Inflammasomi pri napredovanju raka in protitumorski imunosti

Inflamasomi so kritični regulatorji prirojene imunosti, vnetja in celične smrti in so se izkazali kot pomembni regulatorji razvoja in nadzora raka. Inflammasome sestavljajo receptorji za prepoznavanje vzorcev (PRR) po zaznavanju mikrobioloških ali z nevarnostjo povezanih molekularnih vzorcev (MAMP/DAMP) in izzovejo vnetje z oligomerizacijo in aktivacijo vnetnih kaspaz. Te cisteinil-aspartatne proteaze cepijo vnetna citokina IL-1 in IL-18 v njihovo biološko aktivno zrelo obliko. Vloge inflammasomov in povezanih provnetnih citokinov se zelo razlikujejo glede na vrsto raka. Tukaj razpravljamo o nedavnih študijah, ki poudarjajo kontrastne vloge poti inflamasoma pri zaviranju in spodbujanju tumorigeneze. Po eni strani inflammasomi sodelujejo pri stimulaciji protitumorske imunosti, dokazano pa je tudi, da prispevajo k imunosupresiji ali neposredno spodbujajo preživetje tumorskih celic, proliferacijo in metastaze. Boljše razumevanje funkcij inflamasoma pri različnih vrstah raka je tako ključnega pomena za načrtovanje novih imunoterapij proti raku.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Ključne besede: vnetje, kaspaza, piroptoza, tumor, imunoterapija, makrofagi, imunosupresija, metastaze

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

UVOD

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Trenutno je odobrenih 29 imunoterapij. Kljub temu osupljivemu napredku pa klinična realnost razkriva več nerešenih izzivov: 1) razmeroma nizki deleži bolnikov kažejo objektivne odzive na te terapije kot samostojno zdravljenje in podskupina bolnikov razvije hiperprogresivno bolezen, 2) učinkovitost imunoterapije je pogosto povezana z vnetnimi toksičnostmi, ki zahtevajo klinično obravnavo ali prekinitev zdravljenja, 3) podskupina odzivnih bolnikov, ki prejemajo imunoterapijo, se ponovi in ​​se razvije agresivna bolezen; 4) učinkovitost terapij raka, vključno s kemoterapijami, ICI, adoptivno terapijo s celicami T in drugimi imunoterapijami, zahteva signale iz mikrobiote; 5) sistemski in celični metabolizmi vplivajo na rakavo in protitumorsko imunost; in 6) imunski odzivi spodbujajo klonsko selekcijo, transformacijo tumorskega mikrookolja (TME) in vzpostavitev premetastatske niše. Heterogeni odziv bolnikov odraža vrzeli v znanju, zlasti v razumevanju organsko specifičnih tumorskih makro- in mikrookolja ter interakcij med sistemi, in sicer imunskega, presnovnega in mikrobnega sistema pri nadzoru raka. Prirojeni imunski sistem je naša prva obrambna linija, saj hitro zazna signale 'nevarnosti' (Matzinger, 2002) prek receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), npr. Toll-like receptorjev (TLR) in Nod-like receptorjev (NLR), vključno z vnetnimi receptorje in zagotavlja adjuvantne učinke za popolno vključitev adaptivne imunosti. Kar zadeva protitumorsko imunost, veljajo PRR ligandi za obetavno pot v imunoterapiji raka. Na primer, trije agonisti TLR, in sicer Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforil lipid A (MPL) in imikvimod, so odobreni za uporabo pri bolnikih z rakom, dodatni ligandi PRR, predvsem mimetiki nukleinske kisline, pa so trenutno v kliničnem preskušanju. Inflamasomi so osrednji efektorji prirojene imunosti in dokazano je, da imajo pomembno, čeprav kontrastno vlogo pri tumorigenezi, protitumorski imunosti in odzivu na terapije raka. V tem pregledu razpravljamo o nedavnem delu, ki preučuje funkcije inflammasoma pri raku in potencialu razvoja imunoterapije na osnovi inflammasoma.

SLIKA 1|Različni mehanizmi aktivacije inflamasoma. Aktivacija inflamasoma po kanonični poti temelji na dveh signalih, prvi ali začetni signal, ki omogoča transkripcijo komponent inflammasoma, in drugi ali aktivacijski signal, ki sproži sestavljanje kompleksa. Receptorji vnetnih odrov pripadajo različnim družinam (NLR, ALR in PYRIN), od katerih vsaka prepozna različne MAMP ali DAMP. Kaspaza-1 je osrednjega pomena pri kataliziranju vnetnih funkcij, cepljenju vnetnih citokinov v njihovo bioaktivno obliko in gastrina D (GSDMD) v N-terminalni domeni za tvorbo por, ki izzove piroptozo. Nekanonična pot je posredovana z neposredno vezavo LPS ali fosfolipidov na kaspazo-4/-5 pri ljudeh ali -11 pri miših.

POSNETEK VNETJA: STRUKTURA IN AKTIVACIJA

Izraz inflammasom je leta 2002 poimenoval dr. Jürg Tschopp, ki je prvi opisal NLRP1 (nod-like receptor with a pyrin domain) inflammasom kot intracelularni multiproteinski kompleks, sestavljen iz senzorja NLRP1 (nod-like receptor with a pyrin domain), adapter ASC (pegam podoben protein, povezan z apoptozo, ki vsebuje CARD) in obe vnetni kaspazi-1 in -5 (Martinon et al., 2002). Od takrat je bilo opredeljenih več kot dvanajst različnih vnetij, in sicer NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 in PYRIN. Večina vnetnih senzorjev pripada družini Nod-like receptorjev (NLR), ki jo sestavlja 22 članov pri ljudeh in 34 pri miših (Ariffin in Sweet, 2013), vsi pa vsebujejo osrednjo nukleotidno vezavno in oligomerizacijsko domeno (NOD) in C -terminalna ponovitev, bogata z levcinom (LRR). Člani družine NLR so nadalje razvrščeni v štiri poddružine glede na naravo njihove N-terminalne domene, aktivacijske domene (NLRA), domene ponavljanja (BIR) (NLRB) zaviralca apoptoznega proteina (IAP) bakulovirusa, aktivacije in novačenja kaspaze domeno (CARD), domeno (NLRC) ali domeno pirina (NLRP). Razen za NLRA so poročali, da člani drugih poddružin NLR sestavljajo inflammasome (slika 1). Medtem ko so bili domnevni mikrobni ali gostiteljski ligandi identificirani za nekatere inflamasome, ostajajo nedosegljivi za ostale. Primeri znanih vnetnih ligandov vključujejo citoplazmatsko gostiteljsko ali patogeno (bakterijsko ali virusno) dvoverižno DNA, ki aktivira Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), jedrska virusna DNA, ki sproži AIM2-podobne receptorje (ALR) IFN-inducibilni faktor IFI204 pri miših in IFI16 pri ljudeh (Kerur et al., 2011), in znotrajcelične bakterijske beljakovine, in sicer flagelin in komponente bakterijski sistem izločanja tipa III, kot so proteini igle in notranje paličice, ki zajamejo vnetja NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Po drugi strani pa ligandi inflamasomov NLRP ostajajo nedosegljivi. Na primer, NLRP1 se aktivira po njegovi od proteosoma odvisni "funkcionalni razgradnji", ki sprosti njegov C-terminalni CARD za interakcijo s kaspazo-1 in tvori vnetje. Takšno funkcionalno razgradnjo inducirajo patogeni efektorji, kot je smrtonosni faktor (LF) Bacillus anthracis (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), proteazna komponenta smrtonosnega toksina ali Shigella flexneri E3 ubikvitin ligaza IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), in zato kaže na NLRP1 kot senzor lastne stabilnosti kot odziv na aktivnost patogena. Zmanjšanje ATP, povzročeno z okužbo s Toxoplasma gondii ali Listeria monocytogenes, prav tako aktivira inflammasom NLRP1 (Liao in Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Nedavno so Bauernfried et al. dokazali še en aktivator človeškega, vendar ne mišjega NLRP1, in sicer virusno dsRNA, bonafidni ligand, ki se veže na z levcinom bogate ponovitve (LRR) NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Kitajska rastlina cistanche - protitumorska

Kar zadeva NLRP1, inflammasom Pyrin zaznava "spremembo", ki jo povzroči okužba, in sicer inaktivacijo majhnih GTPaz družine Rho z bakterijskimi toksini, ki modificirajo Rho (Xu et al., 2014). Nazadnje, ligandi, odgovorni za neposredno aktivacijo NLRP3, ostajajo neznani. NLRP3 se aktivira s širokim spektrom MAMP in DAMP, vključno s trdnimi delci, kristali holesterola, celičnimi metaboliti, lizosomskimi poškodbami, okvarjeno mitofagijo in ionskimi motnjami, kot sta izliv K+ in dotok Ca++. Aktivacija NLRP3 zahteva tudi več posttranslacijskih modifikacij, tj. ubikvitinacijo, fosforilacijo in sumoilacijo ter vezavo z NIMA povezane kinaze 7 (NEK7) na njene LRR (pregledano v (Swanson et al., 2019)). Aktivacijo nekanoničnega inflamasoma NLRP3 sproži neposredna vezava citosolnega lipopolisaharida (LPS) na kaspazo-11 pri miših ali kaspazo-4/-5 pri ljudeh (Shi et al., 2014). ). Oksidirani fosfolipid (oxPAPC) se veže na kaspazo- 11 in izzove aktivacijo inflamasoma v dendritičnih celicah (Zanoni et al., 2016), vendar tekmuje z vezavo LPS in zavira nekanonično aktivacijo inflamasoma v makrofagih, kar zagotavlja zaščito pred gramnegativno bakterijsko sepso (Chu et al., 2018). Zadnji, čeprav manj raziskani, mehanizmi aktivacije drugih inflamasomov NLRP, in sicer NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (pregledano v (Mullins in Chen, 2021)) in NLRP12 (pregledano v (Tuladhar in Kanneganti, 2020)). Sestavljanje inflammasoma vodi do večoligomerizacije senzorja inflammasoma, adapterja ASC in proforme kaspaze-1 in/ali −11/−4/−5 v perinuklearni agregat, znan kot "peka" ASC z prionoidne značilnosti (Franklin et al., 2014). Aktivacija kaspaze spodbuja sproščanje bioaktivnih IL-1 in IL-18 ter v nekaterih primerih vnetno celično smrt, imenovano piroptoza, prek cepitve gastrina-D v N-terminalno domeno, ki ustvarja pore v plazemske membrane, ki vodi do osmotske lize [pregledano v (Broz et al., 2020)]. Inflammasomi so najbolj znani po svoji funkciji obrambe gostitelja pred patogeni. Vendar je bila nenormalna aktivacija inflamasoma povezana tudi z razvojem raka. Vloga inflammasomske signalizacije pri raku se razlikuje glede na vrsto raka, etiologijo raka in celice, ki aktivirajo vnetno pot znotraj tumorskega mikrookolja. V tem pregledu nudimo sintezo nedavne literature, ki raziskuje vlogo različnih inflammasomov pri napredovanju raka ali protitumorski imunosti. Razpravljamo o dokazih, pridobljenih iz mišjih modelov in vivo, bodisi z uporabo farmakoloških zaviralcev ali genetskih modelov izgube funkcije, kot tudi o dokazih iz kohort bolnikov in kliničnih preskušanj.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

PROTUMORALNE FUNKCIJE INFLAMSOMSKE POTI

Spodbujanje preživetja, širjenja in invazije rakavih celic, ki jih primarno posreduje IL-1

Vloga inflammasoma pri spodbujanju raka je pogosto posredovana z IL-1, ki ga proizvajajo različne celice v tumorju, vključno s tumorsko povezanimi makrofagi (TAM) in z rakom povezanimi fibroblasti (CAF). Dejansko mieloidna ali CAF specifična delecija genov, ki sodelujejo pri aktivaciji inflammasoma Nlrp3, vodi do zmanjšane rasti tumorja. Pokazalo se je na primer, da receptor sfingolipidnega sfingozin{5}}fosfata (S1P) aktivira vnetje Nlrp3 v TAM, mieloično specifična delecija S1pr pa je zmanjšala limfangiogenezo, ki jo poganja IL-1 -, in pljučne metastaze v poliomu srednji T ( PyMT) mišji model raka dojke (Weichand et al., 2017). Z uporabo istega modela so Ershaid et al. je pokazalo, da CAF-specifična genetska ablacija Nlrp3 ali Il1b upočasni rast tumorja in oslabi pljučne metastaze (Ershaid et al., 2019). Mehansko je IL-1 spodbujal napredovanje tumorja in metastaze tako, da je poganjal imunosupresivno tumorsko mikrookolje (TME) in induciral ekspresijo adhezijskih molekul na endotelijskih celicah (Ershaid et al., 2019). Poleg tega se je pokazalo, da IL-1, ki ga posreduje vnetje Nlrp3, inducira tvorbo citokina IL-22, ki spodbuja raka, s spominskimi celicami CD4+ T. To je bilo dokazano na modelih raka dojke in pljuč, pri katerih je nevtralizacija signalizacije IL-1R z anakinro razveljavila proizvodnjo IL-22 in zmanjšala rast tumorja (Voigt et al., 2017). IL-1, ki ga proizvajajo TAM ali se sproščajo iz rakavih celic, lahko prav tako poveča pro-tumorogeno aktivnost CAF, kar poudarja njegovo vlogo glavnega orkestratorja tumorigeneze (Brunetto et al., 2019). Poleg učinkov na TME se je izkazalo, da avtokrino signaliziranje IL-1 deluje kot neposredna gonilna sila proliferacije rakavih celic. To je bilo dokazano z dietilnitrozaminskim (DEN) mišjim modelom hepatocelularnega karcinoma (HCC), v katerem je bil efektor mitofagije FUNDC1 specifično izbrisan v hepatocitih, kar je povzročilo nenormalno aktivacijo vnetja Nlrp3 in hiperproliferacijo hepatocitov, ki jo poganja IL-1 - (Wenhui Li et al., 2019). O tem so poročali tudi pri mišjem modelu AML, ki ga je poganjala onkogena pot KrasG12D, ki je aktivirala inflamasom Nlrp3 prek proizvodnje ROS, ki jo povzroča Kras-RAC1-. Delecija Nlrp3 je zmanjšala nenormalno mieloproliferacijo in obnovila normalno hematopoezo (Hamarsheh et al., 2020). Poleg spodbujanja proliferacije in preživetja rakavih celic lahko IL-1 spodbuja tudi njihovo migracijo in invazijo. V modelu raka debelega črevesa in danke (CRC) je bilo dokazano, da IL-1, pridobljen iz makrofagov, izzove proizvodnjo serumskega amiloida A1 (SAA1) v tumorskih celicah, kar je na način naprej induciralo makrofage, da uravnavajo metaloproteinazo{{45} } izločanje, ki omogoča migracijo raka in nastanek metastaz (Sudo et al., 2021) (slika 2A). Medtem ko večina dokazov kaže na IL-1 kot glavno gonilo učinkov, ki spodbujajo vnetni tumor, je nedavna študija Hofbauerja et al., ki je proučevala multipli mielom na mišjem modelu, opisala vlogo Nlrp{{50 }}odvisen IL-18 pri uničenju kosti in proliferaciji multiplega mieloma (Hofbauer et al., 2021). Nazadnje so poročali o funkcijah, neodvisnih od inflamasoma, pri promociji tumorja. Qi et al. je pokazalo, da čeprav je stimulacija polydA: dT treh celičnih linij NSCLC aktivirala inflamasom AIM2, ni vplivala na njihovo rast ali preživetje. Nasprotno pa je AIM2 spodbujal rast tumorja NSCLC in vivo z uravnavanjem dinamike mitohondrijske fuzije in aktivacijo ERK (Qi et al., 2020).

SLIKA 2|Protumorske funkcije vnetne poti. (A) Inflammasom, predvsem NLRP3, spodbuja preživetje tumorskih celic, proliferacijo in invazijo preko IL-1. Prikazane so bile tudi od vnetja neodvisne funkcije AIM2, pri katerih AIM2 nadzoruje mitohondrijsko dinamiko in aktivira onkogeno aktivacijo ERK prek reaktivnih kisikovih vrst (ROS). (B) Inflammasom lahko spodbuja tumorigenezo z indukcijo kroničnega vnetnega stanja. V črevesju tako IL-18 kot IL-1 konvergirata pri proizvodnji IL-22, ki poganja hiperproliferacijo črevesnih epitelijskih celic. Kronično vnetno stanje sproži tudi proizvodnja IL-17, ki rekrutira granulocite za ojačanje odziva. V jetrih je poškodba jeter povezana z aktivacijo vnetja AIM2 tako v Kupfferjevih celicah kot v makrofagih ascitne tekočine. IL-1 v tem primeru spodbuja hiperproliferacijo hepatocitov. V koži mutacije zarodne linije v NLRP1 povzročijo kronično vnetje in tumorigenezo. (C) Inflammasomi lahko posredno spodbujajo razvoj tumorja z zaviranjem protitumorske imunosti. Pokazalo se je, da IL-1 povečuje rekrutacijo mieloidnih supresorskih celic (MDSC) na mestu tumorja in spodbuja tolerogeno diferenciacijo celic T.

Spodbujanje kroničnega vnetja, obnove tkiv in fibroze

Kot odziv na poškodbo tkiva izbrani vnetni citokini spodbujajo proces popravljanja. Kadar je ta odziv nenormalen, kot v kontekstu kroničnega vnetja, lahko čezmerno obnavljanje tkiva povzroči neoplastično rast. To je najbolje prikazano pri CRC in HCC, povezanih s kolitisom. Mi in drugi smo že zgodaj pokazali, da je od vnetja odvisna proizvodnja IL-18 potrebna za obnovo črevesnega tkiva pri mišjih modelih kolitisa in da prekomerno signaliziranje vnetja spodbuja črevesno tumorigenezo [pregledano v (Saleh in Trinchieri, 2011)]. Huber et al. kasneje pokazalo, da IL-18 spodbuja biološko aktivnost IL-22, pomembnega reparativnega citokina, z zaviranjem proizvodnje IL-22-vezavnega proteina (IL-22BP), topna oblika receptorja IL-22 in negativni regulator IL-22 (slika 2B). Izločitev Il22bp, ki je povzročila povečano razmerje IL- 22/IL-22BP, je pospešila tumorigenezo v mišjem modelu CRC z natrijevim dekstran sulfatom (DSS)-azoksimetanom (AOM), povezanim s kolitisom, kot tudi v Apcminu /+ miši, ki razvijejo črevesne adenome (Huber et al., 2012). Poleg IL-18 pretirano nastajanje IL-1 v črevesju spodbuja nastajanje IL-17 s celicami CD4+ Th17 in prirojenimi limfociti (ILC) 3, ki rekrutirajo granulocite in sprožijo črevesno vnetje (Coccia et al., 2012). Nedavno sta Dmitrieva-Posocco O et al. dokazal celično specifično funkcijo signalizacije IL-1 pri črevesni tumorigenezi. Medtem ko je delecija Il1ra, specifična za celice T, zmanjšala od IL-17A/IL-22-odvisno tumorigenezo, je ablacija Il1ra v nevtrofilcih oslabila njihovo delovanje pri nadzoru bakterij, kar je povzročilo invazijo mikrobnega tumorja, kar je povzročilo poslabšanje vnetja in CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Tako kot pri CRC sta kronično vnetje in ciroza, ki ju povzroči poškodba jeter, nagnjenost k HCC. Poročali so, da se vnetje AIM2 aktivira pri bolnikih z napredovalo cirozo, zlasti v makrofagih ascitesa (Lozano-Ruiz et al., 2015) (slika 2B). Kasneje se je izkazalo, da ta inflamasom povzroča HCC v modelu miši DEN, kjer so miši Aim2−/− ali Casp1−/− zmanjšale rakotvorne poškodbe jeter in rast raka (Martínez-Cardona et al., 2018). V človeški koži je NLRP1 prevladujoči vnetni senzor. Leta 2016 so Franklin et al. poročali o mutacijah zarodne linije NLRP1 za pridobitev funkcije, ki vodijo do družinske kožne vnetne bolezni in povezanega karcinoma. Avtorji so pokazali, da aktivacija vnetja v keratinocitih vodi do avtokrinega IL-1, ki poganja epidermalno hiperplazijo (Zhong et al., 2016).

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Spodbujanje imunosupresije

Tumorji uporabljajo več načinov, da se izognejo protitumorski imunosti. Na primer, lahko uzurpirajo vnetne poti, da vzpostavijo imunosupresivno okolje. Inflamasomska pot je ena od takšnih poti, dokazano pri nekaterih vrstah raka, da daje prednost imunosupresiji s spodbujanjem geneze in pridobivanja supresorskih celic, pridobljenih iz mieloidov (MDSC) ali z indukcijo diferenciacije TAM v tolerogeni fenotip (slika 2C). Leta 2010 so z uporabo slabo imunogenega modela melanoma B16-F10 van Deventer et al. je pokazalo, da je inflammasom Nlrp3 zaviral odziv miši na cepiva proti tumorju dendritičnih celic z rekrutiranjem MDSC (van Deventer et al., 2010). V modelu duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke (PDAC) so Daley et al. nadalje impliciral signalizacijo Nlrp3 v TAM-posredovano imunosupresijo. Pokazali so, da je bila delecija ali inhibicija komponent inflamasoma Nlrp3 zaščitna proti PDAC. IL-1 je posredoval pri tolerogeni funkciji Nlrp3 z uravnavanjem proizvodnje IL-10 in diferenciacije celic T v celice Treg, Th2 in Th17 (Daley et al., 2017). Poleg TAM tumorske celice PDAC aktivirajo tudi inflamasom Nlrp3 in delujejo kot pomemben vir IL-1 (Das et al., 2020). IL-1, ki izhaja iz tumorja, lahko deluje tudi prek vnetne zanke IL-6-STAT3, da razširi MDSC in povzroči imunosupresijo (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. so to dokazali z uporabo modela melanoma B16-F10 in nadalje pokazali, da je inhibicija Nlrp3 z dapan sutrilom (OLT1177) razveljavila izražanje imunosupresivnih genov v PMN-MDSC in povečala protitumorsko imunost in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Medtem ko se zdi, da ima NLRP3 prevladujočo vlogo pri dušenju protitumorske imunosti, kot je prikazano zgoraj, so bili v ta proces vpleteni tudi drugi inflamasomi. Pokazalo se je na primer, da pot NLRP1-IL- 18 spodbuja nastajanje zrelih MDSC pri diseminiranem plazmocitomu (Nakamura et al., 2018), inflammasom Nlrc4 pri nadzoru metastaz CRC v jetrih pri nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Poleg tega inflammasom AIM2 izzove imunosupresijo po celični fagocitozi, odvisni od protiteles (ADCP) in zaznavanju DNA tumorskih celic, s povečano ekspresijo PD-L1 in IDO, ki zavira protitumorsko imunost s celicami NK in T (Su et al., 2018). Zlasti od vnetja odvisni citokini, kot je IL-1, se lahko proizvedejo v TME neodvisno od vnetja. Nedavno delo z uporabo mišjih modelov nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) in trojno negativnega raka dojke (TNBC) je pokazalo, da je izločanje IL-1 iz mieloidnih celic neodvisno od aktivacije vnetja in tvorbe por gastrina D. IL-1 je spodbujal imunosupresijo z rekrutiranjem nevtrofilcev v ležišče tumorja. Avtorji so pokazali, da je bila tumorska infiltracija nevtrofilcev preklicana pri miših Il1b-/-, kar je povzročilo izgubo imunosupresije in obnovitev protitumorske imunosti med zdravljenjem z antiangiogenimi sredstvi, ki ciljajo na VEGF. Čeprav se je kaspaza-8 aktivirala v mieloidnih celicah, ki se infiltrirajo s tumorjem, njena delecija ni zadostovala za popolno blokado sproščanja bioaktivnega IL-1 in infiltracije nevtrofilcev (Kiss et al., 2021). Prav tako je treba omeniti, da so bile dokumentirane od citokinov neodvisne funkcije NLRP3 ali AIM2 pri imunosupresiji. Petrilli in sodelavci so poročali o imunosupresivni vlogi poti Nlrp3- Asc-Caspase-1, ki je zmanjšala rekrutacijo in aktivacijo tumorja celic NK, vendar je bilo to neodvisno od IL-1, IL{{62 }} ali IL-1 receptorsko signaliziranje. To je bilo dokazano z uporabo ortotopne implantacije celične linije 4T1 raka dojke pri miših BALB/c ali z MMTV NeuV664E na ozadju BALB/c, križanem z mišmi s pomanjkanjem vnetnih komponent C57Bl/6 (Guey et al., 2020). Poleg tega Theivanthiran et al. so pokazale, da imunoterapija proti PD1 vodi do povečane regulacije PD-L1 na površini tumorskih celic, kar konvergira pri aktivaciji NLRP3 in sproščanju proteina toplotnega šoka (HSP) 70. Na avtokrini in parakrini način zaznavanje HSP70 s TLR4 in kasnejša ekspresija in izločanje Wnt5a sta spodbudila proizvodnjo CXCL5, ki pritegne PMN-MDSC v tumor (Theivanthiran et al., 2021).

SLIKA 3|Protitumorske funkcije vnetne poti. (A) Inflammasom lahko zavre proliferacijo tumorskih celic in spodbuja homeostazo tkiva in celično diferenciacijo. (B) Aktivacija inflammasoma daje prednost protitumorski imunosti s povečanjem tumorogenih aktivnosti NK in CD8 T celic. To predvsem posreduje IL-18. Sprožilci vnetja povečajo učinkovitost zaviralcev imunskih kontrolnih točk. (C) Piroptotična celična smrt navzdol od aktivacije inflammasoma vzpostavi imunogeno okolje s sproščanjem več DAMP in imunostimulacijskih molekul. Piroptozo sproži od kaspaze odvisna obdelava gasderminov, ki tvorijo pore, ki vodijo do osmotske lize celice. Določene kemoterapije povzročijo toksičnost zaradi piroptotične smrti zdravih celic zaradi cepitve glavnika E s kaspazo-3.

PROTITUMORSKE FUNKCIJE INFLAMAZOMSKE POTI

Vzdrževanje tkivne homeostaze, spodbujanje diferenciacije celic in zaviranje proliferacije

Vnetje je zaščitni biološki odziv, fiziološko induciran za boj proti patogeni okužbi ali poškodbi tkiva. Zgodnje študije, ki smo jih opravili mi in drugi, so pokazale, da ima vnetna pot zaščitno vlogo pri poškodbah, ki jih povzroči DSS, s spodbujanjem obnove črevesnega tkiva prek regeneracije IEC, posredovane z IL-18- (Dupaul-Chicoine et al., 2010). V skladu s tem je izguba Nlrp3, Asc ali kaspaze -1 povzročila hud kolitis, a tudi s kolitisom povezan CRC (CAC) (Allen et al., 2010). Podobno je vloga vnetij Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) in pirina (Sharma et al., 2018) pri vzdrževanju črevesne homeostaze. in poročali so o nasprotovanju CAC (slika 3A). Flavell, Elinav in sodelavci so pokazali, da je to posledica sprememb v mikrobni ekologiji črevesja, ki jih povzroča pomanjkanje proizvodnje protimikrobnih peptidov (AMP) po navodilih IL-18- (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Takšna disbioza mikrobiote je spodbujala infiltracijo nevtrofilcev, kronično vnetje in hiperproliferacijo intestinalnih epitelijskih celic (IEC), ki jo poganja IL-6- (Hu et al., 2013). Poleg nadzora tkivne homeostaze s sprožitvijo kompenzacijske proliferacije, inflammasomska signalizacija nasprotuje tumorigenezi z uravnavanjem programov diferenciacije. V modelu miške MMTV-PyMT sta Castaño Z et al. dokazali protimetastatsko vlogo IL-1. Pokazali so, da je IL-1, ki izvira iz mieloida, uvedel "blok" diferenciacije celicam, ki sprožijo metastaze (MIC), tako da je povečal diferenciacijo, odvisno od ZEB1-, ki je preprečila njihovo proliferativno sposobnost (Castaño et al., 2018) ( Slika 3A). Čeprav v večini primerov osnovni vnetni mehanizmi vključujejo IL-18 ali IL-1, so bile opisane tudi vloge, neodvisne od vnetja. Na primer, pokazalo se je, da Aim2 omejuje CAC in sporadičnega raka debelega črevesa z zatiranjem signalizacije Akt (Wilson et al., 2015) (slika 3A). O funkcijah, neodvisnih od vnetja, so poročali tudi za Nlrc4 v podkožnem mišjem modelu melanoma B16-F10. Izražanje Nlrc4 v TAM je spodbujalo zaščitni protitumorski odziv, v nasprotju s kaspazo -1 ali Asc, kar kaže, da je Nlrc4 deloval prek alternativnega mehanizma (Janowski et al., 2016).

Spodbujanje protitumorske imunosti s citokini, odvisnimi od vnetja

Razvoj tumorja je odvisen od ravnovesja med sposobnostjo tumorja, da se izogne ​​imunskemu nadzoru, in protitumorskim imunskim odzivom. Od vnetja odvisna citokina IL-18 in IL-1 imata osrednjo vlogo pri protitumorski imunosti. Leta 2009 so Ghiringhelli et al. prvi poročali, da sproščanje ATP iz tumorskih celic zazna receptor P2X7 na dendritičnih celicah (DC), ki aktivira inflammasom Nlrp3, kar sproži sproščanje IL-1. Pomanjkanje kaspaze-1 ali IL-1r je oslabilo pripravo celic T CD8+, ki proizvajajo INF (Ghiringhelli et al., 2009) (slika 3B). Dosledno kondicioniranje IL-1 omogoča boljši odziv adaptivno prenesenih protitumorskih T-celic. Mehansko gledano IL-1 spodbuja usmerjanje celic T na mesto tumorja ter izboljša preživetje in aktivacijo celic T (Lee et al., 2019). Kar zadeva IL-1, je IL-18 bistveni induktor protitumorske imunosti. Po eni strani poveča zorenje celic NK in litično aktivnost, posredovano s FasL, kot je prikazano v modelu metastaz CRC v jetrih (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (slika 3B). Po drugi strani pa IL-18 poveča število limfocitov, ki infiltrirajo tumor (TIL), kot je prikazano v subkutanem modelu melanoma (Zhou et al., 2020). Vendar IL-18 pred tem ni dokazal učinkovitosti v kliničnih preskušanjih raka. Potencialni vzrok bi lahko bilo izražanje IL-18BP, negativnega regulatorja, ki zaduši kroženje IL-18. Dejansko je bilo dokazano, da različica IL-18, odporna na IL-18BP, izzove povečano frekvenco in delovanje TIL ter razširi intratumorski steblu podoben TCF1+ CD8+ Celice T v mišjih tumorjih (Zhou et al., 2020). Podobno kot pri naravni protitumorski imunosti inflamasom posreduje tudi pri sintetični protitumorski imunosti, ki jo poganjajo nekateri zaviralci imunskih kontrolnih točk in zaviralci majhnih molekul ektonukleotidaz. Na primer, inhibicija CD39, ki ima za posledico zunajcelično kopičenje ATP, je okrepila protitumorske imunske odzive proti PD- 1 z vključevanjem poti P2x7-Nlrp3- IL-18 (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (slika 3B). Podobno je sproščanje aktivnosti Nlrp3 z inhibicijo transmembranskega proteina 176B (TMEM176B), imunoregulacijskega kationskega kanala, povečalo protitumorsko aktivnost TIL kot odgovor na zaviralce imunske kontrolne točke (Segovia et al., 2019). Pred kratkim so Kuchroo in sodelavci dokazali, da je zaviranje imunske kontrolne točke TIM- 3 na selitvenih DC povzročilo močno protitumorsko imunost, posredovano z aktivacijo inflamasoma Nlrp3, ki jo poganja ROS (Dixon et al., 2021) (slika 3B). ).

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Imunogena celična smrt tumorskih celic s piroptozo

Piroptoza je litična in imunogeno regulirana celična smrt, ki jo povzroči aktivacija kaspaze. Glavni mehanizem piroptoze vključuje predelavo GSDMD v domeno, ki tvori pore. Družina GSDM je dobro ohranjena pri vretenčarjih in je sestavljena iz šestih paralogov pri ljudeh, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) in GSDMF (DFNB59). Miši nimajo homologa GSDMB in imajo tri homologe GSDMDA, štiri homologe GSDMC, GSDMD, GSDME in GSDMF [pregledano v (Zou et al., 2021)]. Piroptoza tumorskih celic sprosti spekter molekul, ki omogočajo učinkovit protitumorski imunski odziv in regresijo tumorja. To je bilo elegantno prikazano v biortogonalnem sistemu pri miših, ki je razkril, da je piroptoza manj kot 15 % tumorskih celic zadostovala za čiščenje celotnega tumorskega presadka. Takšen protitumorski odziv posreduje kompetenten imunski sistem, saj miši z imunsko pomanjkljivostjo ali miši s pomanjkanjem T-celic niso mogle inducirati protitumorske imunosti (Wang et al., 2020). Poleg GSDMD lahko GSDME sproži piroptozo. Pokazalo se je, da njegovo cepitev s kaspazo-3 za TNF ali kemoterapevtskimi zdravili sproži piroptozo (Wang et al., 2017). Tumorske celice, ne pa tudi normalne celice, ponavadi znižajo regulacijo GSDME, kar delno pojasnjuje neciljno toksičnost nekaterih terapij raka (slika 3C). Dosledno so bile miši Gsdme−/− zaščitene pred poškodbami tkiva, ki jih povzroča kemoterapija (Wang et al., 2017). V nasprotju z GSDME je GSDMC povečan v tumorskih celicah. S svojo interakcijo s Stat3 PD-L1 nadzoruje transkripcijo GSDMC. TNF, ki ga sproščajo TAM, aktivira kaspazo -8, ki obdeluje GSDMC, kar vodi do piroptoze (Hou et al., 2020).

KLINIČNA PRESKUŠANJA, KI SE USMERJAJO NA POT VNETJA

Za ciljanje na aktivnost vnetja se lahko uporabi več pristopov, vključno z zaviranjem signalnih poti navzgor, zaviranjem komponent vnetja ali nevtralizacijo citokinov (dodatna tabela S1). Zaradi cepitve od vnetja odvisnih citokinov s kaspazo-1 je privlačna terapevtska tarča. Talidomid, ki cilja na kaspazo- 1, je učinkovito protivnetno in antiangiogeno zdravilo. Njegova terapevtska uporaba je odobrena za zdravljenje vnetnih kožnih bolezni in nekaterih vrst raka. Pri multiplem mielomu je testiranje talidomida v kombinaciji z drugimi terapijami doseglo fazo III ali IV kliničnih preskušanj. Drugi zaviralci kaspaze-1, ki se uporabljajo pri vnetnih boleznih, kot sta Pralnacasan ali VX-765 (Belnacasan), še niso v uporabi v kliničnih preskušanjih raka. Zanimiv pristop je tudi inhibicija specifičnih receptorjev vnetja, kot je NLRP3. Zdravilo za zaviranje sproščanja citokinov (CRID)3, znano tudi kot MCC950 in Dapansutrile (OLT1177), sta zaviralca NLRP3, ki sta pokazala obetavne rezultate pri miših (Hamarsheh in Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021) in pričakuje se, da bodo prešli v klinična preskušanja. Kljub temu je v kliničnih študijah blokada citokinov najuspešnejši pristop in zdi se, da je IL-1 ena najbolj obetavnih tarč. Na podlagi preskušanja CANTOS, ki ocenjuje učinek kanakinumaba na preprečevanje neželenih srčnih dogodkov, Novartis vodi več kliničnih preskušanj, ki ciljajo na IL-1 pri raku, vključno s tremi v fazi III pri NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) je klinično preskušanje kombinacije kanakinumaba in cisplatina pri bolnikih z NSLC po kirurški resekciji za preprečevanje ponovitve. CANOPY-1 (NCT03631199) je kanakinumab ocenil kot zdravilo prve izbire za napredovali ali metastatski NSCLC v kombinaciji s pembrolizumabom in dvojno kemoterapijo na osnovi platine. Vendar pa ni dosegel primarnih končnih točk celotnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) je raziskoval kombinacijo kanakinumaba z docetakselom v drugi ali tretji liniji zdravljenja v primerjavi z docetakselom samim pri NSCLC. Vendar tudi ni dosegel svoje prve končne točke. MABp1, monoklonsko protitelo Janssen, ki cilja na IL-1, je pokazalo klinično korist v kliničnem preskušanju faze III (NCT02138422), saj je povečalo mediano preživetje bolnikov s CRC, neodzivnim na standardno terapijo. Klinično preskušanje faze II s klinike Mayo (NCT00635154) je raziskovalo učinek anakinre pri bolnikih z zgodnjim stadijem multiplega mieloma. Rezultati kažejo, da IL-1Ra zavira označevalce napredovanja bolezni. Drug pristop, ki ga preiskujemo, je stimulacija protitumorske imunosti z aktiviranjem inflamasoma NLRP3. Klinično preskušanje faze III (NCT03329846) ocenjuje BMS-986299, zdravilo, razvito za aktiviranje vnetja NLRP3, v kombinaciji z nivolumabom pri bolnikih z napredovalim melanomom. Uporaba rekombinantnih citokinov je tudi način za spodbujanje protitumorske aktivnosti in SB-485232, rekombinantni človeški IL-18, je bil uporabljen v sedmih kliničnih preskušanjih, čeprav ni pokazal učinkovitosti.

ZAKLJUČEK

Inflammasomi igrajo dvojno vlogo pri tumorigenezi in protitumorski imunosti. Po eni strani spodbujajo rast in metastaze raka z navodili za imunosupresivni TME, predvsem prek IL-1, in s spodbujanjem proliferacije tumorskih celic v avtokrinih in parakrinih pomnoževalnih zankah. Poleg tega izzovejo mehanizme kompenzacijske proliferacije kot odgovor na trajno poškodbo tkiva, ki daje prednost tumorigenezi. Po drugi strani pa aktivacija inflammasoma poveča tumorogeno aktivnost celic CD8+ T in celic NK na način, ki je odvisen od IL-18-, in dodatno spodbuja protitumorsko imunost s piroptozo, imunogeno celično smrtjo, ki aktivira antigen -predstavitev celic s sproščanjem tumorskih antigenov in adjuvansov v TME. Glede na različne komponente inflammasoma in njihove vnetne citokine navzdol se trenutno raziskuje več privlačnih terapevtskih ciljev na osnovi inflammasoma. Kljub temu je pred posploševanjem takšnih potencialnih imunoterapij potrebno še veliko dela, saj večina tukaj navedenega predkliničnega dela zahteva validacijo v drugih modelih raka, translacijskih študijah in zgodnjih kliničnih preskušanjih. Poleg tega je ob upoštevanju pleiotropnih vlog inflamasomov in njihovih citokinov ter kot pri drugih imunoterapijah potrebna posebna pozornost pri teh pristopih na morebitno vnetno toksičnost ali škodljive imunosupresivne učinke.

REFERENCE

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). Inflammasom NLRP3 deluje kot negativni regulator tumorogeneze med rakom, povezanim s kolitisom. J. Exp. med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK, in Sweet, MJ (2013). Razlike v repertoarju, regulaciji in delovanju Toll-podobnih receptorjev in nod-podobnih receptorjev, ki tvorijo vnetje, med človekom in mišjo. Curr. Opin. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE, in Hornung, V. (2021). Človeški NLRP1 je senzor za dvoverižno RNK. Znanost 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., in Shao, F. (2020). Gasdermini, družina beljakovin, ki izvaja celično smrt in vnetje. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). Receptorska os IL-1/IL-1 in vnetni adapter ASC, ki se sprosti iz tumorskih celic, sta ključna regulatorja izločanja TSLP s fibroblasti, povezanimi z rakom, pri raku trebušne slinavke. J. Imunoterapija raka 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Ortogonalni proteomsko-genomski zaslon identificira AIM2 kot senzor citoplazemske DNA za vnetje. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). IL-1 Vnetni odziv, ki ga poganja primarni rak dojke, preprečuje kolonizacijo celic, ki sprožijo metastaze. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). Oksidirani fosfolipid oxPAPC ščiti pred septičnim šokom tako, da cilja na nekanonične vnetne celice v makrofagih. Nat. Komun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). IL-1 posreduje pri kroničnem črevesnem vnetju s spodbujanjem kopičenja prirojenih limfoidnih celic, ki izločajo IL-17A, in celic CD4+ Th17. J. Exp. med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). Signalizacija NLRP3 poganja adaptivno imunsko supresijo, ki jo povzročajo makrofagi, pri karcinomu trebušne slinavke. J. Exp. med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vučić, EA, Vogt, S., in Bar-Sagi, D. (2020). IL1, pridobljen iz tumorskih celic, spodbuja desmoplazijo in imunsko supresijo pri raku trebušne slinavke. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et al. (2021). TIM-3 zavira protitumorsko imunost z uravnavanjem aktivacije vnetja. Narava 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et al. (2019). Odzivi, specifični za tip celice, na interlevkin-1 nadzorujejo mikrobno invazijo in tumorsko izzvano vnetje pri kolorektalnem raku. Imuniteta 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ, in Schreiber, RD (2002). Imunsko urejanje raka: od imunskega nadzora do pobega tumorju. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Inflammasom Nlrp3 zavira metastatsko rast kolorektalnega raka v jetrih s spodbujanjem tumoricidne aktivnosti naravnih celic ubijalk. Imuniteta 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). Nadzor črevesne homeostaze, kolitisa in kolorektalnega raka, povezanega s kolitisom, z vnetnimi kaspazami. Imuniteta 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). NLRP6 Inflammasome uravnava mikrobno ekologijo debelega črevesa in tveganje za kolitis. Celica 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). Inflammasom NLRP3 v fibroblastih povezuje poškodbe tkiva z vnetjem pri napredovanju in metastazah raka dojke. Nat. Komun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. in Alnemri, ES (2009). AIM2 aktivira vnetje in celično smrt kot odgovor na citoplazmatsko DNK. Narava 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. in Cookson, BT (2008). Smrtonosni toksin antraksa in salmonela prek različnih mehanizmov izzoveta skupno pot celične smrti kaspazno-1-odvisne piroptoze. Proc. Natl. Akad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et al. (2014). Adapter ASC ima zunajcelične in 'prionoidne' aktivnosti, ki širijo vnetje. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., et al. (2009). Aktivacija vnetja NLRP3 v dendritičnih celicah inducira IL-1 - odvisno adaptivno imunost proti tumorjem. Nat. med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028