Zvišane ravni YKL-40, vendar ne C-reaktivnega proteina pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijoⅢ

3. Rezultati

3.1. Povezave z demografijo

Podatki Demografski in klinični podatki so prikazani v tabeli 1 za nadaljnjo karakterizacijo študijske kohorte. Skupno 34 osebam je bilo klinično diagnosticirano AD, 22 oseb je bilo razvrščenih v MCI in 30 osebam je bila diagnosticirana PD. Posamezniki z diagnozo AD so bili nekoliko starejši od preostale kohorte, vključno s PD, MCI in zdravimi osebami.

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za Alzheimerjevo bolezen in Parkinsonovo bolezen

Ženski spol je bil preveč zastopan v skupinah z AD in MCI, medtem ko so moški predstavljali približno 60 odstotkov kontrolnih oseb in oseb s PD. Glede na prejšnje objave so bili nosilci APOE ε4 bolj razširjeni v skupini MCI/AD kot v kontrolni skupini [49]. Večina bolnikov z AD je imela klinično blago demenco (74 odstotkov je doseglo 1 na lestvici CDR) in nobeden od bolnikov s PD ni dosegel stopnje demence. Poleg tega je večina posameznikov z diagnozo PD pokazala blago motorično okvaro (73 odstotkov jih je bilo v Hoehn & Yahr stopnji 1 ali 2).

3.2. YKL-40in ravni CRP v različnih diagnostičnih skupinah

Ravni YKL-40 in CRP v vseh kliničnih skupinah so prikazane na sliki 1. V cerebrospinalni tekočini so bile ravni YKL-40 različne med skupinami in ugotovljeno je bilo, da se povečajo pri preiskovancih z AD demenco v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami (slika 1A). . V ravneh YKL40 med zdravimi kontrolami in skupinami MCI ali PD v cerebrospinalni tekočini niso ugotovili razlik (slika 1A). Kljub temu so opazili trend znižanja ravni pri bolnikih s PD, ki so bile znatno nižje v primerjavi s skupinami bolnikov z AD in MCI (slika 1A). V plazmi so ravni YKL-40 ostale nespremenjene v vseh kliničnih skupinah (slika 1B).

Neparametrični test trenda ni pokazal nobene statistično pomembne tendence naraščanja CSF (p {{0}}.48) ali plazme (p=0.053) YKL{{4} } ravni skupaj z MCI ali blagim in zmernim AD. Pri prilagajanju glede na starost, spol in status APOE ε4 so ravni CSF YKL-40 ostale visoke pri bolnikih z AD demenco v primerjavi s kontrolnimi skupinami (b=125.5 ng/mL, 95-odstotni IZ {{10 }}.1 do 232,0 ng/mL, p < 0,05).

Kar zadeva ravni CRP v CSF in plazmi, nismo našli bistvenih razlik med zdravimi osebami in bolniki z AD, MCI in PD (slika 1C, D). Naši rezultati so skladni s prejšnjimi študijami, ki ne kažejo razlik v ravneh CRP iz CSF v primerjavi z zdravimi preiskovanci in bolniki s PD [26] ali v serumskih ravneh CRP med bolniki z AD in zdravimi preiskovanci [30].

Da bi analizirali razlikovalno sposobnost obeh biomarkerjev za diagnozo PD in AD, smo izvedli logistično regresijsko analizo in izračunali ustrezno krivuljo ROC za vsak biomarker in diagnozo CSF. CSF YKL{{0}} je razlikoval bolnike z AD od preostale kohorte, vključno s PD, MCI in zdravimi osebami, s 65,6-odstotno občutljivostjo in 66,3-odstotno specifičnostjo (AUC=0.69, 95 odstotkov CI=0.58 do 0.80, mejna točka=316.5 ng/mL) (slika 2A).

Kombinacija s CSF CRP ni izboljšala učinkovitosti. Kljub temu je za diagnozo PD kombinacija CSF YKL{{0}} in CRP dala najboljše rezultate, kar je pokazalo zmerno razlikovalno sposobnost (AUC=0.82, 95-odstotni IZ {{4 }}.73 do 0,89, mejna točka modela=0.300), z 79,2-odstotno občutljivostjo in 82,1-odstotno specifičnostjo (slika 2B).

3.3. Korelacije med ravnmi YKL-40 in CRP v plazmi in cerebrospinalni tekočini

Tako CSF ​​YKL{{0}} (r=0.39, p < 0.001; slika 3A) kot CRP (r=0.56, p < 0.0001 ; Slika 3B) je pomembno korelirala z njihovimi ustreznimi plazemskimi koncentracijami v celotni kohorti. Močnejša pozitivna korelacija je bila ugotovljena pri bolnikih z AD (YKL-40: r=0.69, CRP: r=0.84).

V celotni kohorti sta ravni YKL{{0}} v plazmi in CSF pozitivno korelirali s starostjo (YKL CSF-40: r=0.38, p < {{1{{16} }}}.0001; slika 3C; plazma YKL-40: r=0.57, p < 0,0001; slika 3D). Ta korelacija je bila še posebej močnejša pri kontrolni skupini (CSF YKL-40: r=0.46, p < 0,01; plazemski YKL-40: r=0.84, p < 0,0001). V analizi CRP v plazmi in cerebrospinalni tekočini ni bilo ugotovljene statistično značilne korelacije s starostjo. Poleg tega čas od pojava simptomov ni bil povezan z nobeno stopnjo biomarkerjev v nobeni skupini. Ravni YKL-40 in CRP v plazmi in cerebrospinalni tekočini se niso razlikovale glede na spol ali glede na prisotnost alela APOE ε4.

3.4. Ravni YKL-40 v AD Brain

Ob vnetju YKL-40 proizvajajo in izločajo številne celice, vključno z žilnimi gladkimi mišičnimi celicami in makrofagi [50]. V možganih se YKL-40 izraža predvsem v reaktivnih astrocitih [20,25]. Tako smo raziskali, ali je lahko opaženo povečanje ravni YKL-40 v CSF pri bolnikih z AD povezano z višjimi ravnmi YKL-40 v možganskem parenhimu.

Da bi raziskali to hipotezo, smo pregledali celične ravni YKL-40 v človeškem možganskem tkivu bolnikov z AD in zdravih oseb. Imunobloting je pokazal, da so bile ravni YKL-40 v vzorcih cerebralne orbitofrontalne skorje znatno povečane pri bolnikih z AD v primerjavi z zdravimi osebami (slika 4A).

Da bi ugotovili, ali so povišane ravni YKL-40 v možganski orbitofrontalni skorji povezane z reaktivnostjo astrocitov, so analizirali tudi ravni GFAP. Western blot je pokazal, da so bile ravni GFAP tudi višje v vzorcih AD v primerjavi s tistimi, opaženimi pri kontrolnih subjektih (slika 4B), vzporedno z opaženim dvigom ravni YKL-40, kar dokazuje, da astroglioza AD zvišuje ravni YKL-40 .

4. Diskussion

V tej presečni študiji smo pokazali spremenljiv vzorec biomarkerjev vnetja YKL-40 in CRP pri bolnikih z AD in PD. Potrdili smo, da so ravni YKL-40 znatno povečane v CSF pri bolnikih z AD v primerjavi z zdravimi kontrolami, kar kaže na vnetni odziv v fazi demence. Takšnega povečanja niso opazili pri bolnikih z MCI ali PD, kjer so ravni YKL-40 v CSF ostale nespremenjene.

Ti rezultati so bili razširjeni tudi na možgansko orbitofrontalno skorjo, kjer smo ugotovili, da je bila ekspresija YKL-40 povečana pri bolnikih z AD, kar kaže na aktivacijo glije, kar potrjuje našo hipotezo. Druga ugotovitev v tej študiji je bila povezana z ravnmi CRP v CSF in plazmi. Ugotovili smo nižje ravni CRP v CSF pri bolnikih s PD v primerjavi z drugimi skupinami (AD, MCI in zdravi preiskovanci), vendar ta sprememba ni dosegla statistične pomembnosti.

Poleg tega nismo našli dokazov o pomembnih spremembah v plazmi za YKL-40 ali CRP. Vnetje je vedno bolj prepoznano kot del patologije nevrodegenerativnih stanj, vključno z AD in PD. Dokazi kažejo, da do nevrodegeneracije pride delno zato, ker na okolje CNS vpliva kaskada dogodkov, ki jih skupaj imenujemo nevrovnetje [51].

Kljub temu, da so biomarkerji nevrovnetja uporabni za spremljanje diagnoze bolezni, napredovanja in odziva na terapijo, so natančni in zanesljivi biomarkerji za številne nevrološke bolezni redki. V zadnjih letih se je povečalo zanimanje za nove nevroinflamatorne biomarkerje v zgodnjih in simptomatskih fazah teh bolezni. Kri in cerebrospinalna tekočina se običajno uporabljata za spremljanje biomarkerjev nevrovnetja, pri čemer so mnogi od njih posledica patologije CNS. Nekateri primeri so ravni citokinov in kemokinov, izguba celovitosti krvno-možganske pregrade in indikatorji nevronskih poškodb [52].

Le nekaj študij je pokazalo možnost analiziranja ravni YKL-40 v cerebrospinalni tekočini in krvi pri bolnikih z AD in predemenco. Ena od teh študij je pokazala, da je bila koncentracija YKL-40 v cerebrospinalni tekočini bolnikov z AD znatno povišana v primerjavi s kognitivno normalnimi osebami, pri čemer AUC=0.88 kaže na potencialno vrednost ravni YKL-40 v CSF za diagnozo AD [53]. Zvišane ravni YKL-40 so opazili ne le pri demenci AD, ampak tudi v prodromalni fazi AD v primerjavi s kognitivno normalnimi kontrolami [54].

Podobna opažanja so bila ugotovljena pri bolnikih z AD, kjer je bila koncentracija YKL-40 v cerebrospinalni tekočini povečana pri osebah z zelo blago in blago demenco v primerjavi s kognitivno normalnimi posamezniki [16]. V naši študiji smo odkrili trend povečanja ravni YKL-40 v cerebrospinalni tekočini pri preiskovancih MCI v primerjavi z zdravimi kontrolami, to povečanje pa je bilo očitno pri bolnikih z AD. Vendar je bila posledična AUC v naši študiji nižja; zato predlagamo, da je YKL-40 lahko le skromen kandidat za biomarker AD. Znatno povečano izražanje mRNA hitinaze-3-podobne 3 (CHI3L3), mišjega homologa YKL-40, je bilo ugotovljeno v možganih modelov AD miši v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolami [55].

Podobno so bile v obdukcijskih vzorcih človeških možganov patološko potrjenih subjektov AD ravni YKL-40 mRNA znatno povečane v primerjavi z nedementnimi kontrolnimi osebami [55]. Čeprav ni jasne razlage o tem, kateri dejavniki modulirajo ravni YKL-40 pri AD, je bilo predlagano, da bi povišana ekspresija YKL-40 in ravni beljakovin lahko posledica povečane astrocitne reaktivnosti in sproščanja v možganih [21] .

Pokazalo se je, da so bili astrociti v neposredni bližini amiloidnih plakov imunoreaktivni za YKL-40, kar potrjuje vpletenost tega proteina v nevroinflamatorni odziv na odlaganje A [16]. Znano je, da lahko netopni agregati A inducirajo vnetne reakcije in aktivacijo mikroglije, kar povzroči povečano proizvodnjo proinflamatornega mediatorja. Nadalje so razpravljali o razmerju med YKL-40 in z amiloidom povezanimi potmi pri razvoju AD [17,25].

Zdi se, da je lahko koncentracija YKL-40 v CSF povezana s patologijo AD, zlasti z astrogliozo. Dejansko je bilo dokazano, da YKL-40 izražajo reaktivni astrociti GFAP plus pri AD [25]. Tako se lahko povečana ekspresija YKL-40 in ravni beljakovin v reaktivnih astrocitih odraža v cerebrospinalni tekočini, kar kaže, da se metaboliti, povezani z astrociti, lahko uporabijo kot potencialni biomarkerji. Čeprav so podatki o povišanih ravneh YKL-40 v cerebrospinalni tekočini v zgodnjih fazah AD protislovni [16,17,22–24,54], naši rezultati podpirajo zvišanje ravni YKL-40 v cerebrospinalni tekočini oseb z AD. , kot tudi povečane ravni astrocitnega YKL-40, povezane z astrocitozo.

Zanimivo je, da smo ugotovili, da so bile ravni YKL-40 v cerebrospinalni tekočini pri bolnikih s PD znatno nižje v primerjavi s tistimi ravnmi pri osebah z AD, kar nakazuje, da je YKL-40, marker astroglialne aktivacije, pri PD znižan. Poročali so, da so bile ravni YKL-40 znižane pri sinukleinopatijah v primerjavi s tavopatijami, kar kaže na to, da je glialna aktivacija lahko nižja v možganih bolnikov s PD in drugimi sinukleinopatijami v primerjavi z bolniki s tavopatijami ali zdravimi kontrolnimi osebami [26,56]. ].

Ti podatki morda nakazujejo, da je CSF YKL-40, kot marker astroglialne aktivacije, pri PD znižan. Kljub temu, da astrociti zagotavljajo zaščito pred vnetnim odzivom pri PD [57,58], se lahko hkrati pojavi astroglialna disfunkcija zaradi vključkov -syn. In vitro dokazi so pokazali, da lahko astrociti učinkovito razgradijo -syn agregate iz zunajceličnega prostora [59].

Nedavno je bilo dokazano, da primarni podganji astrociti prejemajo -syn agregate iz nevronov v mešani celični kulturi in jih učinkovito prenašajo iz astrocita v astrocit [60]. Povečanje ravni -syn v astrocitih je lahko posledica endocitnega mehanizma na visokih ravneh -syn iz zunajceličnega prostora, kar vodi do tipičnih -syn astrocitnih vključkov v možganih PD [61].

To kopičenje bi lahko nato povzročilo disregulacijo drugih astrocitnih funkcij, vključno s proizvodnjo/izločanjem YKL-40. Naša študija ni prinesla pomembnih sprememb ravni CRP v cerebrospinalni tekočini ali plazmi oseb z AD in PD, čeprav so drugi opisali nasprotujoče si rezultate [30–32,34]. Patološke študije so pokazale, da je CRP prisoten v senilnih plakih in nevrofibrilarnih pentljah v možganih AD, kar nakazuje, da ima lahko ta protein vlogo pri nevropatoloških procesih pri AD [62–64].

Pri PD lahko agregirani -syn spodbuja mikroglialno aktivacijo in stimulira izločanje vnetnih molekul, vključno s CRP [65], s čimer izzove nevrovnetje [66]. CRP se primarno proizvaja v jetrih, vendar se v manjši meri tvori tudi v nevronih [41]. Zdi se, da taka preostala proizvodnja CRP v CŽS ne prispeva pomembno k ravni CSF [39].

Če povzamemo, naša trenutna študija je razkrila drugačen profil biomarkerjev vnetja pri posameznikih z AD in PD. Ravni YKL-40 v likvorju so bile znatno povišane v skupini bolnikov z AD in to povečanje je potrdilo analizo ravni beljakovin YKL-40 v možganski orbitofrontalni skorji preiskovancev s patološko potrjenim AD.

Pri posameznikih s PD so ravni CRP in YKL-40 v plazmi in likvorju ostale nespremenjene. Ne glede na to smo identificirali zmerno razlikovalno sposobnost s kombinacijo obeh biomarkerjev v CSF za diagnozo PD. Naši podatki skupaj podpirajo vpletenost obeh vnetnih proteinov v patogenezo nevrodegenerativnih bolezni.

Mehanizem Cistanche zdravi Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen

Cistanche je zelišče, ki se tradicionalno uporablja v kitajski medicini za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno z nevrološkimi motnjami, kot sta Alzheimerjeva bolezen (AD) in Parkinsonova bolezen (PD). Cistanche vsebuje več bioaktivnih spojin, vključno s feniletanoidnimi glikozidi in iridoidnimi glikozidi, ki imajo antioksidativne, protivnetne in nevroprotektivne učinke. Te spojine pomagajo zaščititi nevronske celice pred poškodbami, ki jih povzročajo prosti radikali in vnetni procesi, ki naj bi prispevali k razvoju in napredovanju AD in PD.

Poleg tega se je pokazalo, da Cistanche zvišuje ravni nekaterih nevrotransmiterjev v možganih, vključno z dopaminom in acetilholinom, ki sta pomembna za normalno delovanje možganov. S povečanjem teh ravni nevrotransmiterjev lahko Cistanche pomaga izboljšati kognitivne funkcije in zmanjšati simptome AD in PB.

Na splošno mehanizmi Cistanche pri zdravljenju AD in PD vključujejo njegove antioksidativne, protivnetne in nevroprotektivne učinke ter njegovo sposobnost povečanja ravni nevrotransmiterjev v možganih.

Reference

1 Heneka, MT; Carson, MJ; El Khoury, J.; Landreth, GE; Brosseron, F.; Feinstein, DL; Jacobs, AH; Wyss-Coray, T.; Vitorica, J.; Ransohoff, RM; et al. Nevrovnetje pri Alzheimerjevi bolezni. Lancet Neurol. 2015, 14, 388–405. [CrossRef]

2. Calsolaro, V.; Edison, P. Nevrovnetje pri Alzheimerjevi bolezni: trenutni dokazi in prihodnje smeri. Alzheimerjeva dementnost. 2016, 12, 719–732. [CrossRef] [PubMed]

3. McGeer, PL; McGeer, EG Vnetje in nevrodegeneracija pri Parkinsonovi bolezni. Parkirati. Relat. Disord. 2004, 10, S3–S7. [CrossRef]

4. Hirsch, EC; Hunot, S. Nevrovnetje pri Parkinsonovi bolezni: Tarča za nevroprotekcijo? Lancet Neurol. 2009, 8, 382–397. [CrossRef]

5. Tansey, MG; Goldberg, MS Nevrovnetje pri Parkinsonovi bolezni: njegova vloga pri nevronski smrti in posledice za terapevtsko intervencijo. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 510–518. [CrossRef]

6. Maccioni, RB; Rojo, L.; Fernández, JA; Kuljis, R. Vloga nevroimunomodulacije pri Alzheimerjevi bolezni. Ann. NY Acad. Sci. 2009, 1153, 240–246. [CrossRef] [PubMed]

7. Swardfager, W.; Lanctot, KL; Rothenburg, L.; Wong, A.; Cappell, J.; Herrmann, N. Meta-analiza citokinov pri Alzheimerjevi bolezni. Biol. Psihiatrija 2010, 68, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

8. Brosseron, F.; Krauthausen, M.; Kummer, M.; Heneka, MT Ravni citokinov v telesnih tekočinah pri blagi kognitivni motnji in Alzheimerjevi bolezni: primerjalni pregled. Mol. Neurobiol. 2014, 50, 534–544. [CrossRef]

9. Létuvé, S.; Kožič, A.; Arouche, N.; Grandsaigne, M.; Reed, J.; Dombret, M.-C.; Kiener, PA; Aubier, M.; Coyle, AJ; Pretolani, M. YKL-40 je povišan pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo in aktivira alveolarne makrofage. J. Immunol. 2008, 181, 5167–5173. [CrossRef] [PubMed]

10. Sharif, M.; Granell, R.; Johansen, J.; Clarke, S.; Elson, C.; Kirwan, JR Serumski oligomerni matrični protein hrustanca in drugi profili biomarkerjev pri tibiofemoralnem in patelofemoralnem osteoartritisu kolena. Rheumatol. 2005, 45, 522–526. [CrossRef]

11. Johansen, JS; Christoffersen, P.; Møller, S.; A Price, P.; Henriksen, JH; Garbarsch, C.; Bendtsen, F. Serumski YKL-40 je povečan pri bolnikih z jetrno fibrozo. J. Hepatol. 2000, 32, 911–920. [CrossRef]

12. Šao, R.; Hamel, K.; Petersen, L.; Cao, QJ; Arenas, RB; Bigelow, C.; Bentley, B.; Yan, W. YKL-40, izločeni glikoprotein, spodbuja tumorsko angiogenezo. Oncogene 2009, 28, 4456–4468. [CrossRef]

13. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40 – Nastajajoči biomarker pri kardiovaskularnih boleznih in sladkorni bolezni. Cardiovasc. Diabetol. 2009, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

14. Rehli, M.; Niller, H.-H.; Ammon, C.; Langmann, S.; Schwarzfischer, L.; Andreesen, R.; Krause, S. Transkripcijska regulacija CHI3L1, markerskega gena za pozne stopnje diferenciacije makrofagov. J. Biol. Chem. 2003, 278, 44058–44067. [CrossRef] [PubMed]

15. Bonneh-Barkay, D.; Wang, G.; Starkey, A.; Hamilton, RL; A Wiley, C. In vivo ekspresija CHI3L1 (YKL -40) v astrocitih pri akutnih in kroničnih nevroloških boleznih. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 34. [CrossRef] [PubMed]

16. Craig-Schapiro, R.; Perrin, RJ; Roe, CM; Xiong, C.; Carter, D.; Cairns, NJ; Mintun, MA; Peskind, ER; Li, G.; Galaško, DR; et al. YKL-40: Nov prognostični tekočinski biomarker za predklinično Alzheimerjevo bolezen. Biol. Psihiatrija 2010, 68, 903–912. [CrossRef]

17. Alcolea, D.; Vilaplana, E.; Pegueroles, J.; Montal, V.; Sánchez-Juan, P.; González-Suárez, A.; Pozueta, A.; Rodriguez-Rodríguez, E.; Bartrés-Faz, D.; Vidal-Piñeiro, D.; et al. Razmerje med debelino skorje in cerebrospinalno tekočino YKL-40 v predemenčnih fazah Alzheimerjeve bolezni. Neurobiol. Staranje 2015, 36, 2018–2023. [CrossRef]

18. Janelidze, S.; Mattsson, N.; Stomrud, E.; Lindberg, O.; Palmqvist, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Hansson, O. CSF biomarkerji nevrovnetja in cerebrovaskularne disfunkcije v zgodnji Alzheimerjevi bolezni. Neurol. 2018, 91, e867–e877. [CrossRef]

19. Verkhratsky, A.; Olabarria, M.; Noristani, H.; Ja, C.-Y.; Rodriguez, JJ Astrociti pri Alzheimerjevi bolezni. Neurother. 2010, 7, 399–412. [CrossRef]

20. Querol-Vilaseca, M.; Colom-Cadena, M.; Pegueroles, J.; Martín-Paniello, CS; Clarimon, J.; Belbin, O.; Fortea, J.; Lleó, A. YKL-40 (kitinaza 3-kot I) se izraža v podskupini astrocitov pri Alzheimerjevi bolezni in drugih tauopatijah. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 1–10. [CrossRef]

21. Bonneh-Barkay, D.; Bissel, SJ; Kofler, J.; Starkey, A.; Wang, G.; Wiley, CA Astrocitna in makrofagna regulacija izražanja YKL-40 in celičnega odziva pri nevrovnetju. Pathol možganov. 2011, 22, 530–546. [CrossRef]

22. Zhang, H.; Pobuda, TADN; Ng, KP; Therriault, J.; Kang, MS; Pascoal, TA; Rosa-Neto, P.; Gauthier, S. Cerebrospinal fluid phosphorylated tau, višininu podoben protein-1 in hitinazi-3-podoben protein 1 pri blagi kognitivni motnji in Alzheimerjevi bolezni. prevod Nevrodegener. 2018, 7, 1–12. [CrossRef]

23. Nordengen, K.; Kirsebom, B.-E.; Henjum, K.; Selnes, P.; Gísladóttir, B.; Wettergreen, M.; Torsetnes, SB; Grøntvedt, GR; Waterloo, KK; Aarsland, D.; et al. Glialna aktivacija in vnetje vzdolž kontinuuma Alzheimerjeve bolezni. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 1–13. [CrossRef]

24. Wang, L.; Gao, T.; Cai, T.; Li, K.; Zheng, P.; Liu, J. Ravni YKL-40 v cerebrospinalni tekočini pri prodromalni Alzheimerjevi bolezni. Neurosci. Lett. 2020, 715, 134658. [CrossRef]

25. Llorens, F.; Thüne, K.; Tahir, W.; Kanata, E.; Diaz-Lucena, D.; Xanthopoulos, K.; Kovatsi, E.; Pleschka, C.; Garcia-Esparcia, P.; Schmitz, M.; et al. YKL-40 v možganih in cerebrospinalni tekočini pri nevrodegenerativnih demencah. Mol. Nevrodegener. 2017, 12, 83. [CrossRef] [PubMed]

26. Hall, S.; Janelidze, S.; Surova, Y.; Widner, H.; Zetterberg, H.; Hansson, O. Koncentracije vnetnih markerjev v cerebrospinalni tekočini pri Parkinsonovi bolezni in atipičnih parkinsonskih motnjah. Sci. Rep. 2018, 8, 1–9. [CrossRef] [PubMed] 27. Gabay, C.; Kushner, I. Proteini akutne faze in drugi sistemski odzivi na vnetje. Nova angl. J. Med. 1999, 340, 448–454. [CrossRef]

28. Luan, Y.-Y.; Yao, Y.-M. Klinični pomen in potencialna vloga C-reaktivnega proteina pri kroničnih vnetnih in nevrodegenerativnih boleznih. Spredaj. Immunol. 2018, 9, 1302. [CrossRef] [PubMed]

29. Koyama, A.; O'Brien, J.; Weuve, J.; Blacker, D.; Metti, AL; Yaffe, K. Vloga perifernih vnetnih markerjev pri demenci in Alzheimerjevi bolezni: meta-analiza. J. Gerontol. Ser. Zavre. Sci. Med Sci. 2012, 68, 433–440. [CrossRef]

30. Gong, C.; Wei, D.; Wang, Y.; Ma, J.; Yuan, C.; Zhang, W.; Yu, G.; Zhao, Y. Meta-analiza C-reaktivnega proteina pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Am. J. Alzheimerjeva bolezen Dis. Druge demence 2016, 31, 194–200. [CrossRef] [PubMed]

31. Schuitemaker, A.; Dik, MG; Veerhuis, R.; Scheltens, P.; Schoonenboom, NS; Hack, CE; Blankenstein, MA; Jonker, C. Vnetni markerji pri bolnikih z AD in MCI z različnimi profili biomarkerjev. Neurobiol. Staranje 2009, 30, 1885–1889. [CrossRef] [PubMed]

32. Brosseron, F.; Traschütz, A.; Widmann, CN; Kummer, poslanec; Tacik, P.; Santarelli, F.; Jessen, F.; Heneka, MT Karakterizacija in klinična uporaba označevalcev beljakovin vnetne cerebrospinalne tekočine pri Alzheimerjevi bolezni. Alzheimerjeva res. Ther. 2018, 10, 1–14. [CrossRef] [PubMed]

33. Andican, G.; Konukoglu, D.; Bozluolcay, M.; Bayulkem, K.; Firtiına, S.; Burčak, G.; Konukoglu, D. Plazemski oksidativni in ˇ vnetni markerji pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo. Acta Neurol. Belg. 2012, 112, 155–159. [CrossRef]

34. Pesem, I.-U.; Cho, H.-J.; Kim, J.-S.; Park, I.-S.; Lee, K.-S. Ravni hs-CRP v serumu so pri de Novo Parkinsonovi bolezni zvišane neodvisno od starosti nastopa. EUR. Neurol. 2014, 72, 285–289. [CrossRef]

35. Williams-Gray, C.; Wijeyekoon, R.; Yarnall, A.; Lawson, RA; Breen, DP; Evans, JR; Cummins, GA; Duncan, GW; Khoo, TK; Burn, D.; et al. Imunski markerji S v serumu in napredovanje bolezni v kohorti incidentov s Parkinsonovo boleznijo (ICICLE-PD). mov. Disord. 2016, 31, 995–1003. [CrossRef]

36. Qiu, X.; Xiao, Y.; Wu, J.; Gan, L.; Huang, Y.; Wang, J. C-reaktivni protein in tveganje za Parkinsonovo bolezen: sistematični pregled in meta-analiza. Spredaj. Neurol. 2019, 10, 384. [CrossRef]

37. Yasojima, K.; Schwab, C.; McGeer, EG; McGeer, PL Človeški nevroni ustvarjajo C-reaktivni protein in amiloid P: Upregulacija pri Alzheimerjevi bolezni. Brain Res. 2000, 887, 80–89. [CrossRef]

38. Wight, RD; Tull, CA; Deel, MW; Stroope, BL; Eubanks, AG; Chavis, JA; Drew, PD; Hensley, LL Učinki resveratrola na delovanje astrocitov: pomen za nevrodegenerativne bolezni. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2012, 426, 112–115. [CrossRef]

39. Mulder, SD; Hack, CE; van der Flier, WM; Scheltens, P.; Blankenstein, MA; Veerhuis, R. Vrednotenje intratekalne sinteze serumskega amiloida P (SAP) in C-reaktivnega proteina (CRP) pri Alzheimerjevi bolezni z uporabo vrednosti indeksa. J. Alzheimerjeva bolezen Dis. 2011, 22, 1073–1079. [CrossRef] [PubMed]

40. McGeer, PL; Yasojima, K.; McGeer, EG Vnetje pri Parkinsonovi bolezni. Adv. Neurol. 2001, 86, 83–89. [PubMed]

41. Di Napoli, M.; Godoy, DA; Campi, V.; Masotti, L.; Smith, C.; Jones, ARP; Hopkins, S.; Slevin, M.; Papa, F.; Mogoanta, L.; et al. C-reaktivni protein pri intracerebralni krvavitvi: časovni potek, lokalizacija tkiva in prognoza. Neurol. 2012, 79, 690–699. [CrossRef]

42. Di Napoli, M.; Parry-Jones, AR; Smith, C.; Hopkins, S.; Slevin, M.; Masotti, L.; Campi, V.; Singh, P.; Papa, F.; Popa-Wagner, A.; et al. C-reaktivni protein napoveduje rast hematoma pri intracerebralni krvavitvi. Možganska kap 2014, 45, 59–65. [CrossRef]

43. Albert, MS; DeKosky, S.; Dickson, DW; Dubois, B.; Feldman, H.; Fox, N.; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen, RC; et al. Diagnoza blage kognitivne okvare zaradi Alzheimerjeve bolezni: Priporočila delovnih skupin Nacionalnega inštituta za staranje-Alzheimerjevo združenje o diagnostičnih smernicah za Alzheimerjevo bolezen. Alzheimerjeva dementnost. 2011, 7, 270–279. [CrossRef]

44. McKhann, GM; Knopman, DS; Čertkov, H.; Hyman, BT; Jack, CR, Jr.; Kawas, CH; Klunk, WE; Koroshetz, WJ; Manly, JJ; Mayeux, R.; et al. Diagnoza demence zaradi Alzheimerjeve bolezni: Priporočila delovnih skupin Nacionalnega inštituta za staranje-Alzheimerjevo združenje o diagnostičnih smernicah za Alzheimerjevo bolezen. Alzheimerjeva dementnost. 2011, 7, 263–269. [CrossRef]

45. Winblad, B.; Palmer, K.; Kivipelto, M.; Jelič, V.; Fratiglioni, L.; Wahlund, L.-O.; Nordberg, A.; Backman, LJ; Albert, MS; Almkvist, O.; et al. Blaga kognitivna okvara – Onkraj polemik, proti soglasju: poročilo mednarodne delovne skupine za blago kognitivno motnjo. J. Intern. med. 2004, 256, 240–246. [CrossRef]

46. ​​Morris, JC Klinična ocena demence (CDR): Trenutna različica in pravila točkovanja. Nevrologija 1993, 43, 2412–2414. [CrossRef]

47. Postuma, RB; Berg, D.; Stern, M.; Poewe, W.; Olanow, CW; Oertel, W.; Obeso, J.; Marek, K.; Litvan, I.; Lang, AE; et al. MDS klinična diagnostična merila za Parkinsonovo bolezen. mov. Disord. 2015, 30, 1591–1601. [CrossRef] [PubMed]

48. Hyman, BT; Phelps, CH; Plaža, TG; Bigio, EH; Cairns, NJ; Carrillo, MC; Dickson, DW; Duyckaerts, C.; Frosch, MP; Masliah, E.; et al. Nacionalni inštitut za staranje – Smernice združenja za Alzheimerjevo bolezen za nevropatološko oceno Alzheimerjeve bolezni. Alzheimerjeva dementnost. 2012, 8, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

49. Heffernan, A.; Chidgey, C.; Peng, P.; Masters, C.; Roberts, BR Nevrobiologija in s starostjo povezana razširjenost alela ε4 apolipoproteina E v kohortah Alzheimerjeve bolezni. J. Mol. Neurosci. 2016, 60, 316–324. [CrossRef] [PubMed]

50. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40, nov marker vnetja v povezavi z inzulinsko rezistenco in z vlogo pri endotelijski disfunkciji in aterosklerozi. vnetje. Res. 2006, 55, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

51. Ransohoff, RM Kako nevrovnetje prispeva k nevrodegeneraciji. Znanost 2016, 353, 777–783. [CrossRef] [PubMed]

52. Kothur, K.; Wienholt, L.; Brilot, F.; Dale, RC CSF citokini/kemokini kot biomarkerji pri nevroinflamatornih motnjah CNS: sistematični pregled. Cytokine 2016, 77, 227–237. [CrossRef] [PubMed]

53. Andersson, C.-H.; Andreasson, U.; Bjerke, M.; Rami, L.; Blennow, K.; Zetterberg, H.; Rosén, C.; Molinuevo, JL; Lladó, A. Povišane ravni kitotriozidaze in YKL-40 v cerebrospinalni tekočini pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Dementen. Geriatr. Cogn. Disord. Dodatno 2014, 4, 297–304. [CrossRef]

54. Antonell, A.; Mansilla, A.; Rami, L.; Lladó, A.; Iranzo, A.; Olive, J.; Balaša, M.; Sánchez-Valle, R.; Molinuevo, JL Raven beljakovin YKL-40 v cerebrospinalni tekočini pri predklinični in prodromalni Alzheimerjevi bolezni. J. Alzheimerjeva bolezen Dis. 2014, 42, 901–908. [CrossRef]

55. A Colton, C.; Mott, RT; Sharpe, H.; Xu, Q.; E Van Nostrand, W.; Vitek, MP Ekspresijski profili za alternativne aktivacijske gene makrofagov pri AD in mišjih modelih AD. J. Neuroinflamm. 2006, 3, 27. [CrossRef] [PubMed]

56. Olsson, B.; Constantinescu, R.; Holmberg, B.; Andreasen, N.; Blennow, K.; Zetterberg, H. Glialni marker YKL-40 je zmanjšan pri sinukleinopatijah. mov. Disord. 2013, 28, 1882–1885. [CrossRef]

58. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrociti: Biologija in patologija. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef]

58. Gray, MT; Woulfe, JM Prepustnost striatne krvno-možganske pregrade pri Parkinsonovi bolezni. Br. J. Pharmacol. 2015, 35, 747–750. [CrossRef]

59. Li, J.-Y.; Englund, E.; Holton, JL; Soulet, D.; Hagell, P.; Lees, AJ; Lashley, T.; Quinn, NP; Rehncrona, S.; Björklund, A.; et al. Lewyjeva telesca v cepljenih nevronih pri osebah s Parkinsonovo boleznijo kažejo na širjenje bolezni od gostitelja do presadka. Nat. med. 2008, 14, 501–503. [CrossRef]

60. Loria, F.; Vargas, JY; Bousset, L.; Syan, S.; Salles, A.; Melki, R.; Zurzolo, C. - Prenos sinukleina med nevroni in astrociti kaže, da imajo astrociti vlogo pri razgradnji in ne pri širjenju. Acta Neuropathol. 2017, 134, 789–808. [CrossRef]

61. Stevenson, T.; Murray, H.; Turner, C.; Faull, RLM; Dieriks, BV; Curtis, MA -sinukleinski vključki so številni v nenevronskih celicah v sprednjem vohalnem jedru vohalne čebulice Parkinsonove bolezni. Sci. Rep. 2020, 10, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

62. McGeer, E. Pentraksini: možna vloga pri Alzheimerjevi bolezni in drugih prirojenih vnetnih boleznih. Neurobiol. Staranje 2001, 22, 843–848. [CrossRef]

63. Duong, T.; Nikolajeva, M.; Acton, PJ C-reaktivnemu proteinu podobna imunoreaktivnost v nevrofibrilarnih pentljah Alzheimerjeve bolezni. Brain Res. 1997, 749, 152–156. [CrossRef]

64. Iwamoto, N.; Nishiyama, E.; Ohwada, J.; Arai, H. Dokaz imunoreaktivnosti CRP v možganih Alzheimerjeve bolezni: Imunohistokemična študija z uporabo predobdelave tkivnih odsekov z mravljično kislino. Neurosci. Lett. 1994, 177, 23–26. [CrossRef]

65. Šarkar, S.; Dammer, E.; Malovič, E.; Olsen, AL; Raza, SA; Gao, T.; Xiao, H.; Oliver, DL; Duong, D.; Joers, V.; et al. Molekularni znaki nevrovnetja, ki ga inducirajo sinuklininski agregati v celicah mikroglije. Spredaj. Immunol. 2020, 11, 33. [CrossRef]

66. Surendranathan, A.; Rowe, JB; O'Brien, JT Nevrovnetje pri demenci z Lewyjevimi telesci. Parkirati. Relat. Disord. 2015, 21, 1398–1406. [CrossRef]