vidika. Najverjetneje bodo te pobude obravnavale varnostne pomisleke in povečale zaupanje v zdravstvene organe, da bi ublažili oklevanje glede cepiva in preprečili retoriko gibanja proti cepljenju.

Cistanche v prahu

4 Sklepi

Trenutno obstaja dobro razvit okvir za testiranje, odobritev in urejanje cepiv. Vendar glede na to, kar vemo danes, cepiv ne testiramo optimalno pred njihovo uvedbo. Vse več je dokazov, da imajo cepiva širok vpliv na imunski sistem in tveganje nepovezanih okužb. Da bi optimizirali koristi cepiva, zmanjšali možno škodo in ohranili zaupanje javnosti, je bistveno dokumentirati, da ima dano cepivo neto ugoden učinek na splošno zdravje. Upamo, da bomo s tem dokumentom začeli razpravo o tem, kako bi to lahko najbolje dosegli.

Reference

1. KDO. Smernice o kliničnem vrednotenju cepiv: regulativna pričakovanja; 2017. Serija tehničnih poročil WHO 1004, priloga 9, 2017. Na voljo na https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-spletna priloga-9

2. Onakpoya IJ. Redki neželeni dogodki v kliničnih preskušanjih: razumevanje pravila treh. BMJ Evid Based Med. 2018; 23 (1): 6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (ur.) Terenski preskusi zdravstvenih intervencij: zbirka orodij. Oxford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Izkoriščanje pozitivnih stranskih učinkov cepljenja proti črnim kozam. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Preventivno cepljenje proti tuberkulozi z BCG. Proc R Soc Med. 1931; 24 (11): 1481–90.

6. Vorošilova MK. Potencialna uporaba nepatogenih enterovirusov za nadzor bolezni pri ljudeh. Prog Med Virol. 1989; 36: 191–202.

7. Aaby P, Benn CS. Razvijanje koncepta koristnih nespecifičnih učinkov živih cepiv z epidemiološkimi študijami. Clin Microbiol Infect. 2019; 25 (12): 1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac tehnologija: čas za spremembo paradigme? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Zgodnja BCG-Danska in umrljivost novorojenčkov med tehtanjem dojenčkov<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Takojšnje cepljenje proti Bacille Calmette Guérin pri novorojenčkih, ki potrebujejo perinatalno zdravljenje v porodnišnici v Gvineji Bissau: randomizirano kontrolirano preskušanje. J Infect Dis. 2021; 224 (11): 1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. BCG-inducirani nespecifični učinki na heterologno nalezljivo bolezen pri ugandskih novorojenčkih: raziskovalno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (7): 993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Nespecifični učinki standardnega cepiva proti ošpicam pri starosti 4,5 in 9 mesecev na umrljivost otrok: randomizirano kontrolirano preskušanje. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Učinek drugega odmerka cepiva proti ošpicam pri starosti 18 mesecev na nenaključne smrti in sprejeme v bolnišnico v Gvineji Bissau: vmesna analiza randomiziranega kontroliranega preskušanja. Clin Infect Dis. 2022; 75 (8): 1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Učinek peroralnega cepiva proti otroški paralizi ob rojstvu na umrljivost dojenčkov: randomizirano preskušanje. Clin Infect Dis. 2015; 61 (10): 1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Dve randomizirani preskušanji učinka ruskega seva bakterije Bacillus Calmette-Guérin samega ali s peroralnim cepivom proti otroški paralizi na umrljivost novorojenčkov pri dojenčkih s težo<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Vpliv zgodnjega cepljenja proti ošpicam z dvema odmerkoma na umrljivost otrok in spremembo materinega protitelesa proti ošpicam v Gvineji Bissau, Zahodna Afrika: enocentrično odprto randomizirano kontrolirano preskušanje. EClinicalMedicine. 2022; 49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Dvocentrično randomizirano preskušanje dodatnega zgodnjega odmerka cepiva proti ošpicam: učinki na umrljivost in ravni protiteles proti ošpicam. Clin Infect Dis. 2018; 66 (10): 1573–80.

18. Curtis N. BCG cepljenje in neonatalna umrljivost zaradi vseh vzrokov. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Ali ima peroralno cepivo proti otroški paralizi nespecifične učinke na umrljivost zaradi vseh vzrokov? Naravni poskusi v randomiziranem kontroliranem preskušanju zgodnjega cepiva proti ošpicam. BMJ Open. 2016; 6 (12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Koristni nespecifični učinki živih cepiv proti COVID-19 in drugim nepovezanim okužbam. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Ali je davica-tetanus-oslovski kašelj (DTP) povezana s povečano umrljivostjo žensk? Metaanaliza, ki preizkuša hipoteze o nespecifičnih učinkih cepiva DTP, ki se razlikujejo po spolu. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016; 110 (10): 570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Sočasno dajanje živih cepiv proti ošpicam in rumeni mrzlici ter inaktiviranih petovalentnih cepiv je povezano s povečano umrljivostjo v primerjavi s samo cepivi proti ošpicam in rumeni mrzlici. Opazovalna študija iz Gvineje Bissau. Cepivo. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Cepljenje proti hepatitisu B, povezano z višjo umrljivostjo žensk kot moških v Gvineji Bissau: opazovalna študija. Pediatr Inf Dis J. 2004; 23 (12): 1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Povečano razmerje umrljivosti žensk in moških, povezano z inaktiviranimi cepivi proti otroški paralizi in davici, tetanusu in oslovskemu kašlju: opažanja iz preskušanj cepljenja v Gvineji Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (3): 247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Nacionalne kampanje cepljenja s peroralnim cepivom proti otroški paralizi zmanjšujejo umrljivost zaradi vseh vzrokov: naravni poskus v sedmih randomiziranih preskušanjih. Front Public Health. 2018; 6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S cepivo proti malariji in povečana umrljivost pri dekletih. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Povezava cepiv BCG, DTP in ošpic z umrljivostjo otrok: sistematični pregled. BMJ. 2016; 13 (355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Pregled WHO o možnih nespecifičnih učinkih cepiva proti davici, tetanusu in oslovskemu kašlju. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fine PE, Smith PG. "Nespecifični učinki cepiv": pomemben analitični vpogled in vabilo na delavnico. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Cepljenja proti črnim kozam in tuberkulozi so povezana z boljšim dolgoročnim preživetjem: danska kohortna študija primerov 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017; 46 (2): 695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Povezava cepljenja BCG v otroštvu s poznejšimi diagnozami raka: 60-letno spremljanje kliničnega preskušanja. JAMA Netw Open. 2019; 2 (9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Živo cepivo proti ošpicam, mumpsu in rdečkam ter tveganje sprejemov v bolnišnico zaradi neciljanih okužb. JAMA. 2014; 311 (8): 826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Tveganje neciljne hospitalizacije zaradi nalezljivih bolezni med otroki v ZDA po inaktiviranih in živih cepivih, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017; 65 (5): 729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Izurjena imunost: spomin za prirojeno obrambo gostitelja. Mikrob celičnega gostitelja. 2011; 9 (5): 355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin inducira NOD2-odvisno nespecifično zaščito pred ponovno okužbo prek epigenetskega reprogramiranja monocitov. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (43): 17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG cepljenje ščiti ljudi pred eksperimentalno virusno okužbo z indukcijo citokinov, povezanih z usposobljeno imunostjo. Mikrob celičnega gostitelja. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Rezultati nadzorovane okužbe z malarijo pri ljudeh po cepljenju z BCG. Nat Commun. 2019; 10 (1): 874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Intravezikalni BCG pri bolnikih z nemišično invazivnim rakom mehurja povzroči izurjeno imunost in zmanjša okužbe dihal. J Imunodrugi rak. 2023; 11 (1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Nasprotni učinki Vaccinia in modificirane Vaccinia Ankara na usposobljeno imunost. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (3): 449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Izurjena imunost se pri ljudeh sproži po imunizaciji s cepivom proti adenovirusnemu vektorju COVID-19. J Clin Invest. 2023; 133 (2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Medsebojni, nespecifični, imunološki učinki Bacille Calmette-Guerin in cepljenj proti otroški paralizi, inaktiviranih proti tetanusu, davici in oslovskemu kašlju: raziskovalno, randomizirano preskušanje. Clin Infect Dis. 2020; 70 (3): 455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Imunološki učinki cepljenja proti davici, tetanusu, oslovskemu kašlju in ošpicam, ki niso specifični za cepivo, diferencialni glede na spol. Clin Infect Dis. 2016; 63 (9): 1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Diferencialni učinki cepiva BCG na imunske odzive, ki jih povzroča vi polisaharidno cepljenje proti tifusu: raziskovalno randomizirano preskušanje. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020; 39 (6): 1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Enocelična epigenomska in transkripcijska pokrajina imunosti na cepljenje proti gripi. Celica. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Sprožitev usposobljene imunosti s cepljenjem proti gripi: vpliv na COVID-19. Patog PLoS. 2021; 17 (10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. S cepljenjem BCG povzročena nujna granulopoeza zagotavlja hitro zaščito pred neonatalno sepso. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Navzkrižno reaktivne celice CD8+ T, specifične za virus influence, prispevajo k limfoproliferaciji pri infekcijski mononukleozi, povezani z virusom Epstein Barr. J Clin Invest. 2005; 115 (12): 3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Spolne in spolne razlike v rezultatih cepljenja v življenju. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017; 6 (33): 577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Spolne razlike v specifičnih in neciljnih učinkih cepiv. Cepivo. 2011; 29 (13): 2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Imunizacija šestmesečnih dojenčkov z različnimi odmerki cepiv Edmonston-Zagreb in Schwarz proti ošpicam. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Spolno specifične razlike v umrljivosti po imunizaciji z visokim titrom proti ošpicam v podeželskem Senegalu. Bull Svetovni zdravstveni organ. 1994; 72 (5): 761–70.

52. Razširjeni program o imunizaciji (EPI). Varnost visokotitrskih cepiv proti ošpicam. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Umrljivost otrok po standardnem, srednjem ali visokem titru imunizacije proti ošpicam v Zahodni Afriki. Int J Epidemiol. 1996; 25 (3): 665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biološki spol vpliva na učinkovitost cepiva in zaščito pred gripo pri miših. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115 (49): 12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Spolno specifični učinki starosti in indeksa telesne mase na odziv protiteles na cepiva proti sezonski gripi pri zdravstvenih delavcih. Cepivo. 2022; 40 (11): 1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Povezava šibkosti, starosti in biološkega spola s hudim akutnim respiratornim sindromom, imunostjo, povzročeno s cepivom messenger RNA coronavirus 2 pri starejših odraslih. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. S starostjo povezane spremembe vpliva spolnih steroidov na odzive cepiva proti gripi pri moških in ženskah. NPJ cepiva. 2019; 4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Interakcije z zdravili zaradi citokroma P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000; 13 (4): 421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Enigma: zakaj dodajanje vitamina A ne zmanjša vedno umrljivosti, čeprav je pomanjkanje vitamina A povezano s povečano umrljivostjo. Int J Epidemiol. 2015; 44 (3): 906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. BCG cepljenje ob rojstvu in stopnja hospitalizacije zaradi okužbe do 15. meseca starosti pri danskih otrocih: randomizirano klinično multicentrično preskušanje. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Priprava matere: brazgotine po cepivu Bacillus Calmette-Guerin (BCG) pri materah povečajo preživetje njihovih otrok z brazgotino po cepivu BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9 (2): 166–72.

62. Doshi P. Ali bodo cepiva proti COVID-19 rešila življenja? Trenutni poskusi niso namenjeni temu, da bi nam povedali. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Uporaba placeba v preskušanjih cepiv: previdno pri uporabi aktivnih cepiv kot placeba. Cepivo. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Neposredna in posredna učinkovitost 10-valentnega konjugiranega pnevmokoknega cepiva proti prenašalstvu v grozdnem randomiziranem preskušanju. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36 (12): 1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Uporaba placeba v preskušanjih cepiv: priporočila strokovne skupine WHO. Cepivo. 2014; 32 (37): 4708–12.