V soočenju z življenjsko nevarno reperfuzijsko poškodbo inovativna zdravila za možgansko kap odpirajo nov vzorec zdravljenja!

Maja 2019 so podatki o globalnem bremenu možganske kapi, ki jih je objavila podrevija The Lancet Neurology, pokazali, da je bilo leta 2016 po vsem svetu 13,7 milijona novih možganskih kapi, od tega 40 odstotkov na Kitajskem, kar predstavlja 5,51 milijona ljudi; Zaradi možganske kapi je po vsem svetu umrlo 5,5 milijona ljudi. Kitajska je predstavljala 1/3, 1,79 milijona; globalno invalidsko prilagojeno življenjsko leto (DALY), ki ga je povzročila možganska kap, je bilo 116,4 milijona, Kitajska pa 1/3 (38,62 milijona let)[1,2].

Kliknite za cistanche koristi in neželene učinke pri ishemično-reperfuzijski poškodbi

Vidimo lahko, da je Kitajska ena izmed držav z največjim bremenom možganske kapi na svetu. Zelo pomembno je, da z učinkovitimi ukrepi preprečimo nastanek možganske kapi ter pravočasno in pravilno zdravimo bolnike z možgansko kapjo, da zmanjšamo obremenitev družbe in družine.

Hitrost in zdravilni učinek trombolitične terapije sta nižja od pričakovane

Doslej je najbolj idealno zdravljenje ishemične možganske kapi še vedno reperfuzijsko zdravljenje, to je čimprejšnje odpiranje zamašenih krvnih žil in ponovna vzpostavitev prekrvitve krvi, da se ohrani več ishemične penumbra tkiva in izboljšajo nevrološki izpadi. Reperfuzijsko zdravljenje vključuje intravensko trombolizo, arterijsko trombolizo in endovaskularno mehansko trombektomijo [3].

Vendar pa učinkovitost reperfuzije možganske kapi v resnici ni optimistična. Zaradi stroge omejitve časovnega okna je stopnja intravenske trombolitične terapije pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo na Kitajskem zelo nizka, le 2,4 odstotka [4]. Še več, meta-analiza 1287 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo je pokazala, da je samo 46 odstotkov bolnikov, ki so prejemali endovaskularno terapijo, doseglo funkcionalno neodvisnost po 90 dneh in le 10 odstotkov bolnikov se je vrnilo na normalno nevrološko funkcijo [5].

Poleg tega pri standardnem posegu intravenskega tkivnega aktivatorja plazminogena (tPA) v kombinaciji z endovaskularno trombektomijo veliko bolnikov še vedno trpi zaradi hude invalidnosti, ki jo lahko spremljajo zapleti, kot je intrakranialna krvavitev po trombolizi. Metaštudija je analizirala 5 preskušanj uspešnega endovaskularnega zdravljenja možganske kapi in ugotovila, da je 18,5 odstotkov -32,5 odstotkov bolnikov z možgansko kapjo doseglo uspešno reperfuzijo v 3-8 urah po začetku, vendar so imeli še vedno hudo invalidnost ali invalidnost v 90 dni. Nastopi smrt [6].

ZAKLJUČKI: Tudi pri endovaskularnem zdravljenju nevrološka okvara pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo ostaja. Možen razlog je v tem, da se po reperfuziji močno povečajo ravni prostih radikalov in vnetnih citokinov, kar povzroči apoptozo živčnih celic, kar povzroči ireverzibilno ishemično nekrozo možganskega tkiva v ishemični penumbri, to je pojav reperfuzijske poškodbe [6,7]. .

Raziščite mehanizem reperfuzijske poškodbe za izboljšanje uspešnosti zdravljenja možganske kapi

Cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo je prvi predlagal Jennings leta 1960. Nanaša se na pojav, da so možganske celice poškodovane po možganski ishemiji. Specifične manifestacije vključujejo motnje zavesti, poslabšanje paraliziranih okončin, povečan intrakranialni tlak, epileptiformne konvulzije in fekalno inkontinenco itd. [7,8].

Cerebralna ishemija-reperfuzijska poškodba je zapleten patofiziološki proces, ki vključuje več mehanizmov, predvsem prekomerno tvorbo prostih radikalov, toksične učinke ekscitatornih aminokislin, znotrajcelično preobremenitev s kalcijem in vnetne reakcije. Ti dejavniki medsebojno delujejo, da dodatno spodbujajo nevrološke poškodbe po cerebralni ishemiji in reperfuzijski poškodbi [9].

Številne študije so potrdile, da ima vnetni odziv ključno vlogo pri cerebralni ishemiji-reperfuzijski poškodbi. Po reperfuziji nevtrofilci in druge vnetne celice v krvi vstopijo v ishemično območje in izločijo veliko število vnetnih mediatorjev, kot so interlevkin in jedrski faktor-κB itd.

Te snovi igrajo pomembno vlogo pri imunsko-vnetni kaskadni reakciji centralnega živčnega sistema, lahko spodbujajo rupturo in nekrozo endotelijskih celic preko adhezije z endotelijskih celic, uničijo krvno-možgansko pregrado in poslabšajo poškodbo pri ishemiji-reperfuziji. območje[11,12].

Poleg tega nastajanje prostih radikalov in oksidativnega stresa med reperfuzijo ne sodeluje le v patofiziološkem procesu poškodbe krvno-možganske pregrade, ampak lahko tudi dodatno spodbuja pojav vnetnih reakcij. Po eni strani lahko kisikovi prosti radikali spremenijo kontrakcijski odziv krvnih žil na ogljikov dioksid, spodbudijo sproščanje faktorjev vazodilatacije, spodbujajo agregacijo trombocitov, povečajo prepustnost krvno-možganske pregrade in povzročijo poškodbe živcev; po drugi strani pa lahko povzročijo lipide, beljakovine itd. Peroksidacija vodi do razgradnje fosfolipidnih membran in poškoduje membransko strukturo celičnih membran, kar povzroči uhajanje albumina in drugih makromolekularnih proteinov, kar vodi do možganskega edema in spodbuja vnetne reakcije[ 9,11].

Eno zdravilo z dvema tarčama, ki bolnikom po možganski kapi prinaša novo izkušnjo zdravljenja

Kot je navedeno zgoraj, je mehanizem cerebralne ishemije-reperfuzijske poškodbe kompleksen in vključuje več vidikov. Povečano nastajanje reaktivnih kisikovih zvrsti, vnetni mediatorji in preobremenitev s Ca2 imajo pomembno vlogo. Zato blokiranje ene same poti ne more učinkovito zavirati poškodbe. V zadnjih letih je vse več raziskovalcev postopoma usmerilo svojo pozornost na programe, ki lahko blokirajo več poti poškodb živcev.

Na podlagi dejstva, da je edaravon antioksidant in lovilec prostih radikalov, je veliko število študij potrdilo, da lahko izboljša funkcionalni izid akutnega možganskega infarkta; in dex borneol ima protivnetne učinke, ki lahko zavirajo izražanje vnetnih citokinov, kar lahko zmanjša apoptozo, nekrozo; še več, ti dve komponenti imata učinek zaščite krvno-možganske pregrade in imata velik potencial pri zmanjševanju ishemično-reperfuzijske poškodbe. Zato so nekateri raziskovalci ocenili sinergistični terapevtski učinek edaravona in dex borneola v živalskem modelu prehodne cerebralne ishemije-reperfuzije [13].

Rezultati te predklinične študije so pokazali, da je bila, ko sta bila edaravon in dex borneol kombinirana v optimalnem razmerju 4:1, poškodba živcev v reperfuzijskem živalskem modelu znatno zmanjšana, časovno okno zdravljenja pa podaljšano na 6 ur. Poleg tega lahko kombinirana uporaba obeh zdravil povzroči tudi boljše dolgoročne učinke, vključno z izboljšavami vitalnih znakov, motorične funkcije in prostorske kognicije.

Ti razburljivi podatki so tudi okrepili odločenost raziskovalcev za nadaljnje raziskovanje. Zato sta nastala koncentrirani raztopini za injiciranje Edaravone in Dexborneol. Simcere Pharmaceuticals je znanstveno zmešal dve učinkovini, Edaravone in Dexborneol, v razmerju 4:1. Ti dve komponenti delujeta skupaj, sinergistično in lahko igrata vlogo pri usmerjanju več mehanizmov v procesu reperfuzijske poškodbe, s čimer odložita razvoj poškodbe, ki naj bi pridobila čas za nadaljnje zdravljenje in izboljšala izid bolnikovega zdravljenja.

Edaravone Dexborneol koncentrirana raztopina za injiciranje je nacionalno inovativno zdravilo razreda 1, ki je bilo konec julija uradno odobreno na Kitajskem. Klinične študije so pokazale, da ima koncentrirana raztopina za injiciranje Edaravone Dexborneol v primerjavi z zdravilom Edaravone Injection več prednosti pri izboljšanju ocene po modificirani Rankinovi lestvici (mRS) [14]. Verjamemo, da se bodo v prihodnosti raziskovalni podatki in klinične izkušnje koncentrirane raztopine za injiciranje edaravone dex borneol še naprej kopičili, kar bo zagotovilo več koristi za bolnike z možgansko kapjo.

Epilog

Za bolnike z možgansko kapjo je zelo pomembno pravočasno in učinkovito zdravljenje po pojavu bolezni, da preprečimo resne zaplete in posledice. Vendar pa se zaradi omejitev časovnega okna in reperfuzijske poškodbe "zlati standard" trombolitične terapije na Kitajskem trenutno uporablja v nizki stopnji in njena učinkovitost ni po pričakovanjih.

Edaravone Dexborneol koncentrirana raztopina za injiciranje je znanstveno oblikovana z dvema učinkovinama, Edaravone in Dexborneol, ki delujeta skupaj za lovljenje prostih radikalov in protivnetno delovanje. Časovno okno za zdravljenje lahko zmanjša ishemično-reperfuzijsko poškodbo, izboljša stopnjo uspešnosti zdravljenja možganske kapi in omogoči več bolnikom, da se normalno vrnejo v družbo!

Kakšen je mehanizem Cistanchejevega zdravljenja ishemije-reperfuzijen poškodba?

Cistanche je tradicionalno zeliščno zdravilo, ki se na Kitajskem uporablja že stoletja. Vsebuje več bioaktivnih spojin, vključno z ehinakozidom, akteozidom in verbaskozidom, za katere se je izkazalo, da imajo antioksidativne, protivnetne in imunomodulatorne lastnosti.

Študije so pokazale, da lahko Cistanche zaščiti pred ishemično-reperfuzijsko poškodbo z zaviranjem oksidativnega stresa, vnetja in apoptoze. To doseže tako, da poveča aktivnost antioksidativnih encimov, kot so katalaza, superoksid dismutaza in glutation peroksidaza, hkrati pa zmanjša proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in peroksidacijo lipidov.

Poleg tega lahko Cistanche zavre izražanje pro-vnetnih citokinov, kot so TNF-, IL-1 in IL-6, ter zmanjša pridobivanje nevtrofilcev in makrofagov na mestu poškodbe. Z moduliranjem imunskega odziva lahko Cistanche prepreči nadaljnjo poškodbo tkiva in spodbuja obnovo tkiva. Na splošno ima Cistanche svoje koristne učinke na ishemično-reperfuzijsko poškodbo prek več mehanizmov, zaradi česar je obetaven kandidat za razvoj novih terapevtskih sredstev za to stanje.

Referenca

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Globalno, regionalno in nacionalno breme možganske kapi, 1990–2016: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. 2019 maj;18(5):459-480.

[2] Globalno poročilo o možganski kapi: Leta 2016 je na Kitajskem zbolelo za možgansko kapjo 5,51 milijona ljudi, kar predstavlja 40 odstotkov sveta, vendar se je stopnja umrljivosti znatno zmanjšala. Kitajski center za nadzor in preprečevanje bolezni. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html.

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Vaskularna okluzija po reperfuzijski terapiji pri akutni ishemični možganski kapi [J]. Mednarodni časopis za cerebrovaskularne bolezni. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS et al. Možganska kap in oskrba možganske kapi na Kitajskem: veliko breme, velika delovna obremenitev in nacionalna prednostna naloga [J]. Možganska kap. 2011 Dec;42(12):3651-4.

[5] Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovaskularna trombektomija po ishemični možganski kapi velikih žil: metaanaliza podatkov o posameznih bolnikih iz petih randomiziranih preskušanj [J].Lancet. 2016 23. april;387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong et al. Napredek raziskav cerebralne ishemije-reperfuzije v kombinaciji z nevroprotektivnimi sredstvi pri zdravljenju možganske kapi [J]. Napredek v farmaciji. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Klinično razumevanje reperfuzijske poškodbe ishemične kapi [J]. Informacije o kitajski tradicionalni kitajski medicini. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Napredek raziskav o cerebralni ishemiji in reperfuzijski poškodbi [J]. Kitajski časopis za raziskave kardiovaskularnih bolezni. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming et al. Napredek raziskav o procesu in mehanizmu vnetnega odziva po cerebralni ishemiji-reperfuzijski poškodbi [J]. Kitajski časopis za cerebrovaskularne bolezni. 2013; 10(7): 383-387.

[10] Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Pregradni mehanizmi pri neonatalni možganski kapi. Front Neurosci. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping et al. Napredek raziskav na področju cerebralne ishemije in reperfuzijske poškodbe ter mehanizem njihovega preprečevanja in zdravljenja [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli et al. Mehanizem in napredek zdravljenja cerebralne ishemije-reperfuzijske poškodbe [J]. Journal of Hebei Union University (Medical Edition). 2014; 16(2): 186-188.

[13] Wu HY, Tang Y, Gao LY, et al. Sinergetski učinek edaravona in borneola v modelu ishemične kapi pri podganah [J]. Eur J Pharmacol. 5. oktober 2014; 740:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A et al. Varnost in učinkovitost zdravila Edaravone Dexborneol v primerjavi z edaravonom pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo: multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, aktivno kontrolirano klinično preskušanje faze II z večkratnimi odmerki [J]. Možganska kap VascNeurol. 22. april 2019;4(3):109-114.