Indukcija oksidativnega stresa v ledvicah

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Emin Ozbek

Oksidativni stres ima ključno vlogo v patofiziologiji številnihledvicabolezni, številni zapleti teh bolezni pa so posledica oksidativnega stresa, z oksidativnim stresom povezanih mediatorjev in vnetja. Več sistemskih bolezni, kot so hipertenzija, diabetes mellitus in hiperholesterolemija; okužba; antibiotiki, kemoterapevtiki in radiokontrastna sredstva; okoljski toksini, poklicne kemikalije, sevanje, kajenje in uživanje alkohola povzročajo oksidativni stres v ledvicah. Iskali smo literaturo z uporabo PubMed, MEDLINE in Google scholar z "oksidativnim stresom, reaktivnimi kisikovimi vrstami, radikali brez kisika,ledvica, ledvičnapoškodba, nefropatija, nefrotoksičnost in indukcija". Iskanje literature je vključevalo samo članke, napisane v angleškem jeziku. Pisma ali poročila o primerih so bila izključena. Znanstvena relevantnost, za klinične študije ciljne populacije in zasnova študije, za osnovne znanstvene študije popolna pokritost glavnih tem, so merila primernosti za članke, uporabljene v tem dokumentu.

Cistanche je dober zaledvica

Kliknite na Cistanche za koristi izvlečka cistanche pri boleznih ledvic

Uvod

Prosti radikali so kemične vrste z enim samim nesparjenim elektronom, ki je zelo reaktiven, saj se želi združiti z novim prostim elektronom, zaradi teh reakcij pa nastanejo drugi prosti radikali ali seznanjeni elektroni in lahko se izgubijo lastnosti radikalov. Če pride do novonastalega prostega radikala, je prav tako nestabilen in lahko reagira z drugo molekulo, da proizvede drug prosti radikal ali pa pride do neradikalne molekule zaradi parnih elektronov novonastale molekule. Tako pride do verižne reakcije prostih radikalov, ki povzročijo poškodbe bioloških sistemov in tkiv. V aerobnih pogojih so vsi biološki sistemi izpostavljeni oksidativnemu stresu (OS), ki nastane bodisi interno bodisi kot stranski produkt. Velika večina teh prostih radikalov je predvsem kisikovih radikalov in drugih reaktivnih kisikovih spojin (ROS) [1].

Dobro znani ROS so superoksidni ion (O2 • −), vodikov peroksid (H2O2) in peroksilni radikal (OH•), aktivni dušikovi vrsti (RNS) pa dušikov oksid (NO) in peroksinitrit (ONOO−). Peroksinitrit nastane zaradi hitre kemične interakcije med NO in O2•−. Glavna mesta ROS, ki nastajajo v živih organizmih, so mitohondrijski transportni sistem elektronov, peroksisomska maščobna kislina, citokrom P-450 in fagocitne celice [2–6]. Številni zunajcelični in znotrajcelični dejavniki, kot so hormoni, rastni faktorji, vnetni citokini, fizični okoljski dejavniki (kot je ultravijolično obsevanje), presnova hranil in razstrupljanje različnih ksenobiotikov, vplivajo na proizvodnjo OS [7–13].

V fizioloških pogojih so ROS, ki nastanejo v normalnih pogojih, popolnoma inaktivirani s celičnimi in zunajceličnimi obrambnimi mehanizmi. To pomeni, da običajno obstaja ravnovesje med prooksidacijskimi (ali oksidativnimi) in antioksidativnimi obrambnimi sistemi. V določenih patoloških stanjih povečana proizvodnja ROS in/ali izčrpanost antioksidativnega obrambnega sistema vodi do povečane aktivnosti ROS in OS, kar povzroči poškodbo tkiva. OS povzroča poškodbe tkiva z različnimi mehanizmi, vključno s spodbujanjem peroksidacije lipidov, poškodbami DNA in modifikacijo beljakovin. Ti procesi so bili vpleteni v patogenezo več sistemskih bolezni, vključno z ledvicami.

Več sistemskih bolezni, kot so hipertenzija, diabetes mellitus, presnovni sindrom in hiperholesterolemija; okužba; antibiotiki in kemoterapevtiki ter radiokontrastna sredstva, ki se večinoma izločajo izledvica; in okoljski toksini, zlasti težke kovine, kot sta svinec in živo srebro, poklicne kemikalije, kot so mestni drobni delci, sevanje, kajenje in uživanje alkoholaledvičnaOS. Theledvicaje organ, ki je zelo občutljiv na poškodbe, ki jih povzročajo ROS, verjetno zaradi obilice dolgoverižnih večkrat nenasičenih maščobnih kislin v sestaviledvičnalipidi. V zadnjih letih so OS postale ena najbolj priljubljenih tem v raziskavah molekularnega mehanizmaledvičnabolezni. Namen tega prispevka je povzeti pogoje, ki povzročajo OS vledvicain molekularni mehanizmi te indukcije inledvicapoškodbe.

Cistanche je dober zaledvica

Diabetes mellitus in indukcija oksidativnega stresa v ledvicah

V zadnjih letih sladkorna bolezen in sladkorna bolezenledvicabolezen še naprej narašča po vsem svetu. V ZDA, povezane s sladkorno boleznijoledvicabolezen je glavni vzrok za vse nove primere končne fazeledvicabolezen. Vsi bolniki s sladkorno boleznijo so izpostavljeni tveganju za nefropatijo. Danes nimamo posebnih označevalcev za pričakovanje razvoja končne fazeledvičnabolezen. Klinični nadzor ravni sladkorja v krvi in ​​uravnavanje krvnega tlaka sta dva pomembna parametra za preprečevanje diabetične nefropatije [14, 15].

Obstaja ogromno študij in vitro in in vivo, ki razlagajo mehanizem nefropatije, ki jo povzroča sladkorna bolezen. Vsi ti mehanizmi so posledica nenadzorovanega zvišanja ravni glukoze v krvi. Trenutno je predlagani mehanizem hipoteza glomerularne hiperfiltracije/hipertenzije. V skladu s to hipotezo sladkorna bolezen povzroči povečano glomerularno hiperfiltracijo in posledično povečan glomerularni tlak. Ta povečan glomerulni tlak vodi do poškodb glomerulnih celic in do razvoja žariščne in segmentne glomeruloskleroze [16, 17]. Zaviralci angiotenzina II zmanjšajo glomerularni tlak in preprečijo albuminurijo. Povečana raven angiotenzina II inducira OS z aktivacijo NADPH oksidaze, stimulacijo vnetnih citokinov in tako naprej ... [18, 19].

Mehanizem, s katerim hiperglikemija povzroči nastajanje prostih radikalov, tako povzroči kompleksnost OS. Povečana glukoza v krvi spodbuja glikozilacijo krvnega obtoka in celičnih beljakovin ter lahko sproži vrsto avtooksidacijskih reakcij, ki dosežejo vrhunec v tvorbi in kopičenju naprednih končnih produktov glikozilacije (AGE) v tkivih. AGE imajo oksidacijski potencial in spodbujajo poškodbe tkiva zaradi radikalov brez kisika [20].

V eksperimentalnih študijah se tvorba OS poveča zaradi visokih ravni glukoze v krvi. Sadi idr. je pokazala, da pri diabetičnih podganahledvicaaktivnosti antioksidativnih encimov, in sicer katalaze (CAT) in glutation peroksidaze (GSHPx), so bile zmanjšane; vendar pa je uporaba ∝-lipoične kisline in vitamina C povečala aktivnosti teh antioksidativnih encimov[21]. Povečana OS je pogosta ugotovitev v tkivih, ki jih prizadene sladkorna bolezen, vključno zledvice. Reddi et al. je pokazalo, da je transformirajoči rastni faktor 1 (TGF- 1) prooksidant in da pomanjkanje Se (selena) poveča OS preko tega rastnega faktorja. Poleg tega lahko pomanjkanje Se simulira hiperglikemična stanja. Dodatek Se pri podganah s sladkorno boleznijo preprečuje nastanek OS in strukturne poškodbe ledvic [22]. Chen et al. je pokazalo, da se nitrozativni stres poveča v modelu diabetične podgane [23]. Ti rezultati kažejo indukcijo oksidativnega in nitrozativnega stresa pri podganahledvice. Ti imajo lahko vlogo pri patofiziologiji morfoloških in funkcionalnih sprememb, ki jih povzroča sladkorna bolezenledvica.

Hipertenzija, hiperholesterolemija, debelost in staranje povzročajo oksidativni stres v ledvicah

Hipertenzija je eden glavnih vzrokov za razvojledvičnaneuspeh. Ključni regulator te patologije je OS.ledvičnaarterijska stenoza je najpogostejši vzrok sekundarne hipertenzije in lahko vodi do poslabšanja delovanja ledvic in ishemične nefropatije. Chade et al. je pokazalo, da medsebojni pogovor med hipoperfuzijo in aterosklerozo interaktivno poveča OS, vnetje in tubularno poškodbo v stenoziledvica[24]. Pri eksperimentalni aterosklerotičnenovaskularni bolezni (simulirani s sočasno hiperholesterolemijo inledvičnastenoza arterije), so poročali, da se je aktivnost izooblik CuZn in MnSOD znatno zmanjšala; vendar se je povečala ekspresija beljakovin obeh podenot NAD (P)H-oksidaze p67phox in p47phox, nitrotirozina, inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS) in jedrskega faktorja kapa-B (NFκB). Poleg tega je tubularna in glomerularna ekspresija nitrotirozina znatno povečana [25]. Kronična blokada OS z antioksidanti izboljša OS vledvica. Vse te molekularne nenormalnosti kažejo na povečano OS pri podganahledvice.

Noeman et al. je pokazalo, da debelost, ki jo povzroča prehrana z visoko vsebnostjo maščob, spremlja povečana jetrna, srčna inledvičnatkivOS, za katerega je značilno zmanjšanje aktivnosti antioksidantov in ravni glutationa, kar je v korelaciji s povečanjem ravni MDA in protein karbonila (PCO) [26]. Povečano sproščanje citokinov (citokini, povezani z vnetjem, kot sta faktor tumorske nekroze-∝ in adiponektin) inledvičnainfiltracija makrofagov prispeva kledvičnapoškodbe pri modelih debelosti. Chow et al. poročali, da je monocitni kemoatraktantni protein -1 (MCP-1) močan stimulator rekrutiranja makrofagov. V maščobnem tkivu se poveča pri debelosti in sladkorni bolezniledvice, kar nakazuje, da je vnetje teh tkiv lahko odvisno od MCP 1 [27]. Knight idr. pokazalo tudi povečanje priledvičnamakrofagno specifično CD68-pozitivno obarvanje v modelu debelosti in hipertenzije [28]. Iz teh rezultatov lahko rečemo, da so makrofagi vir povečanega OS in ledvične okvare pri sladkorni bolezni in debelosti.ledvičnapoškodba. Staranje je povezano s povečanim OS. Večina starostno odvisnih sprememb vledvicakot so čezmerna fibroza, splošno pomanjkanje regenerativne sposobnosti in povečanje apoptoze v celicah, ki določajo zdraveledvičnafunkcije so pogosto povezane s presežnim OS [29]. Na molekularni ravni so s staranjem opazili povečane mutacije v jedrski in mitohondrijski DNA (mtDNA), povečan lipofuscin in AGEs, povečan OS in povečano apoptozo. Proksimalne tubularne celice vsebujejo veliko število mitohondrijev in so najbolj odvisne od oksidativne fosforilacije ter najbolj dovzetne za apoptozo in mutacije, ki jih povzročajo oksidanti [30]. Nedavne študije so pokazale, da je gen za preprečevanje staranja, klotho, pomemben priledvičnazaradi staranja in OSledvičnapoškodbe. Gen klotho kodira protein klotho, en sam transmembranski protein iz družine beta-glikozidaz [31]. Miši s prekomerno ekspresijo klotho kažejo podaljšano življenjsko dobo in odpornost na oksidativne poškodbe. Klotho je pretežno izražen vledvica, z največjo ekspresijo v celicah distalnega zavitega tubula [32, 33]. Ugotovljeno je bilo, da čezmerna ekspresija klotha poveča odpornost proti OS s povečano regulacijo manganove superoksid dismutaze (MnSOD). Yamamoto et al. ugotovili, da klotho modulira MnSOD v procesu, ki je odvisen od FoxO [34]. MnSOD najdemo v mitohondrijih, kjer deluje kot primarni lovilec oksidantov.

Urinska obstrukcija, urolitiaza, okužba, ishemija-reperfuzijska poškodba, presaditev ledvice in indukcija oksidativnega stresa v ledvicah

Večina kliničnih in eksperimentalnih študij je pokazala, da se OSis poveča vledvicain sistemskega krvnega obtoka. Huang et al. poročajo, da sta bili aktivnosti katalaze in manganove superoksid dismutaze povečani v zgodnji fazi modela urolitiaze, ki jo povzroča etilenglikol, pri podganah; vendar so bile na 42. dan skoraj vse aktivnosti antioksidativnih encimov oslabljene, razen aktivnosti CAT. V tem poskusu je možen mehanizem, ki povzroči dvig prostih radikalov vledvicase lahko razlikujejo med potekom urolitiaze, ki jo povzroča etilen glikol. Sprva lahko sistemski obtok prinese strupene snovi vledvicain sčasoma te snovi povzročijo nastanek prostih radikalov. V pozni fazi lahko progresivno kopičenje levkocitov in okvarjene aktivnosti antioksidativnih encimov povzročijoledviceostati pod ogromnimi količinami OS [35, 36]. V naših eksperimentalnih študijah urolitiaze smo pokazali zmanjšano aktivnost antioksidativnih encimov in vpletenost signalnih poti NFκB in p38-MAPK (protein kinaza, aktivirana z mitogenom), povezanih s OS pri podganahledvice[37–40]. V študijah celičnih kultur in vitro z uporabo linije proksimalnih tubularnih izvorov, pridobljenih iz proksimalnih tubulov prašičev (LLC-PK1), in celičnih linij Madin-Darby pasjih ledvic (MDCK) izvora zbiralnega kanala, so poročali, da kristali kalcijevega fosfata povzročajo celično poškodbo s povečanjem ROS [41]. .

Danes se zunajtelesna litotripsija z udarnimi valovi (ESWL) pogosto uporablja za zdravljenjeledvičnakamni v izbraniledvičnaprimerih. V našem delu smo pokazali povečano izražanje inducibilne NO sintaze (iNOS) in NFκB, posrednega dokaza povečanega OS [42]. Pred kratkim sta Gecit et al. je pokazalo, da zdravljenje z ESWL povzroči OS in povzroči poslabšanje ravni antioksidantov in elementov v sledovih vledvicepodgan[43]. ESWL je povezana z večjo razširjenostjo hipertenzije [44]. Ishemija žalitev in povečanaledvičnaOS in posledična endotelna disfunkcija sta lahko možna mehanizma hipertenzije po ESWL.

Urinska obstrukcija, zlasti ureteralna obstrukcija zaradi urolitiaze, je pogosta urološka težava v urološki praksi. Enostranska obstrukcija sečnice (UUO) povzroči zmanjšanjeledvičnaEkspresija beljakovin MnSOD in CAT na časovno odvisen način. Povečan 4-hidroksinonealni (4-HNE) madež za izdelke ROS vledvičnatubulointersticijski kompartment pojavil po 4 urah UUO vledvica. Avtorji pojasnjujejoledvičnatubularna apoptoza v modelu UUO podgan, pojasnjena s povečanjem ROS v tej študiji [45]. Različni označevalci povečanja OS pri UUO podganahledvicekot je oksidativno poškodovan proteinski produkt Ne-karboksimetil-lizin (CML); marker oksidantne poškodbe DNA, 8-hidroksi-2 -deoksigvanozin (8-OHdG)); in markerji lipidne peroksidacije, kot so malondialdehid (MDA), 8-izo prostaglandinF2∝ (8-iPGF2∝) in 4-HNE ali 4-hidroksi-heksenal ({{13} }HHE). Odzivne molekule OS, kot so protein toplotnega šoka-70(HSP-70), protein toplotnega šoka-27 in hem oksigenaza-1(HO-1) [46– 51] so močno izraženi po UUO. Miši z genetsko pomanjkljivim endogenim antioksidantnim encimom CAT so bolj dovzetne za UUO induciranledvičnaškodo kot običajne miši divjega tipa. Poleg tega povečanoledvičnakoncentracije ROS so opazili pri obstrukiranihledvice, skupaj z zmanjšano aktivnostjo glavnih zaščitnih antioksidantnih encimov SOD, CAT in glutationperoksidaze [52, 53]. Nefrotoksičnost in ledvična fibroza, povzročena z UUO, naj bi bila sekundarna posledica povečanega OS vledvica. V literaturi je nekaj informacij o izboljšanju delovanja antioksidantov in reaktivnih lovilcev kisika proti UUO, ki jih povzročaledvičnapoškodbe [54, 55]. Za odličen podroben pregled si oglejte [56].

Okužba je še en induktor OS vledvica. Obstaja veliko poskusov, ki kažejo povečan oksidativni stres in zmanjšan antioksidativni obrambni mehanizem, antioksidativne encimske sisteme vledvicazaradi okužbe [57–60].

ROS so pomembni mediatorji, ki imajo toksične učinke na različne organe, vključno zledvicemed ishemično-reperfuzijsko (IR) poškodbo. Veliko dokazov kaže na vlogo povečanega OS priledvicain zaščitno vlogo antioksidantov in čistilcev ROS pri nefropatiji, povzročeni z IR poškodbo v literaturi [61–63]. OS ima tudi vlogo mediatorja poškodb pri kronični tubularni atrofiji alogenskega presadka in intersticijski fibrozi pri podganahledvice[64]. ledvičnatransplantacija je še en induktor OSledvicepri ljudeh in živalih.OS se poveča pri presajenihledvicazaradi pogojev pred presaditvijo in po presaditvi. Če že obstajajo bolezni, kot je kroničnaledvicaodpoved, vnetje in diabetes mellitus,ledviceso bolj občutljivi na OS med reperfuzijsko poškodbo. Pooperativni imunosupresivi so med številnimi dejavniki tveganja, ki povzročajo OSledvice[65].

Cistanche je dober zaledvica

Antibiotiki, antineoplastiki, imunosupresivi, analgetiki, nesteroidna protivnetna zdravila in radiokontrastna sredstva povzročajo oksidativni stres v ledvicah

Antibiotiki, pogosto uporabljeni aminoglikozidi, so nefrotoksična sredstva. Njihovo nefrotoksičnost pripisujejo predvsem indukciji OS in zmanjšanju aktivnosti antioksidativnih encimov vledvica. V naših poskusih smo pokazali, da je pot iNOS/NFκB/p38MAPK, OS, ki poteka v tej osi, vključena v nefrotoksičnost, ki jo povzroči gentamicin [66,67]. Naše in druge študije so pokazale zaščitni učinek antioksidantov in reaktivnih lovilcev kisika proti nefrotoksičnosti, ki jo povzroča gentamicin [68–70].

Antineoplastična sredstva se pogosto uporabljajo za zdravljenje metastatskega raka. Nekateri od teh so nefrotoksični. Za nefrotoksičnost sta odgovorna prekomerna proizvodnja ROS in zmanjšan antioksidativni obrambni mehanizem. Cisplatin je dobro znano in pogosto uporabljeno antineoplastično in nefrotoksično sredstvo. Druga nefrotoksična zdravila proti raku so karboplatin, metotreksat, doksorubicin, ciklosporin in adriamicin. Imunosupresivi, kot sta sirolimus in ciklosporin, povzročajo nefrotoksičnost prek OS [71–80].

Cisplatin je eno izmed pogosto uporabljenih močnih protitumorskih zdravil in kombinirani protokoli, ki temeljijo na cisplatinu, se uporabljajo kot prva linija zdravljenja več človeških malignomov. Cisplatin je toksičen zaledvičnaproksimalnih tubulih in odvisno od odmerka [81, 82]. Več študij je poročalo o vlogi OS glede nefrotoksičnosti, ki jo povzroča cisplatin. Znano je, da se cisplatin kopiči v mitohondrijihledvičnatubularne epitelijske celice skupaj z ROS;ledvičnamitohondrijska disfunkcija tubularnih celic je prav tako pomembna pri nefrotoksičnosti, ki jo povzroča cisplatin. Mitohondriji prav tako nenehno čistijo ROS z delovanjem antioksidativnih encimov, kot so SOD, GSHPx, CAT in glutation S-transferaza. Študije so pokazale, da cisplatin inducira ROS v ledvičnih epitelnih celicah predvsem z zmanjšanjem aktivnosti antioksidativnih encimov in z zmanjšanjem znotrajceličnih koncentracij GSH. Študije in vitro z uporabo celic LLC-PK1, ki je značilna zaledvičnaproksimalnega tubularnega epitelija, prav tako pokazala vlogo nefrotoksičnosti ROS incisplatina [83–89].

V tem obdobju se analgetiki, zlasti paracetamol in acetaminofen (APAP), in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) pogosto uporabljajo po vsem svetu. Paracetamol in APAP sta nefrotoksični zdravili. Več študij in vitro in in vivo je pokazalo, da je nefrotoksičnost analgetikov posledica povečanega ROS vledvice. Zhao et al. je pokazala povečane ravni ROS, dušikovega oksida in MDA, skupaj z osiromašeno koncentracijo glutationa (GSH) vledvicapodrat. Vendar lahko rhein, kitajsko zelišče, zmanjša nefrotoksičnost, ki jo povzroči APAP, na način, ki je odvisen od odmerka [90]. V našem poskusu smo pokazali znatno povečanje MDA in zmanjšanje aktivnosti GSHPx, CAT in SOD v ledvicah podgan, zdravljenih z APAP. Te ugotovitve podpirajo indukcijo OS pri podganahledviceavtor APAP. Pri podganah, zdravljenih z močnim antioksidantom, hormonom epifize melatoninom in kurkuminom, so opazili pomembne koristne spremembe v serumskih in tkivnih indikatorjih OS [91, 92]. Ghosh et al. poročali o povečani proizvodnji OS in TNF-alfa v tkivih podgan [93]. Efrati in drugi so poročali, da diklofenak (NSAID) povzroča nefrotoksičnost s povečanjem intrarenalnega ROS pri podganahledvicein antioksidant, N acetilcistein, preprečuje poškodbe ledvic [94].

S kontrastom povzročena nefropatija (CIN) je velika klinična skrb, zlasti pri slikanju. CIN je tretji najpogostejši vzrok akutnegaledvicapoškodbe pri hospitaliziranih bolnikih [95]. Eksperimentalne ugotovitve in vitro in in vivo ponazarjajo okrepljeno hipoksijo in tvorbo ROS v ledvicah po dajanju jodiranega kontrastnega sredstva, kar lahko igra vlogo pri razvoju CIN. Študije dejansko podpirajo to možnost, saj kažejo na zaščitni učinek odstranjevanja ROS ali zmanjšane tvorbe ROS z dajanjem infuzije N-acetil cisteina oziroma bikarbonata [96–99].

Cistanche je dober zaledvica

Alkohol, kajenje, okoljski toksini, sevanje in mobilni telefoni povzročajo oksidativni stres v ledvicah

Etanol in njegovi metaboliti se izločajo z urinom, njegova vsebnost v urinu pa je večja kot v krvi in ​​jetrih. Kronično uživanje alkohola zmanjšaledvičnatubulno reabsorpcijo in zmanjšaledvičnafunkcijo. Funkcionalne nenormalnostiledvičnaTubuli so lahko povezani z etanolom povzročenimi spremembami v sestavi membrane in peroksidacijo lipidov. Zaradi visoke vsebnosti dolgoverižnih večkrat nenasičenih maščobnih kislinledvicaje zelo občutljiv na poškodbe OS [100].

Pred kratkim so poročali, da je dajanje etanola povzročilo znatno zmanjšanje aktivnosti antioksidantnih encimov CAT, SOD in GSHPx ter povečalo MDA vledvicepodgan [101]. Shankar et al. pokazal, daledvičnapresnova etanola prek citokroma P450 2E1 (CYP2E1) in antidiuretičnega hormona-1 je povzročila nastanekledvičnaOS in aktivacija MAPK inducira CYP24A1, kar ima za posledico zmanjšanje koncentracije 1,25 (OH)2 D3 v obtoku [102]. Patogenezo ledvične poškodbe, ki jo povzroči aldosteron/sol, podobno pripisujejo povečanemu ROS in aktivaciji MAPK pri podganahledvice[103]. V drugih študijah so avtorji pokazali, da lahko kronično uživanje etanola in izpostavljenost cigaretnemu dimu povzročitaledvičnapoškodbe s povečanjem oksidativnega in nitrozativnega stresa v ledvicah podgan [104, 105].

Epidemiološke študije so pokazale, da je kajenje pospeševalni dejavnik tveganja za razvoj nefropatije, pri kateri ima pri bolnikih s sladkorno boleznijo vlogo TGF 1. Študije celičnih kultur z mezangialnimi celicami so pokazale, da lahko kajenje poveča TGF 1, verjetno zaradi povečanega oksidativnega stresa in aktivacije PKC (protein kinaze C beta). Ta ugotovitev potrjuje koncept, da je kajenje dejavnik tveganja za razvoj diabetične nefropatije s povečanjem OS vledvica[106]. Podobno kajenje in alkohol skupaj povečata OS in zavirata antioksidativne obrambne mehanizme vledvica[104, 105].

V moderni dobi, zlasti v industrializiranih državah, so okoljski toksini, kot so onesnaženje zraka, snovi v shranjeni hrani, sevanje, pa tudi težke kovine v vodah, zlasti v nerazvitih državah, velik zdravstveni problem. Ohratoksin A (OTA), mikotoksin, ki ga proizvajajo glive nepravilno shranjenih živilskih proizvodov, je bil povezan z nastankom številnih bolezni pri živalih in ljudeh. Poročali so, da je nefrotoksično, rakotvorno, teratogeno, imunotoksično in hepatotoksično pri laboratorijih in domačih živalih [107–109]. V primarni ratledvicacelicah in poskusih in vivo je bilo dokazano, da OTA inducira OS in izčrpava antioksidativne sisteme. Ti dogodki lahko predstavljajo ključne dejavnike v verigi celičnih dogodkov, ki vodijo v nefrotoksičnost OTA. Znano je, da je kadmij (Cd) zelo razširjen onesnaževalec okolja in potencialni toksin, ki lahko škodljivo vpliva na javno zdravje. Cigaretni dim in hrana (iz onesnažene zemlje in vode) sta pomembna neindustrijska vira izpostavljenosti Cd. Cd se kopiči vledvicazaradi prednostnega privzema prosto filtriranega in na metalotionein vezanega Cd (Cd-MT) v proksimalnem tubulu z receptorsko posredovano endocitozo. Internaliziran CdMT se razgradi v endosomih in lizosomih, pri čemer se prosti Cd sprosti v citosol, kjer lahko ustvari ROS in aktivira poti celične smrti [110].

Drugo nefrotoksično sredstvo za okolje je diazinon (O, O-dietil-O-[2-izopropil-6-metil-4-pirimidinil]fosforotioat). Je organofosfatni insekticid in se že nekaj let uporablja po vsem svetu v kmetijstvu in doma. Shah et al. je pokazalo, da izpostavljenost diazinonu zmanjša antioksidativne encime in inducira OS pri podganahledvice[111].

Povečana onesnaženost zraka zaradi industrije je še en življenjsko nevaren zdravstveni problem. Boor et al. pokazalledvičnavaskularna in srčna fibroza pri podganah, izpostavljenih pasivnemu kajenju in industrijskemu prahu iz amozitnih vlaken. Avtorji pojasnjujejo te spremembe s povečanim OS v teh tkivih [112]. Poročali so, da se nanodimenzionalne frakcije onesnaženega zraka z delci prenašajo iz dihalnih poti v krvni obtok in delujejo na različne organe, kot so pljuča, srce, jetra inledvice.Nemmar et al. preučevali porazdelitev in patološke spremembe delcev dizelskih izpušnih plinov (DEP) na sistolični krvni tlak (SBP), sistemsko vnetje, oksidativni stres in morfološke spremembe v pljučih, srcu, jetrih inledvicepri podganah Wistar. Pokazali so, da DEP povzročajo vnetje zlasti v pljučih in pljučnem tkivu, te patološke spremembe pa pripisujejo povečanemu OS in vnetnim citokinom v teh tkivih [113]. Nefrotoksičnost svinca in kadmija je povezana tudi s povečanim OS vledvica[114, 115].

Sevanje je pomemben induktor OS. Za diagnostične in terapevtske namene se običajno uporablja obsevanje. Kronični OS po obsevanju celotnega telesa naj bi bil vzrok radiacijske nefropatije pri podganah. Avtorji so iskali dokaze o preživetju po obsevanju celotnega telesa na modelu podgan; osredotočili so se na obdobje pred tem, ko je fiziološko pomembnoledvičnapoškodbe. V prvih 42 dneh po obsevanju niso ugotovili statistično značilnega povečanja 8-izoprostana (označevalec peroksidacije lipidov) ali karboniliranih beljakovin (označevalec oksidacije beljakovin) v urinu, medtem ko so opazili majhno, a statistično značilno povečanje 8-hidroksideoksi v urinu gvanozin (označevalec oksidacije DNA) je bil odkrit pri 35–55 dneh. V ledvičnih tkivih v prvih 89 dneh po obsevanju niso ugotovili pomembnega povečanja produktov oksidacije DNK ali beljakovin. Predlagajo, da če je kronični OS del patogeneze radiacijske nefropatije, za seboj ne pušča razširjenih ali lahko zaznavnih dokazov. Emre et al. raziskali učinek izjemno nizkofrekvenčnega elektromagnetnega polja (ELF-EMF) z izpostavljenostjo nizu impulzov na peroksidacijo lipidov in s tem oksidativni stres v jetrih podgan inledvicatkivo. Ugotovili so zvišanje ravni indikatorjev oksidativnega stresa, podatki pretočne citometrije pa so nakazali možno povezavo med izpostavljenostjo magnetnemu polju in celično smrtjo; vendar so bili odstotki nekrotičnih celic pri poskusnih živalih znatno nižji v primerjavi z neizpostavljenimi ali lažnimi kontrolnimi skupinami [116]. Ti rezultati kažejo na induktivni učinek sevanja na OS vledvica.

V zadnjih dveh desetletjih je veliko število raziskav preučevalo učinke sevanja mobilnih telefonov na ljudi in živali. Poškodbe celične tarče in tkiva so različne. Moški reproduktivni sistem je med najbolj prizadetimi sistemi [117, 118]. Povečano OS ima osrednjo vlogo pri poškodbah tkiva, ki jih povzročajo radiofrekvenčni elektromagnetni valovi (RF-EMW). Devrim et al. preučevali učinek RF-EMW na oksidantni in antioksidativni status v eritrocitih inledvicatkiva srca, jeter in jajčnikov pri podganah ter možna zaščitna vloga vitamina C. Ugotovljeno je bilo, da so se raven MDA, ksantin oksidaze (XO) in aktivnosti GSH-Px znatno povečale v skupini EMR v primerjavi s tistimi v kontrolni skupini v eritrocitov. Intheledvicatkiva, je bilo ugotovljeno, da sta se raven MDA in aktivnost CAT znatno povečala, medtem ko sta se aktivnosti XO in adenozindeaminaze (ADA) zmanjšali v skupini mobilnih telefonov v primerjavi s tistimi v kontrolni skupini. Vendar pa je bilo v srčnem tkivu ugotovljeno, da so se aktivnosti ravni MDA, ADA in XO znatno zmanjšale v skupini mobilnih telefonov v primerjavi s tistimi v kontrolni skupini. Ugotovili so, da RF-EMR na frekvenci, ki jo ustvari mobilni telefon, povzroča OS in peroksidacijo v eritrocitih in tkivih ledvic podgan. Zdi se, da vitamin C v eritrocitih delno ščiti pred OS [119]. Ozguneret al. so poročali o podobnih rezultatih pri poskusih na podganah in poročali so tudi, da je preventivni učinek fenetil estra kofeinske kisline (CAPE), flavonoidu podobne spojine, ena glavnih sestavin čebeljega propolisa in melatonina proti nefrotoksičnosti, ki jo povzroča RF EMW [120–122].

Cistanche je dober zaledvica

Zaključek

Obstaja ogromno literature o povezavi med OS inledvičnabolezni. Sistemske bolezni, kot so hipertenzija, diabetes mellitus in hiperholesterolemija; okužba; antibiotiki, kemoterapevtiki in radiokontrastagenti; in okoljski toksini, poklicne kemikalije, sevanje, kajenje in uživanje alkohola povzročajoledvičnaOS. Theledvicaje zelo ranljiv organ za poškodbe, ki jih povzročajo ROS, zaradi obilice dolgoverižnih polinenasičenih maščobnih kislin. Antioksidanti in reaktivni lovilci kisika so se izkazali za učinkovite pri zaščiti živaliledvice, vendar je te rezultate težko prenesti na ljudi. To je lahko posledica kratkega trajanja študij na živalih, razlik v odmerkih med živalmi in ljudmi ter različnih patofizioloških procesov med živalmi in ljudmi. Za razumevanje teh korakov bodo razvita zdravila, ki bodo spremenila glavne procese, ki so odgovorni za povečano OS. V tem prispevku so povzeti pogoji, ki povzročajo OS v ledvicah, in molekularni mehanizmi te indukcije in poškodbe ledvic. Upam, da bo ta članek pomagal pri razumevanju tega kompleksnega sistema in usmerjanju novih raziskovalnih prizadevanj.

Iz: ' Indukcija oksidativnega stresa vLedvica' odEmin Ozbek

---International Journal of Nephrology Volume 2012, ID članka 465897, 9 strani doi:10.1155/2012/465897