Vnetje pri akutni ledvični poškodbi

za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Gilbert R. Kinsey et al

Povzetek

Ishemijsko-reperfuzijska poškodba (IRI) je eden glavnih vzrokov zaakutna poškodba ledvic(AKI) in v zadnjih letih so se nabrali dokazi, ki podpirajo vpletenost prirojene in adaptivne imunosti pri IRI ledvic. Poleg levkocitov endotelijske celice ledvic spodbujajo vnetje po IRI s povečanjem ekspresije adhezijske molekule in vaskularne prepustnosti. Tubularepitelne celice ledvic povečajo vezavo komplementa in uravnavajo receptorje, podobne tollu, kar oboje vodi do proizvodnje citokinov/kemokinov pri IRI. Aktivacija ledvičnih dendritičnih celic, nevtrofilcev, ki- -proizvajajo interferon, infiltriranih makrofagov, celic CD4 plus T, celic B in nespremenljivih naravnih celic ubijalk T so vsi vpleteni v patogenezo AKI. Zapleteno medsebojno delovanje med prirojeno in adaptivno imunostjo pri IRI ledvic še vedno ni povsem razumljeno, vendar je bil dosežen velik napredek. Ta pregled povzema ta nedavni napredek za nadaljnje razumevanje imunskih mehanizmovakutna poškodba ledvic.

Ključne besedePrirojena imunost; Prilagodljiva imunost; levkociti; Akutna odpoved ledvic;Akutna poškodba ledvic

Cistanche--Akutna poškodba ledvic

Kliknite za cistanche deserticola ma in Cistanche za bolezni ledvic

Uvod

Akutna poškodba ledvic(AKI) je povezana z visoko stopnjo obolevnosti in umrljivosti, incidenca pa ostaja nesprejemljivo visoka. Ishemijsko-reperfuzijska poškodba (IRI) je eden glavnih vzrokov AKI(akutna poškodba ledvic). Trenutno ni dokazano nobeno farmakološko sredstvo za preprečevanje AKI(akutna poškodba ledvic)in stopnjo umrljivosti bolnikov s hudo AKI(akutna poškodba ledvic)v zadnjih desetletjih ni upadla [1].

Ishemija in/ali reperfuzija sprožita spremembe v vaskularnih endotelijskih celicah, tubularnih epitelijskih celicah in levkocitih, kar povzroči izgubo homeostaze imunskega sistema v ledvicah [2-6]. Posledično vnetje povzroči smrt ledvičnih parenhimskih celic in v hudih primerih AKI(akutna poškodba ledvic).Vnetni odziv lahko posredujeta dve različni, a povezani kraki imunskega sistema: prirojena in adaptivna imunost. Prirojeni imunski sistem se aktivira zelo zgodaj v infekcijskih ali vnetnih stanjih na neantigensko specifičen način in je sestavljen iz nevtrofilcev, monocitov/makrofagov, dendritičnih celic (DCS), celic naravnih ubijalk (NK) in celic T (NKT) naravnih ubijalk. Nasprotno pa se adaptivni imunski sistem v nekaj dneh odziva na specifične antigene (iz patogenov ali mrtvih lastnih celic) in vključuje zorenje DC in predstavitev antigena, proliferacijo in aktivacijo limfocitov T CD4 in CD8 ter interakcije med limfociti T in B. Levkociti, kot so DC in makrofagi, igrajo ključno vlogo pri obeh vrstah imunosti s proizvodnjo protivnetnih citokinov in predstavljanjem antigena limfocitom. V zadnjih letih so se nabrali dokazi, ki podpirajo vpletenost tako prirojene kot adaptivne imunosti v IRI ledvic. Ta pregled bo osvetlil nekatere nove koncepte v imunoloških mehanizmih AKI, ki jih povzroča ishemija.(akutna poškodba ledvic).

Ledvično žilje

Endotelij Eden od zgodnjih dogodkov pri IRI ledvic je aktivacija endotelija, ki vodi do povečane invaskularne permeabilnosti [7], kar spodbuja ekstravazacijo levkocitov v ledvice. Brodskyet al. [8] je pokazalo, da je po ledvični IRI prišlo do izgube endotelijskih celic iz aferentnih arteriol in prekinitve stikov endotelijskih celic, učinek se je obrnil s prenosom endotelijskih celic [8] ali z zdravljenjem s sfingozin-1-fosfatnim analognim predzdravilom , FTY-720 [9]. Poleg sprememb v celovitosti sloja endotelijskih celic ledvične vaskulature IRI uravnava izražanje adhezijskih molekul, ki olajšajo interakcije levkocitov in endotelijskih celic. Izražanje intracelularne adhezijske molekule 1 (ICAM-1) ​​se v ledvicah poveča 1 uro po IRI in miši brez ICAM-1 so zaščitene pred ledvičnim IRI [4]. Adhezija levkocitov na endotelne celice vodi do vnetja in razširitve celične poškodbe. Poleg tega ledvične endotelijske celice povečajo ekspresijo CX3CL1 (fraktalkina), aliganda za receptor CX3CR1, ki je močno izražen na makrofagih, ki posreduje pridobivanje makrofagov v vneti ledvici, in predhodno zdravljenje z nevtralizirajočim CX3CR1 mAzmanjšalo resnost AKI(akutna poškodba ledvic)[10]. Zato ima endotelij pomembno zgodnjo vlogo pri vnetnem odzivu na poškodbo ledvic s spodbujanjem kopičenja levkocitov.

Cistanche--Akutna poškodba ledvic

Ledvična tubularna

Epitel Več študij je pokazalo, da imajo tubularne epitelne celice (TEC) provnetno vlogo pri IRI ledvic. Običajno epitelne celice, ki obdajajo proksimalne tubule ledvic, izražajo zaviralec komplementa Crry prednostno na bazolateralni membrani [2]. Po ledvičnem IRI se Crry prerazporedi stran od bazolateralne površine celice, kar omogoča odlaganje C3 na tubularni epitelij [2]. V podporo zaščitni vlogi proksimaltubularne ekspresije Crry so miši s pomanjkanjem Crry bolj dovzetne za IRI ledvic [2]. Aktivacija komplementa po alternativni poti je potrebna za tvorbo provnetnih kemokinov makrofagnega vnetnega faktorja{{6 }} (MIP-2) in kemokin, pridobljen iz keratinocitov (KC) z epitelijem ledvičnih tubulov po IRI [11]. Ti kemokini pritegnejo nevtrofilce in makrofage k poškodovani ledvici. Druga nedavna študija je pokazala, da je toll-podobni receptor 4 (TLR4) povečan v TEC po IRI in je bilo pomanjkanje TLR4 na ledvičnih parenhimskih celicah učinkovitejše pri preprečevanju IRI ledvic kot pomanjkanje TLR4 na celicah, pridobljenih iz kostnega mozga [12]. TLR so družina receptorjev za prepoznavanje vzorcev, ki zaznavajo motive patogenov in gostiteljskega materiala, sproščenega med poškodbo, ki so pomembni za aktivacijo prirojene imunosti. Pomanjkanje TLR4 je zmanjšalo proizvodnjo vnetnih citokinov in kemokinov, povzročeno z IRI, ter zaviralo akumulacijo makrofagov in nevtrofilcev [12]. Podobna študija je z uporabo himer kostnega mozga pokazala, da je pomanjkanje ekspresije TLR2 na parenhimskih celicah ledvic zaviralo tudi ledvični IRI in da je bila ledvična proizvodnja vnetnih citokinov zmanjšana pri miših TLR2-/- v primerjavi z divjimi kontrolami [13]. Molekule, kot je npr. skupina z visoko mobilnostjo B1 (HMGB1), proteini toplotnega šoka, hialuronan in biglikan, ki se sproščajo iz poškodovanih tkiv, aktivirajo TLR in vodijo do spodnje aktivacije transkripcijskih faktorjev, ki uravnavajo izražanje genov za preživetje ali proinflamatornih citokinov in kemokinov. TLR-ji, izraženi na endotelijskih celicah in epitelijskih celicah, so vključeni v IRI ledvic prek MyD88-odvisnih in neodvisnih poti [14]. Te študije poudarjajo pomembno vlogo endotelijskih in epitelijskih celic ledvic pri vnetju AKI(akutna poškodba ledvic).

Nevtrofilci

Nevtrofilci se hitro odzovejo na poškodbo in so pomembni mediatorji prirojene imunosti. Adherencija nevtrofilcev na vaskularni endotelij je ključen zgodnji proces pri začetku poškodb ishemičnih tkiv. Nevtrofilci se na invazijo patogenov odzovejo bodisi s fagocitozo bodisi s sproščanjem zrnc, ki vsebujejo proteaze in druge encime, ki ustvarjajo reaktivne kisikove spojine. V vnetnih stanjih lahko degranulacija nevtrofilcev vodi do uničenja normalnih lastnih celic v vnetem tkivu. Ena od značilnosti ledvične IRI, na mišjih modelih, je kopičenje nevtrofilcev v postishemični ledvici [3,4,12] in zmanjšanje nevtrofilcev preprečuje AKI.(akutna poškodba ledvic)[4]. Naš laboratorij je pokazal, da blokiranje predhodne aktivacije invariantnih NKT (iNKT) celic (glejte spodaj) preprečuje ledvično kopičenje nevtrofilcev, ki proizvajajo IFN- -, in ledvično disfunkcijo po IRI pri miših [3]. Te študije kažejo na vpletenost nevtrofilcev v patogenezo ledvične disfunkcije v široko uporabljenem mišjem modelu AKI, ki ga povzroča IRI(akutna poškodba ledvic). Poleg tega lahko aktivacijo in infiltracijo nevtrofilcev upravljajo drugi levkociti, kot so celice iNKT. Nasprotno pa študije pri drugih vrstah (kuncih in podganah) niso poročale o obsežnem kopičenju nevtrofilcev ali zaščitnih učinkih zmanjšanja nevtrofilcev pri blagi ali hudi IRI ledvic [15].

Cistanche--Akutna poškodba ledvic

Makrofagi

Makrofagiizvirajo iz monocitov v krvi in ​​so imenovani zaradi svoje vloge asfagociti. Poleg fagocitoze makrofagi proizvajajo protivnetne citokineste, ki lahko stimulirajo aktivnost drugih levkocitov [Li in Okusa, neobjavljeno. podatki; 16]. Makrofagi se infiltrirajo v poškodovano ledvico kmalu za nevtrofilci (v 1 h po reperfuziji) in to infiltracijo posreduje CCR2 [Li in Okusa, neobjavljeno. podatki] in signalne poti CX3CR1 [10]. Ti makrofagi imajo izrazit F4/80lowLy6ChighGR-1 plus CX3CR1low 'vneti' fenotip [Li in Okusa, neobjavljeno. podatki; 16]. Izčrpavanje ledvičnih in vraničnih makrofagov z uporabo liposomskega klodronata pred IRI ledvic je preprečilo AKI(akutna poškodba ledvic)in adaptivni prenos makrofagov, rekonstituiranih AKI(akutna poškodba ledvic)[5]. Znotrajcelično citokinsko barvanje makrofagov, ki infiltrirajo ledvice, s pretočno citometrijo je pokazalo, da so ti levkociti pomembni proizvajalci citokinov IL-1, IL-6, IL-12p40/70 in TNF- [Li in Okusa, neobjavljeno Druga študija je identificirala ekspresijo IL-6 v intersticijskih makrofagih zunanje medule ledvic s hibridizacijo insitu 4 ure po IRI [16]. Povečano število IFN- iz celic iNKT in nevtrofilcev zagotavlja močno stimulacijo za aktivacijo makrofagov zgodaj v IRI.

Dendritične celice

DC so pomembna povezava med prirojeno in adaptivno imunostjo ter njihovo vlogo pri AKI(akutna poškodba ledvic)ni popolnoma razumljen. CD11c plus MHC razreda II plus DC so najpogostejše podskupine levkocitov v normalnih mišjih ledvicah, kar kaže na pomembno vlogo pri ledvični imunosti in vnetju. Po stimulaciji se lahko DC pretvorijo v tip zrelih celic, za katerega so značilne visoke ravni glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II (razred MCH II) in kostimulatorne molekule ter nizko fagocitno kapaciteto. Zreli DC so specializirani za aktivacijo celic T. Vendar pa so DC-ji pomembni tudi pri prirojenem imunskem odzivu s sproščanjem pro-vnetnih faktorjev, medsebojnim delovanjem z NKT celicami prek CD40–CD40L in predstavitvijo glikolipidov prek molekule CD1d za aktiviranje celic iNKT. Dong et al. [17] je dokazal, da ledvični DC po IRI proizvajajo protivnetne citokine/kemokine TNF, IL-6, MCP-1 in RANTES in da je izčrpavanje DC pred IRI pomembno znižalo ledvične ravni TNF izdelan po IRI. IL-12 in njegov novi družinski član IL-23 se večinoma proizvajata iz aktiviranih DC in makrofagov, njuna citokina IFN- in IL-17, ki sta povezana z aktivacijo makrofagov in rekrutiranjem nevtrofilcev, pa lahko okrepita imunski odziv po reperfuziji ledvic. Ti rezultati kažejo na vlogo prirojenega odziva DC pri AKI. V ločeni študiji je bilo ugotovljeno, da DC-ji prehajajo v ledvične drenažne bezgavke po IRI in inducirajo proliferacijo celic T na antigen-specifičen način, kar nakazuje, da so ledvični DC-ji v prilagodljivem imunskem odzivu na IRI[18]. Medtem ko te študije močno kažejo, da imajo DC pomembno vlogo pri AKI, ki jo povzroča ishemija, so potrebne dodatne študije za določitev učinka izčrpavanja specifičnega DC pri AKI, ki jo povzroča IRI. Uporaba gensko spremenjene miši, pri kateri je DC-specifični površinski protein CD11c konjugiran na človeški receptor za toksin davice (CD11c-DTR miška), bi morala olajšati študije izčrpavanja DC in ponuditi boljši vpogled v vlogo ledvičnih DC pri IRI.

Limfociti

Limfociti so glavni mediatorji adaptivne imunosti. Predstavitev antigena z APC ob zadostni kostimulaciji povzroči ekspanzijo in aktivacijo celic T s celičnim receptorjem T (TCR), specifičnim za predstavljeni antigen. Celice B ne potrebujejo predstavitve antigena; namesto tega prepoznajo topne antigene, ki jih zajamejo, in predelajo, da celicam T predstavijo TCR, ki je specifičen za isti antigen. Interakcija celic B in T spodbudi celice B, da tvorijo protitelesa, specifična za antigen. Drugi antigeni lahko inducirajo nastajanje protiteles brez sodelovanja celic T. Vloga celic T v patogenezi IRI ledvic je bila ugotovljena na različnih mišjih modelih brez nekaterih vrst limfocitov [6,19]. Pri miših nu/nu (ki jim manjkajo celice T CD4 in CD8) je bil IRI, izmerjen s serumskimi ravnmi kreatinina in ledvično histologijo, znatno zmanjšan v primerjavi s kontrolami divjega tipa [19]. Rekonstitucija miši nu/nu samo s celicami CD4 plus T in ne Samo celice CD8 plus T obnovijo poškodbo ledvic po IRI [19]. Poleg tega so miši RAG-1−/− (brez celic B in T) tudi zaščitene pred IRI in posvojitveni prenos celic CD4 plus T iz miši divjega tipa rekonstituira poškodbo [6]. Pomembno je, da prenos CD4 plus T celic iz IFN- -/- miši ni uspel ponovno vzpostaviti poškodbe v tem modelu [6]. Ti rezultati kažejo, da celice CD4 plus T in zlasti IFN, ki ga proizvajajo te celice, posredujejo v zgodnji fazi IRI.

Miši s pomanjkanjem celic B (miši μMT) so prav tako zaščitene pred IRI [20]. Vendar posvojitveni prenos očiščenih celic B nazaj v te miši ne obnovi poškodbe ledvic po ishemiji [20]. Po drugi strani pa prenos seruma iz miši divjega tipa povzroči višje vrednosti serumskega kreatinina po IRI v primerjavi z mišmi μMT brez prenosa seruma [20]. Avtorji menijo, da je pomanjkanje krožečega faktorja, verjetno imunoglobulina, lahko odgovorno za zaščito, opaženo pri miših s pomanjkanjem celic B.

Drugi preiskovalci so poročali o pomanjkanju zaščite pred IRI pri RAG-1−/− miših [21,22]. Burne-Taney et al. [22] so poročali, da medtem ko miši RAG-1−/− niso bile zaščitene pred IRI, so bile miši RAG-1−/−, rekonstituirane samo s celicami T ali B, zaščitene. Razlogi za neskladje med laboratoriji v rezultatih z uporabo miši RAG-1−/− trenutno niso jasni in jih ni mogoče razložiti z razlikami v sevih [21,22]. Možno je, da pri nekaterih modelih kombinirano pomanjkanje celic T in B povzroči povečane prirojene imunske odzive [22].

Cistanche--Akutna poškodba ledvic

Invariant Natural Killer

T-celice Več študij je pokazalo, da CD4 plus T celice sodelujejo pri ledvični IRI (glejte zgoraj). Vendar naj bi običajne CD4 plus T celice igrale vlogo pri za antigen specifične adaptivne imunosti, ki zahteva 2–4 ​​dni za obdelavo celic T, časovni potek, ki ne more razložiti terapevtskega, prirojenega imunskega odziva po IRI. Celice NKT so edinstvena podskupina limfocitov T s površinskimi receptorji in funkcionalnimi lastnostmi, ki so si skupne z običajnimi celicami T in celicami NK. Invariantne NKT celice imajo ohranjen invariantni TCR (V 14/J 18 in V 8.2, V 2 ali V 7) skupaj z Marker NK celic NK1.1. V nasprotju z običajnimi T-celicami celica NKT TCR ne interagira s peptidnim antigenom, ki ga predstavlja klasični MHC-razred I ali II, temveč prepozna glikolipide, ki jih predstavlja molekula, podobna razredu I, CD1d. Glikolipid, galaktozilceramid, je najučinkovitejši aktivator za celice iNKT. Najbolj izjemna lastnost celic iNKT je njihova sposobnost hitrega proizvajanja velikih količin citokinov, vključno s tipom Th1- (IFN-, TNF) in tipom Th2- (IL-4, IL{{20). }}) hkrati v 1–2 urah. Hiter odziv celic iNKT po aktivaciji lahko ojača in uravnava delovanje DC, regulatornih T celic, NK in B celic, kot tudi običajnih T celic, in tako poveže prirojeno in adaptivno imunost. Nedavna ugotovitev našega laboratorija je, da zgodnji IRI (30 minut po reperfuziji) vodi do povečanja aktiviranih celic CD4 in CD69 plus in da se število celic iNKT, ki proizvajajo IFN- -, v ledvicah znatno poveča po 3 urah reperfuzije v primerjavi z lažno operiranimi mišmi [3]. V tej časovni točki je tudi znatno povečanje rekrutacije IFN- plus nevtrofilcev v IRI ledvici. Blokada aktivacije celic NKT z anti-CD1dmAb, deplecija celic NKT z anti-NK1.1 mAb pri miših divjega tipa ali uporaba miši s pomanjkanjem celic iNKT (J 18−/−) je zaviralo kopičenje IFN{{ 39}}proizvajajo nevtrofilcev po IRI in preprečujejo AKI(akutna poškodba ledvic)[3]. Glede na to, da (1) obstaja velik razkorak med časom zaščite, opaženim pri miših s pomanjkanjem celic CD4 plus T, in časom običajne aktivacije celic T, (2) IFN- −/− celice CD4 plus T ne obnovijo poškodbe v RAG-1−/− miši in (3) mišja populacija celic CD4 plus T vsebuje celice iNKT, ki se lahko aktivirajo v nekaj urah, trenutne ugotovitve kažejo, da so celice iNKT glavni tip celic CD4 plus z zgodnjim delovanjem pri IRI ledvic . CD1d omejene celice NKT vključujejo celice NKT tipa I (iNKT) in celice NKT tipa II; vloga NKT celic tipa II pri IRI ledvic ni bila raziskana.

Sklepi

V zadnjem desetletju se je pojavilo veliko novih konceptov o vlogi vnetja pri AKI(akutna poškodba ledvic)so se pojavile (slika 1). Med njimi so vnetne spremembe v endotelijskih in epitelijskih celicah ledvic. Poleg tega so komplement, TLR in številni citokini in kemokini očitno vključeni v krepitev imunskega odziva na poškodbo ledvic. Zapleteno medsebojno delovanje med prirojeno in adaptivno imunostjo pri IRI ledvic še vedno ni popolnoma razumljeno, vendar je bil na tem področju dosežen napredek. Kritične zgodnje vloge nevtrofilcev, makrofagov ter T in B ter NKT celic so bile ugotovljene na mišjih modelih AKI(akutna poškodba ledvic). Končno lahko ti novi koncepti vodijo do novih ciljev za razvoj klinično pomembnih strategij zdravljenja AKI.

Slika 1.
Vnetna vloga celic, pridobljenih iz kostnega mozga, in celic ledvic pri AKI(akutna poškodba ledvic). Ishemija-reperfuzija povzroči spremembe v levkocitih, endotelijskih celicah in tubularnih epitelijskih celicah, ki povzročijo vnetje ledvic in posredujejo AKI(akutna poškodba ledvic). Celice, ki izvirajo iz kostnega mozga, kot so celice iNKT [3], nevtrofilci (PMN [3,4,12]) in makrofagi (MØ [16]), se kopičijo v ledvicah, se aktivirajo in proizvajajo protivnetne citokine (tj. IFN). - proizvodnja s celicami iNKT in PMN [3]). IRI poškoduje endotelne celice, kar povzroči povečano vaskularno prepustnost [8,9] in izražanje adhezijskih molekul, kot sta ICAM-1 [4] in fraktalkin [10]. Te spremembe olajšajo kopičenje levkocitov v ledvicah. Ledvične dendritične celice proizvajajo citokine in kemokine [17] in se prenašajo v bezgavke, ki odvajajo ledvice, ter predstavljajo antigene celicam T [18]. Tubularne epitelijske celice kažejo povečano odlaganje komplementa [2] in uravnavajo ekspresijo toll-like receptorjev (TLR [12,13]), ki posredujejo pri nastajanju kemokinov in citokinov v poškodovani ledvici [11-13]. Spremembe v vsaki vrsti celice neposredno ali posredno vplivajo na druge celice, ki sodelujejo pri spodbujanju vnetja po ledvični IRI. Te interakcije med celicami, pridobljenimi iz ledvic in kostnega mozga, ter med prirojeno in adaptivno imunostjo kažejo kompleksno naravo vnetja, povezanega z AKI.

Zahvala

To delo so podprli štipendije Nacionalnih inštitutov za zdravje RO1 DK56223, RO1 DK62324 in RO1DK06595.

Cistanche--Akutna poškodba ledvic

Od: ' Vnetje vAkutna poškodba ledvic' odGilbert R. Kinsey et al.

---Nephron Exp Nephrol. 2008 ; 109(4): e102–e107. doi:10.1159/000142934

Reference

1. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Akutna odpoved ledvic. N Engl J Med 1996; 334: 1448–1460. [PubMed: 8618585]
2. Thurman JM, Ljubanović D, Royer PA, Kraus DM, Molina H, Barry NP, Proctor G, Levi M, Holers VM. Spremenjeno ledvično tubulno izražanje zaviralca komplementa crry omogoča aktivacijo komplementa po ishemiji/reperfuziji. J Clin Invest 2006; 116: 357–368. [PubMed: 16444293]
3. Li L, Huang L, Sung SS, Lobo PI, Brown MG, Gregg RK, Engelhard VH, Okusa MD. Aktivacija celic NKT posreduje nastajanje IFN-gama nevtrofilcev in ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo. J Immunol 2007; 178: 5899–5911. [PubMed: 17442974]
4. Kelly KJ, Williams WW Jr, Colvin RB, Meehan SM, Springer TA, Gutierrez-Ramos JC, Bonventre JV. Miši s pomanjkanjem-1-medcelične adhezijske molekule so zaščitene pred ishemično poškodbo ledvic. J Clin Invest 1996; 97: 1056–1063. [PubMed: 8613529]
5. Day YJ, Huang L, Ye H, Linden J, Okusa MD. Ledvična ishemija-reperfuzijska poškodba in zaščita tkiva, posredovana z receptorjem adenozina 2a: vloga makrofagov. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F722–F731. [PubMed: 15561971]
6. Day YJ, Huang L, Ye H, Li L, Linden J, Okusa MD. Ledvična ishemija-reperfuzijska poškodba in zaščita tkiva, posredovana z receptorjem adenozina 2a: vloga celic CD4 plus T in IFN-gama. J Immunol 2006; 176: 3108–3114. [PubMed: 16493070]
7. Sutton TA, Mang HE, Campos SB, Sandoval RM, Yoder MC, Molitoris BA. Poškodba mikrovaskularnega endotelija ledvic spremeni pregradno funkcijo po ishemiji. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F191–F198. [PubMed: 12684225]

8. Brodsky SV, Yamamoto T, Tada T, Kim B, Chen J, Kajiya F, Goligorsky MS. Endotelna disfunkcija pri ishemični akutni ledvični odpovedi: reševanje s presajenimi endotelnimi celicami. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282: F1140–F1149. [PubMed: 11997331]
9. Awad AS, Ye H, Huang L, Li L, Foss FW Jr, Macdonald TL, Lynch KR, Okusa MD. Selektivna aktivacija receptorja 1-fosfata 1 za sfingozin zmanjša ishemično-reperfuzijsko poškodbo pri mišjih ledvicah. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F1516–F1524. [PubMed: 16403835]
10. Oh DJ, Dursun B, He Z, Lu L, Hoke TS, Ljubanović D, Faubel S, Edelstein CL. Inhibicija fraktalkinskega receptorja (CX3CR1) ščiti pred ishemično akutno odpovedjo ledvic pri miših. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294: F264–F271. [PubMed: 18003857]
11. Thurman JM, Lenderink AM, Royer PA, Coleman KE, Zhou J, Lambris JD, Nemenoff RA, Quigg RJ, Holers VM. C3a je potreben za proizvodnjo kemokinov CXC v tubularnih epitelijskih celicah po ishemiji/reperfuziji ledvic. J Immunol 2007; 178: 1819–1828. [PubMed: 17237432]
12. Wu H, Chen G, Wyburn KR, Yin J, Bertolino P, Eris JM, Alexander SI, Sharland AF, Chadban SJ. Aktivacija TLR4 posreduje ledvično ishemijo/reperfuzijsko poškodbo. J Clin Invest 2007; 117: 2847–2859. [PubMed: 17853945]
13. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S. TLR2, povezan z ledvicami, posreduje pri ishemiji/reperfuzijski poškodbi v ledvicah. J Clin Invest 2005; 115: 2894–2903. [PubMed: 16167081]
14. Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, Mackman N, McKay DB. TLR2 se konstitutivno izraža v ledvicah in sodeluje pri ishemični ledvični poškodbi po poti, odvisni od MyD88- in neodvisni. J Immunol 2007; 178: 6252–6258. [PubMed: 17475853]
15. Thornton MA, Winn R, Alpers CE, Zager RA. Vrednotenje nevtrofilcev kot mediatorja ledvične ishemične reperfuzijske poškodbe in vivo. Am J Pathol 1989; 135: 509–515. [PubMed: 2782382]
16. Kielar ML, John R, Bennett M, Richardson JA, Shelton JM, Chen L, Jeyarajah DR, Zhou XJ, Zhou H, Chiquett B, Nagami GT, Lu CY. Maladaptivna vloga IL-6 pri ishemični akutni odpovedi ledvic. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3315–3325. [PubMed: 16192425]
17. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Rezidenčne dendritične celice so prevladujoče celice, ki izločajo TNF, pri zgodnji ledvični ishemiji in reperfuzijski poškodbi. Kidney Int 2007; 71: 619–628. [PubMed: 17311071]
18. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Predstavitev antigena z dendritičnimi celicami v ledvičnih bezgavkah je povezana s sistemsko in lokalno poškodbo ledvic. Kidney Int 2005; 68: 1096–1108. [PubMed: 16105040]
19. Burne MJ, Daniels F, El Ghandour A, Mauiyyedi S, Colvin RB, O'Donnell MP, Rabb H. Identifikacija celice CD4 (plus) T kot glavnega patogenega dejavnika pri ishemični akutni odpovedi ledvic. J Clin Invest 2001; 108: 1283–1290. [PubMed: 11696572]
20. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F, Racusen L, Baldwin W, Rabb H. Pomanjkanje celic B nudi zaščito pred ledvično ishemijo in reperfuzijsko poškodbo. J Immunol 2003; 171: 3210–3215. [PubMed: 12960350]
21. Park P, Haas M, Cunningham PN, Bao L, Alexander JJ, Quigg RJ. Poškodba pri ishemiji-reperfuziji ledvic je neodvisna od imunoglobulinov in limfocitov T. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282: F352–F357. [PubMed: 11788450]
22. Burne-Taney MJ, Yokota-Ikeda N, Rabb H. Učinki kombiniranega pomanjkanja T- in B-celic na mišjo ishemijo-reperfuzijsko poškodbo. Am J Transplant 2005; 5: 1186–1193. [PubMed: 15888022]