Vnetni procesi, vključeni v hepatocelularni karcinom, povezan z NASH

Hepatocelularni karcinom (HCC) je četrti vodilni vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu. V zadnjih letih je nealkoholna zamaščena jetrna bolezen (NAFLD) postala vse pogostejši vzrok za HCC in pričakuje se, da se bo pojavnost HCC, povezanih z NAFLD, do naslednjega desetletja povečala. Kronično vnetje velja za gonilno silo napredovanja NAFLD in ključni dejavnik pri rakotvornosti jeter. Vnetje jeter pri NAFLD je posledica vztrajne stimulacije prirojene imunosti kot odziv na hepatocelularno poškodbo in disbiozo črevesja, pa tudi zaradi aktivacije adaptivne imunosti. Vendar pa so relativne vloge prirojene in adaptivne imunosti v procesih, ki vodijo do HCC, še vedno nepopolno opredeljene. To je posledica zapletenega medsebojnega delovanja različnih populacij jetrnih celic, na katerega močno vplivajo tudi bakterijski produkti, pridobljeni iz črevesja, in presnovni/prehranski signali. Poleg tega se zdi, da kancerogeni mehanizmi pri NAFLD/NASH vključujejo aktivacijo signalov, ki jih posredujejo dejavniki, ki povzročajo hipoksijo. Ta pregled obravnava nedavne podatke o prispevku različnih vnetnih celic k HCC, povezanem z NAFLD, in njihovem možnem vplivu na bolnikov odziv na trenutno zdravljenje.

Cistanche deserticola ma

Uvod

V zadnjem desetletju se je nealkoholna zamaščena bolezen jeter (NAFLD) pojavila kot najpogostejši vzrok kronične bolezni jeter po vsem svetu z globalno razširjenostjo približno 25 %, od 13 % v Afriki do 42 % v jugovzhodni Aziji [1]. Trenutne ocene kažejo, da se bo razširjenost NAFLD v Evropi, ZDA in Aziji povečala za 2030 in prizadela več kot 400 milijonov posameznikov [2]. Pred kratkim je bolezen dobila novo terminologijo bolezni maščobnih jeter, povezane s presnovno disfunkcijo (MAFLD), ki se bolje osredotoča na pozitivna diagnostična merila, povezana s prisotnostjo insulinske rezistence, debelosti in sladkorne bolezni tipa II [3]. Jetrne lezije, povezane z MAFLD/NAFLD, obsegajo spekter stanj, ki segajo od preproste steatoze do steatohepatitisa, ki se doslej še vedno imenuje nealkoholni steatohepatitis (NASH), ki združuje zamaščena jetra s poškodbo parenhima (apoptoza in baloniranje, žariščna nekroza, lobularno/portalno vnetje in spremenljiva stopnja fibroze [4]. Medtem ko je pri preprosti steatozi majhno tveganje za nadaljnje jetrne zaplete, lahko NASH napreduje v fibrozo/cirozo in je jetrna fibroza, povezana z NASH, najmočnejši napovedovalec umrljivosti zaradi določene bolezni [4]. zaskrbljenost se nanaša na vse pogostejšo povezavo med NASH in razvojem hepatocelularnega karcinoma (HCC). Trenutno HCC predstavlja večino primarnih malignih obolenj jeter in je četrti vodilni vzrok umrljivosti zaradi raka po vsem svetu, saj je odgovoren za več kot 800,{ {15}} smrti letno [5] Za razliko od drugih vrst raka se je v zadnjih desetletjih stopnja smrti zaradi HCC povečala v mnogih državah, medtem ko 5-letna stopnja preživetja ostaja približno 18 % [5]. Čeprav je incidenca HCC, povezane z MAFLD/NAFLD, še vedno nižja kot pri HCC drugih etiologij, nedavno širjenje učinkovitih terapij za jetrne virusne okužbe spreminja ta scenarij. Razvite države se soočajo z vse večjim bremenom HCC, povezanih z NAFLD, ki zdaj predstavljajo približno 1–38 % vseh HCC [6], vendar naj bi se te številke do leta 2030 povečale za 122 %, zaradi česar bo MAFLD/NAFLD prevladujoč vzrok HCC v naslednjem desetletju [6]. Poleg tega se, za razliko od virusnih HCC, HCC, povezan z MAFLD/NAFLD, pojavi v do 50 % primerov brez ciroze [6]. Ocenjena letna incidenca HCC pri bolnikih z MAFLD/NAFLD brez ciroze je nižja (0,1–1,3 na 1,000 bolnik-let) v primerjavi s tistimi s cirozo (0,5–2,6 % na 1,000 bolnik-leta) [6]. Vendar pa pomanjkanje presejalnih protokolov za HCC pri bolnikih z MAFLD/NAFLD brez ciroze prispeva k pozni diagnozi in ovira zdravljenje teh tumorjev. Ti vidiki in dejstvo, da je razširjenost MAFLD/NAFLD višja kot pri drugih boleznih jeter, zahtevajo nujne ukrepe za nadzor dejavnikov tveganja, vključenih v razvoj HCC, povezanega z MAFLD/NAFLD [7]. S histopatološkega vidika je za HCC, povezane z NAFLD, pogosto značilna specifična morfologija, znana kot steatohepatični HCC, ki vključuje prisotnost makrovezikularne steatoze, baloniranje celic skupaj s prisotnostjo Mallory-Denkovih telesc, vnetje in spremenljivo fibrozo, ki spominja na značilnosti NASH [8]. Poleg tega v primerjavi s HCC drugih etiologij ti tumorji kažejo povečano obarvanje za vnetne markerje, kot sta C-reaktivni protein in serumski amiloid A [8].

Doslej so mehanizmi, odgovorni za nastanek in razvoj HCC pri NAFLD/NASH, še vedno slabo razumljeni. Epidemiološke študije so pokazale, da je tveganje za HCC tesno povezano s prevalenco debelosti in sladkorne bolezni tipa II [7,9]. Poleg tega se med genetskimi dejavniki, ki povzročajo nagnjenost k MAFLD/NAFLD v različnih etničnih skupinah, zdi, da je polimorfizem rs738409 v patatinu podobni domeni fosfolipaze, ki vsebuje 3 (PNPLA3), najpogostejši dejavnik tveganja, povezan z napredovanjem bolezni v napredovalo fibrozo in HCC [7, 9]. Ti podatki kažejo na možnost, da bi lahko motnja homeostaze lipidov v hepatocitih, ki vodi do zamaščenih jeter in lipotoksičnosti, predstavljala celično ozadje, odgovorno za neoplastično transformacijo. Kljub temu nedavna meta-analiza kaže, da se stopnja napredovanja NAFLD v HCC poveča za več kot 10--krat pri bolnikih z ugotovljenim NASH v primerjavi s tistimi z enostavno steatozo [7]. V istem smislu je molekularna karakterizacija HCC, povezanih z NAFLD/NASH, pokazala, da je mutacijsko breme tumorja večje pri HCC brez ciroze kot pri cirozi, kar kaže na možnost, da bi vnetje jeter igralo pomembno vlogo v patogenezi teh specifičnih tumorjev. [10]. V tej liniji mišji modeli HCC, povezanih z NAFLD, vključujejo prisotnost obsežnega lobularnega vnetja, razvoj raka jeter pa je v eksperimentalnih pogojih zanemarljiv, kar vodi le do preproste steatoze [11]. Poleg tega v nekaterih od teh modelov, kot je dieta z veliko maščobami (CDHF) s pomanjkanjem holina ali kombinacija dajanja dietilnitrozamina, ki je karcinogen za jetra (DEN), z zdravljenjem, ki povzroča NASH, kot je visoko vsebnost maščob/ogljikovih hidratov (HFC) ali holin- diete s pomanjkanjem aminokislin (CDAA), modulacija vnetja jeter neposredno vpliva na razvoj HCC [12–14]. Čeprav je kronično vnetje prepoznano kot kritičen korak v jetrni karcinogenezi, so natančni mehanizmi, ki vodijo do HCC, še vedno nepopolno pojasnjeni, medtem ko nastajajoči dokazi kažejo na protitumorsko delovanje imunskih celic pri NASH [15]. V tem pregledu bomo podrobno razpravljali o prispevku tako prirojenih kot adaptivnih imunskih celic v jetrni karcinogenezi, povezani z NAFLD/NASH, kot tudi o možnih implikacijskih dejavnikih, ki modulirajo vnetno okolje jeter NASH.

Prednosti cistanche tubulosa

Vnetni mehanizmi v razvoju NASH

Prehod od enostavne steatoze, ki je značilna za NAFLD, do NASH je kompleksen proces, ki vključuje več dejavnikov, vključno s presnovnimi disfunkcijami, lipotoksičnostjo, črevesno disbiozo, oksidativnim stresom in hepatocelularno nekrozo. Vsi ti dejavniki spodbujajo indukcijo kroničnega vnetja, ki je odgovorno za ohranjanje poškodb tkiva, regeneracijo parenhimskih celic, mutagenezo in napredovanje HCC [16]. Jetra vsebujejo različne imunske celice, ki v fizioloških pogojih prispevajo k ohranjanju imunotolerantnega mikrookolja [17]. Jetrna imunotoleranca je bistvenega pomena za vzdrževanje tkivne homeostaze, ker so jetra nenehno izpostavljena antigenom, pridobljenim iz hrane, in bakterijskim produktom, ki izvirajo iz črevesne mikrobiote in dosežejo organ skozi portalni obtok [17,18]. V jetrih NAFLD povzroči povečan dotok prostih maščobnih kislin (FFA) do lipotoksičnih poškodb, oksidativnega stresa in celične smrti, ki skupaj s črevesno disbiozo sproži vnetje, ki uniči tako imunotolerantno okolje [19, 20]. Kar zadeva disbiozo, NAFLD spremlja nenormalna rast škodljivih bakterijskih sevov, ki povzročajo povečano prepustnost mukozne pregrade, znano kot sindrom puščajočega črevesja, kar daje prednost translokaciji bakterijskih produktov v jetra [18]. Zanimivo je, da so podobne spremembe v mikrobiomu črevesja očitne tudi pri HCC, povezanih z NAFLD [21]. V tem scenariju vztrajanje celične poškodbe in dotok molekularnih vzorcev, povezanih s patogeni (PAMP), spodbujata kronično vnetje jeter, ki vodi v fibrozo in cirozo, kar je plodna tla za razvoj HCC [15,16]. Kronično vnetje in smrt hepatocitov povzročata tudi diferenciacijo jetrnih zvezdastih celic (HSC) v miofibroblaste, ki predstavljajo glavni vir komponent zunajceličnega matriksa (ECM) [22]. Kronična izguba tkiva spodbuja tudi celično proliferacijo, ki vključuje tako hepatocite kot matične celice jeter [23], medtem ko vnetje spodbuja proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS), kar povečuje pogostost poškodb in mutacij DNA [24]. Kombinacija visokih stopenj celične proliferacije in mutacij DNA ustvarja idealne pogoje za maligno transformacijo [15]. V teh okoljih lahko nadaljnji prispevek k podpiranju vnetja jeter izhaja iz trombocitov, saj nedavna poročila opisujejo povečano jetrno infiltracijo s trombociti pri ljudeh in miših, ki trpijo za NASH [25, 26]. Bolniki z NAFLD/NASH imajo tudi povečan povprečni volumen trombocitov (MPV), pokazatelj visoke proizvodnje trombocitov [27], ki je v korelaciji s stopnjo vnetja in fibroze [28]. Trombociti se po poškodbi tkiva hitro aktivirajo, pri čemer se sprostijo mikrodelci, napolnjeni z IL1 - [29], kot tudi zrnca, ki vsebujejo vnetne cito/kemokine in rastne faktorje, vključno s faktorjem tumorske nekroze (TNF), interlevkinom-6 (IL{{ 24}}), transformirajoči rastni faktor (TGF- 1), trombocitni rastni faktor (PDGF), endotelijski rastni faktor (EGF), insulinu podoben rastni faktor 1 (IGF-1), vaskularni endotelijski rastni faktor A (VEGF-A), rastni faktor hepatocitov (HGF) in rastni faktor fibroblastov (FGF) [30,31]. Dosledno farmakološka inhibicija aktivacije trombocitov pri miših razveljavi infiltracijo jetrnih imunskih celic in prepreči razvoj HCC, ki ga povzroči NASH [26]. Omeniti velja, da lahko trombociti prispevajo tudi k napredovanju tumorja in metastazam s pospeševanjem diferenciacije regulatornih T-limfocitov (Treg) prek signalizacije TGF- 1 in s sproščanjem proangiogenetskih dejavnikov [32] (slika 1). Čeprav trenutni pogled kaže, da prirojeni imunski mehanizmi predstavljajo ključni element pri podpiranju vnetja jeter pri NASH, vse več dokazov kaže na dodatno vlogo adaptivne imunosti pri napredovanju NASH v fibrozo in HCC [33]. Histologija kaže, da so B- in T-limfociti prisotni v lobularnih ali periportalnih infiltratih [34], ki pogosto tvorijo žariščne agregate, ki spominjajo na ektopične limfoidne strukture [35]. Jetrna infiltracija z B- in T-limfociti je očitna tudi v različnih eksperimentalnih modelih NASH, kjer je vzporedna s poslabšanjem parenhimske poškodbe in lobularnega vnetja [33]. V teh nastavitvah odziv limfocitov B vključuje frakcijo celic CD43−/CD23+ B2-, medtem ko limfociti T vključujejo proinflamatorne CD4+ interferon- (IFN-) T, ki proizvajajo -pomočnik 1 (Th-1), celice T-pomočnik 17 (Th-17), ki proizvajajo IL-17, in citotoksične T-celice CD8+ [33;36]. Prispevek adaptivne imunosti k NASH je nadalje podprt z opažanji, da so steatoza, poškodba parenhima in lobularno vnetje zmanjšani pri imunsko oslabljenih miših Rag1−/−, ki nimajo zrelih B- in T-celic [12], kot tudi po selektivnem ablacija B-limfocitov ali CD8+ T-celic [36,37]. Z mehanističnega vidika lahko mreža citokinov, ki jo ustvarjata Th-1 in Th-17 CD4+, zagotovi spodbudo za vnetno aktivnost makrofagov [33,38], medtem ko CD{ {82}} T-celice so citotoksične proti hepatocitom prek od antigena neodvisnih mehanizmov [36]. Celice prirojene imunosti pa podpirajo funkcije limfocitov s sproščanjem interlevkina 12 (IL-12), 15 (IL-15) in 23 (IL-23) ter kemokinov limfocitov CXCL9-10-11 [33,38]. Vendar pa kronično vnetje močno vpliva tudi na jetrni imunski sistem, kar omogoča rakavim celicam, da pobegnejo imunskemu nadzoru in vzpostavijo mikrookolje, ki je nagnjeno k rasti tumorja [39]. Razvoj raka je povezan z reprogramiranjem makrofagov iz provnetnega v imunosupresivni fenotip, ki ga spremlja obogatitev regulatornih CD4+/FOXp3+ Tregov in izčrpanih CD8+-T-limfocitov [40, 41].

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Jetrni makrofagi na poti od NASH do HCC

Znotraj jeter je prisotnost signalov nevarnosti zaznana z vključevanjem receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), izraženih na Kupfferjevih celicah (KC), ki sprožijo njihovo aktivacijo [17] in izločanje vnetnih cito/kemokinov, kot so TNF-, CCL2, CXCL10. in CXCL8 (IL-8), ki spodbujata rekrutiranje in aktivacijo krožečih levkocitov, ki so odgovorni za vzdrževanje jetrnega vnetja [42]. Med rekrutiranimi celicami imajo ključno vlogo monociti, ki se znotraj jeter diferencirajo v makrofage, pridobljene iz monocitov (MoMF), za katere je značilno provnetno vedenje [42, 43]. Med razvojem bolezni MoMF bistveno prispevajo k vnetnemu odzivu in z okolico mrtvih/umirajočih steatotičnih hepatocitov povzročijo agregate, znane kot lipogranulomi ali jetrni kroni podobne strukture (CLS) [44–46]. Predvsem makrofagi, ki tvorijo hCLS, kažejo poseben fenotip, za katerega je značilno izražanje sprožilnega receptorja, izraženega na mieloidnih celicah 2 (TREM2), CD63 in glikoproteina CD9 in NMB (GPNMB) [45–47]. Zaradi njihove povezave z NASH so bile te celice preimenovane v makrofage, povezane z NASH (NAM) [45]. Zanimivo je, da so s fenotipskega vidika NAM podobni makrofagom, povezanim z brazgotinami, opisanimi v človeških fibrotičnih jetrih [48]. V tem pogledu NAM proizvajajo profibrogene mediatorje, kot sta osteopontin (OPN) in galektin-3, in se lokalizirajo v regijah, bogatih z odlaganjem kolagenskih vlaken, kar kaže na njihovo možno vpletenost v fibrogenezo, povezano z NASH [49]. Vendar pa pri miših z izločenimi CCR2- okvara rekrutacije monocitov zmanjša tvorbo hCLS, medtem ko spodbuja jetrno fibrozo, kar kaže, da lahko NAM predstavljajo heterogeno populacijo, ki je prav tako vključena v nadzorovanje brazgotinjenja tkiva [46]. Trenutno več dokazov kaže na profibrogeno vlogo NAM [49–51] in kaže na njihovo vpletenost pri prehodu iz NASH v HCC, saj je prisotnost lipo granulomov povezana z razvojem HCC [52]. Dejansko se večina HCC razvije v kontekstu cirotičnih regenerativnih nodulov, kjer lahko zmanjšanje sinusoidne poroznosti skupaj s kolagenizacijo Dissejevega prostora moti imunski nadzor [53]. Poleg tega pri ljudeh in miših prisotnost lipo granulomov, ki vsebujejo CD44+-makrofage, spremlja širjenje CD4+/FOXp3+ Tregs in tumorsko obremenitev, kar kaže na možen prispevek NAM pri spodbujanje imunosupresivnega mikrookolja [52] (slika 1). Zanimivo je, da je tumorsko mikrookolje človeških HCC v veliki meri infiltrirano tudi z makrofagi TREM2+-, ki kažejo proangiogenski in imunosupresivni fenotip [54] (slika 1), medtem ko imajo bolniki s HCC razširjeno frakcijo TREM2+- makrofagi kažejo slabo stopnjo preživetja [54]. Čeprav ti rezultati kažejo, da bi lahko imelo signaliziranje TREM2 ključno vlogo pri karcinogenezi jeter, je prispevek makrofagov, ki izražajo TREM2-, k razvoju HCC še vedno treba dodatno raziskati, saj sta velikost in število tumorjev povečana pri TREM2- miši s pomanjkljivostjo, izpostavljene protokolu hepatokarcinogeneze [55]. Ta paradoks bi lahko razložili z upoštevanjem vloge TREM2 pri dušenju vnetja jeter s preklopom makrofagov iz provnetnega v tkivno reparativni fenotip [56]. Poleg tega so lahko jetrni makrofagi TREM2 bolj heterogeni od tistega, kar izhaja iz sedanjih karakterizacij. Vpletenost TREM2 v postavitev NAFLD/NASH dodatno podpira nedavna demonstracija, da plazemske ravni TREM2 pozitivno korelirajo z resnostjo NASH pri ljudeh, kar kaže na možno uporabo TREM2 kot diagnostičnega markerja za stratifikacijo bolnikov [57].

Slika 1. Prispevek imunskih/vnetnih celic k imunskemu izmiku s HCC, povezanim z NASH. Za imunsko pokrajino HCC, povezano z NASH, je značilno širjenje celičnih skupin, ki kažejo močne imunosupresivne aktivnosti, kot so monocitne in polimorfonuklearne mieloidne supresorske celice (M- in PMN). -MDSC), s tumorjem povezani nevtrofilci (TAN), aktivirani trombociti, imunosupresivni TREM-2+ makrofagi, regulatorne T-celice in IgA+/PDL-1+ plazemske celice. Na splošno te celične podskupine prispevajo k omejevanju imunskega nadzora raka s proizvodnjo velikih količin imunomodulatornih mediatorjev, kot sta rastni faktor- 1 (TGF- 1) in interlevkin (IL)-10, ki v svojih obrniti, preprečiti delovanje efektorskih T-celic. HCC, povezan z NASH, izstopa po kopičenju nekonvencionalno aktiviranih CD4+/ICOS+/PD-1+ T–T-celic in izčrpanih CD8+/PD1+, ki so verjetno posledica kronična antigenska stimulacija, ki med drugim vključuje epitope, ki izvirajo iz oksidativnega stresa (OSE), ter molekularne vzorce, povezane s poškodbami in patogeni (DAMP in PAMP). Prehod iz NASH v HCC je povezan tudi s postopnim razvojem disfunkcionalnih NK/NKT celic, ki kažejo oslabljeno citotoksično aktivnost proti rakavim celicam.

Naraščajoča vloga nevtrofilnih granulocitov pri HCC, povezanem z NASH

Po aktivaciji KC poleg monocitov se nevtrofilci hitro rekrutirajo v jetrih kot odgovor na proizvodnjo CXCL1/2 in CXCL8, kar vodi do znatne ekspanzije jetrnega nevtrofilca v NASH [28]. Aktivacija nevtrofilcev z DAMP in PAMP prispeva k vnetju jeter s proizvodnjo ROS in sproščanjem cito/kemokinov, elastaze in mieloperoksidaze (MPO) [58]. Elastaza je prav tako vpletena v sprožitev NEToze, procesa, v katerem nevtrofilci proizvajajo zunajcelične pasti (NET), in sicer mreže podobnih struktur, sestavljenih iz filamentov DNA, histonov in nevtrofilnih proteaz [58]. NEToza je bila prvotno opisana kot mehanizem za ujetje in ubijanje mikroorganizmov med okužbami [59]. Vendar je več študij poudarilo povečanje tvorbe NET tudi v sterilnih pogojih, kot je NASH, pri čemer vzdržuje vnetje in spodbuja razvoj HCC [60]. Slednji učinek je olajšan z interakcijo nevtrofilcev z aktiviranimi trombociti [61]. Poleg tega zmanjšanje nevtrofilcev bistveno izboljša patološke znake, povezane z eksperimentalnim NASH [62]. Več poročil je opisalo tudi znatno pridobivanje nevtrofilcev v različnih modelih NASH-HCC, kar kaže na njihov prispevek k razvoju raka [40,60,63]. Nevtrofilci so heterogena celična populacija, ki obsega več funkcionalnih fenotipov, med katerimi sta tista, imenovana N1 in N2, tista, ki sta bolje označena [63]. Nevtrofilci N1 kažejo citotoksično aktivnost proti rakavim celicam in veljajo za protitumorske celice, medtem ko ima podskupina N2 zaradi svojega imunosupresivnega delovanja proti T-celicam sposobnost izbočenja [63,64]. Nevtrofilci, prisotni v jetrih NASH in mikrookolju NASH-HCC, proizvajajo veliko količino TGF- 1 in pridobijo fenotip, podoben N2-, ki daje prednost imunskemu nadzoru pred rakom [65]. Poleg tega so nedavne študije dokazale dodatno heterogenost tumorsko povezanih nevtrofilcev (TAN), izoliranih iz NASH-HCC, kar kaže, da je za te celice posebej značilna visoka ekspresija kemokinskega receptorja CXCR2 in celične adhezijske molekule 8, povezane s karcinoembrionalnim antigenom (CEACAM8; CD66b). ) [66]. TAN-ji v NASH-HCC sproščajo tudi NET-je, ki z vključitvijo Toll-like receptorja 4 (TLR4) posredujejo pri reprogramiranju naivnih CD4+ T-celic v CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs, ki so sposobni preprečiti delovanje CD8+ T-celic [40] (slika 1). To razkrije navzkrižni pogovor med prirojeno in adaptivno imunostjo kot ključnim mediatorjem v tumorigenezi, povezani z NASH, kar kaže na njegovo potencialno uporabo kot terapevtsko tarčo.

Prispevek T-celic naravnih ubijalk in naravnih ubijalk k HCC, povezanemu z NASH

Naravne celice ubijalke (NK) so heterogena komponenta prirojene imunosti in pri miših in ljudeh predstavljajo velik delež jetrnih levkocitov [67,68]. Kljub temu, da je NK celic v jetrih veliko, je njihova patološka implikacija v NASH do zdaj še vedno predmet razprave zaradi kontroverznih rezultatov [69]. Pred kratkim so Wang et al. [70] dokazujejo, da NASH spremlja ekspanzija aktiviranih NK celic, za katere je značilna visoka ekspresija ubijalskega aktivirajočega receptorja NKG2D, grancima B in INF-. Ti rezultati so skladni z opazovanji pri človeškem NASH, ki kažejo povečane ravni NKG2D v perifernih celicah NK [71]. Prispevek celic NK k NASH je nadalje potrjen s poskusi, pri katerih so uporabili izločitev transkripcijskega faktorja Nfil3 (Nfil3−/−) pri miših, ki nimajo običajnih celic NK (cNK), ne da bi izgubili del celic NK (NK), ki so rezidenčne v jetrih [72]. V primerjavi z divjimi sorodniki iz legla kažejo miši Nfil3−/− oslabitev glavnih značilnosti NASH. Nasprotno, miši s pomanjkanjem NKp46- brez celic cNK in LrNK niso zaščitene pred poškodbo jeter, ki jo povzroči NASH [73]. Vsi ti rezultati kažejo, da lahko celice cNK prispevajo k poslabšanju bolezni, medtem ko imajo lahko celice LrNK zaščitno delovanje pri NASH. Doslej je malo znanega o posledicah NK celic pri NASH-HCC zaradi omejenega števila študij. Kljub temu so podatki o HCC virusne etiologije nedavno pokazali, da so celice cNK in LrNK zmanjšane v tumorskem mikrookolju [74]. Poleg tega imata obe podskupini nereguliran fenotip, za katerega je značilno obilno izražanje T-celičnega imunoglobulina receptorja kontrolne točke in proteina 3, ki vsebuje domeno mucina (TIM-3), ki zavira izločanje citokinov in citotoksičnost, ki ovira nadzor tumorja, ki ga posreduje NK [74]. ] (slika 1).

Naravne celice ubijalke T (NKT) predstavljajo posebno podskupino T-limfocitov na vmesniku med prirojeno in adaptivno imunostjo. Za NKT celice je značilno sočasno izražanje T-celičnega receptorja (TCR) in NK celičnih površinskih receptorjev (NK1.1 pri miših ali CD161/CD56 ljudeh) [75]. Večina jetrnih NKT celic je sestavljena iz tipa I ali invariantnega NKT (iNKT), ki uporablja invariantni TCR, kodiran z genom V, medtem ko preostalih 5% predstavljajo NKT celice tipa II, ki se namesto tega opirajo na oligoklonski repertoar TCR [75]. Celice NKT prepoznajo lipidne antigene, ki jih predstavlja protein CD1d, podoben MHC razreda I, in veljajo za ključne akterje pri posredovanju imunskih odzivov in nadzoru tumorjev [75]. Razpoložljivi dokazi kažejo, da se celice NKT razširijo v jetrih NASH in igrajo ključno vlogo pri patogenezi bolezni [75–77]. Dejansko poseganje v celice NKT učinkovito izboljša poškodbe parenhima, vnetje in fibrozo v različnih eksperimentalnih modelih NASH [76,78]. Zlasti pomanjkanje celic iNKT pri miših J 18−/− ali blok celic iNKT z agonistom receptorjev retinojske kisline tazarotenom zmanjša infiltracijo T-celic CD8+ v jetrih NASH [78], kar kaže na strogo medsebojno delovanje. med citotoksičnimi celicami T in celicami iNKT v mehanizmih, ki podpirajo steatohepatitis. Kombinirana deplecija CD8+ T-limfocitov in NKT celic prav tako preprečuje razvoj HCC pri 2m−/− miših, ki prejemajo dieto z visoko vsebnostjo maščob s pomanjkanjem holina [12]. Takšen učinek vključuje nastajanje citokina LIGHT, znanega tudi kot član naddružine faktorja tumorske nekroze 14 (TNFSF14), pomanjkanje LIGHT pa je preprečilo razvoj HCC, ne da bi vplivalo na število ali status aktivacije celic T CD8+, vendar znatno zmanjšalo infiltracija celic NKT znotraj jeter [12].

Prilagodljiva imunost pri napredovanju NASH v HCC: vloga limfocitov B

Kot je navedeno zgoraj, vse več dokazov kaže na prispevek adaptivne imunosti pri podpiranju lobularnega vnetja pri NASH. V teh nastavitvah se aktivacija celic B pojavi kot zgodnji dogodek pri NASH [35,37], saj nastop eksperimentalnega NASH spremlja znatno povečanje deleža CD43−/CD23+ B{{5 }}celice, ki prispevajo k vnetju jeter s proizvodnjo provnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL-6. Aktivacijo B{9}}celic spodbuja povečana regulacija jetrnega izražanja faktorja aktivacije celic B (BAFF) [35], enega od citokinov, ki spodbujajo preživetje in zorenje celic B. Zanimivo je, da so ravni BAFF v obtoku višje pri bolnikih z NASH kot pri tistih z enostavno steatozo in korelirajo z resnostjo steatohepatitisa in fibroze [79]. V zvezi z mehanizmom, vključenim v sprožitev odzivov B-limfocitov pri NASH, nedavni podatki kažejo na aktivacijo obeh signalnih poti primarnega odziva mieloidne diferenciacije 88 (MyD88) in B-celičnega receptorja (BCR) kot odziv na črevesno disbiozo. Dejansko presaditev fekalne mikrobiote od bolnikov z NAFLD na zdrave miši povzroči histopatološke znake bolezni, vključno s povečanim številom intrahepatičnih B-celic, ki kažejo navzgor regulirano izražanje molekul, ki predstavljajo antigen in kostimulatornih molekul [37]. Poleg črevesne disbioze lahko oksidativni stres predstavlja še en pomemben sprožilec za aktivacijo B-celic, saj je pri bolnikih z NASH razširjenost intrahepatičnih celičnih agregatov B/T povezana z višjo stopnjo krožečih IgG proti epitopom, ki izhajajo iz oksidativnega stresa (OSE) [35]. ]. Poleg tega subkutana imunizacija z OSE poslabša eksperimentalni NASH s spodbujanjem pomembne humoralne reaktivnosti skupaj s širjenjem IFN- -celic T-pomožnic CD4+ [80]. V skladu s tem mikrookolje NASH poveča sposobnost B{30}}celic za predstavitev antigena s stimulacijo izražanja glavnih histokompatibilnih kompleksov I (MHCI) in II (MHCII) ter kostimulatorne molekule CD86 [ 37]. Poleg tega in vitro intrahepatične B-celice neposredno vplivajo na funkcije CD4+ celic T pomočnic (Th), tako da spodbujajo aktivacijo Th1 [81]. Tak učinek posredujejo intrahepatične, ne pa vranične B-celice, kar kaže na prisotnost posebnega B-celičnega fenotipa, diferenciranega lokalno brez sistemske vpletenosti [37]. Navzkrižni pogovor med celicami B in T je dodatno podprt s podatki, pridobljenimi pri miših brez B-celic ali s funkcionalno okvarjenimi B-celicami, ki kažejo blažjo jetrno poškodbo in nižje jetrno pridobivanje Th1-aktiviranega INF{{ 46}}CD4+ T-celic v primerjavi s kontrolnimi mišmi [35,37]. Poleg tega v jetrih B-celic NASH izražajo profibrogene gene, kot sta TGF- 1 in Timp-2, kar potrjuje že razpoložljive podatke o vlogi B-celic pri brazgotinjenju tkiva [82–84]. Omeniti velja, da bolniki z NASH pogosto kažejo povišane ravni IgA v obtoku, kar pozitivno korelira z oceno fibroze [85]. Trenutno izvor teh IgA ni znan. Plazemske celice, ki proizvajajo IgA, pa je mogoče zaznati v jetrih miši, ki imajo za hepatocite specifično pomanjkanje tirozin fosfataze T celic (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl), ki razvijejo ekstenziven NASH, če so hranjene z dieto z visoko vsebnostjo maščob [{{63 }}].

Poleg njihove vloge pri spodbujanju kroničnega vnetja in fibrogeneze, B-celice kažejo tudi prokancerogeno delovanje [84]. Dejansko je količina B-celic, ki se infiltrirajo v jetra, pri bolnikih s HCC povezana z agresivnostjo tumorja in krajšim preživetjem brez bolezni [84]. Sekvenciranje enocelične RNA (scRNA-seq) prav tako razkriva, da je matriks HCC obogaten s plazemskimi celicami v primerjavi z jetrnim tkivom cirotičnih ali zdravih darovalcev [87], medtem ko bolniki s HCC z nižjim deležem jetrnih plazemskih celic kažejo višjo stopnjo preživetja [87]. Shalapour in sodelavci so nedavno poročali, da imajo plazemske celice IgA+, povezane s HCC, ki izhaja iz NASH, imunosupresivni fenotip, za katerega je značilno izražanje PD-L1 in IL-10, in da zavirajo aktivacijo T-celic CD8+ [ 86]. Poleg tega pomanjkanje IgA obnovi sposobnost T-celic CD8+ za preprečevanje rasti tumorja [87]. Na splošno ti podatki kažejo na možnost, da ima lahko diferenciacija B-celic v plazemske celice, ki izločajo IgA, vzročno vlogo pri razvoju HCC, povezanega z NASH (slika 1).

cistanche tubulosa - protivnetno

Prilagodljiva imunost pri napredovanju NASH v HCC: vloga T-celic

Možna posledica T-celic pri NASH je bila nakazana z visoko prevalenco Th1 CD4+ T-celic, ki proizvajajo IFN, pri pediatričnih in odraslih bolnikih z NASH [88,89]. Poleg tega so miši s pomanjkanjem INF- -, ki so bile izpostavljene steatogeni dieti, manj nagnjene k razvoju obsežne poškodbe jeter v primerjavi z njihovimi divjimi primerki [90]. Podobno je selektivno izčrpavanje CD4+ T-celic izboljšalo hepatocelularno poškodbo z znižanjem izražanja IFN- skupaj s klasično aktiviranimi markerji makrofagov pri miših NASH, imuniziranih z OSE [80]. Te rezultate dodatno potrjujejo podatki, pridobljeni pri humaniziranih miših z funkcionalnim človeškim imunskim sistemom, v katerih razvoj NASH spremlja širjenje CD4+ T-celic, lokaliziranih v fibrotičnih regijah, in povečana proizvodnja INF- in IL-17A. Opozoriti je treba, da pri istih miših izčrpanje T-celic CD4+ zmanjša z NASH povezano infiltracijo imunskih celic, fibrozo in prekomerno proizvodnjo vnetnih mediatorjev [91]. Ta zadnja opažanja bi nakazovala tudi možen prispevek Th17 CD4+ T-celic, za katere je značilno izločanje IL-17A. Čeprav je več študij podprlo vpletenost celic Th17 v patogenezo NASH, splošna slika ostaja zmedena [92–96]. Pred kratkim je analiza enoceličnega zaporedja RNA (scRNA-seq) identificirala za NASH specifično podskupino jetrnih Th17 celic, imenovanih ihTh17 [97]. Za te celice je značilna visoka ekspresija CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) in izločanje velikih količin vnetnih mediatorjev [97]. Omeniti je treba, da kopičenje ihTh17 v jetrih korelira z obsegom hepatocelularne poškodbe tako pri eksperimentalnem kot pri človeškem NASH [97], medtem ko posvojeni prenos celic ihTh17 povzroči poškodbo jeter pri miših Rag2-/- z oslabljenim imunskim sistemom, ki prejemajo dieto z visoko vsebnostjo maščob, ki so običajno zaščiten pred NASH [98]. Poleg tega imajo celice Th17 tudi neposredno vlogo pri jetrni fibrogenezi, saj lahko spodbujajo aktivacijo jetrnih zvezdastih celic (HSC), saj po stimulaciji z IL-17A postanejo HSC bolj odzivne na transformirajoči rastni faktor (TGF-) , pridobivanje povečane sposobnosti za proizvodnjo kolagenskih vlaken [99]. Poleg CD4+ T-celic vse več dokazov kaže na patogenetsko vlogo citotoksičnih CD8+ T-celic pri NASH. Te celice so povečane tako v človeških kot mišjih jetrih NAFLD/NASH [12,80,100,101], zlasti pri odraslih bolnikih z NASH, ki imajo oceno fibroze večjo ali enako 2, kar kaže na možno vpletenost v jetrno fibrogenezo [102]. Patološke posledice CD8+ T-celic pri NASH so dodatno potrjene z opažanjem, da miši z oslabljeno aktivacijo CD8+ T-celic razvijejo manj steatoze in fibroze v primerjavi s kontrolnimi sorodniki iz legla [103]. Podobno izčrpavanje CD8+ T-celic izboljša lobularno vnetje in fibrozo z znižanjem deleža rekrutiranih makrofagov in aktiviranih HSC [12,101,104]. Ta eksperimentalna opažanja je mogoče enostavno razložiti glede na to, da T-celice CD8+, ki jih rekrutirajo jetra, kažejo aktiviran fenotip, za katerega je značilno povečano izražanje vnetnih mediatorjev [12,105]. Zdi se, da je rekrutiranje in aktivacija T-celic CD8+ v jetrih tesno povezano s signalizacijo interferona tipa I, kot kažejo himerne miši brez podenote interferonskega receptorja 1 (INF-R1) na T-celicah CD8+ manjše pridobivanje CD8+ T-celic v jetrih. [105]. Pred kratkim sta Dudek et al. [100] so opisali celice T CD8+, povezane z NASH, kar kaže, da imajo te celice kemokinski receptor 6 (CXCR6) motiva CXC, efektorske molekule in protein programirane celične smrti 1 (PD{100}}), to slednje kaže na aktiviran/izčrpan fenotip. Omeniti velja, da so ti avtorji tudi poročali, da imajo CXCR6+/PD1+/CD8+ celice T »samoagresivno« vedenje in po izpostavljenosti presnovnim dražljajem, kot so acetat in zunajcelični ATP ubija hepatocite na način, neodvisen od antigenov. Na splošno bi ti podatki nakazovali ključno vlogo T-celic CD8+ pri ohranjanju jetrne poškodbe pri NASH, ki vodi v brazgotinjenje tkiva. Vendar je bilo pred kratkim predlagano, da imajo celice CD8+ T (CD8+ Trm) rezidenčne spominske celice vlogo pri nadzoru fibroze jeter med razreševanjem eksperimentalnega NASH. Ta učinek je odvisen od citotoksične aktivnosti celic CD8+ Trm proti HSC. Celice CD8+ Trm dejansko privlačijo HSC na način, ki je odvisen od CCR5-, in spodbujajo njihovo smrt prek poti Fas/Fas-ligand [106]. Ta opažanja nadalje podpirajo podatki, pridobljeni pri ljudeh, kjer je kopičenje celic CD8+ Trm v jetrih vzporedno z resnostjo bolezni, kar kaže na možno vlogo teh celic pri uravnavanju napredovanja NASH [106]. Ob upoštevanju teh rezultatov se scenarij zdi bolj zapleten kot preprosta vpletenost CD{118}} T-celic pri podpiranju napredovanja bolezni. Zato je treba z nadaljnjimi preiskavami opredeliti natančno vlogo različnih podskupin celic T CD8+ v različnih stopnjah bolezni.

Vzporedno s predstavami, ki vključujejo T-limfocite v patogenezo NASH, vse več dokazov kaže na njihovo možno vpletenost v proces, ki vodi do razvoja HCC. V tej nastavitvi večdimenzionalna analiza pretočne citometrije človeških limfocitov, ki infiltrirajo HCC, razkriva obogatitev CD4+ T-celic [107], ki vključujejo nekonvencionalne aktivirane celice, ki izražajo oba aktivacijska markerja, kot je inducibilna kostimulatorna molekula (ICOS). ) in inhibitorne receptorje, kot je T-celični imunoreceptor z domenami Ig in ITIM (TIGIT) in PD-1. Zanimivo je, da te celice ne proizvajajo vnetnih citokinov po stimulaciji ex vivo, temveč je zanje značilno izražanje transkripcijskega faktorja Foxp3 in proliferacijskega markerja Ki67, kar kaže, da je razvoj HCC povezan s širjenjem lokalno proliferirajočih regulatornih T-celic ( Tregs) [107] (slika 1). Ti rezultati so skladni s konceptom, da so premaligne stopnje NASH povezane s progresivnim kopičenjem CD4+/Foxp3+ Tregs v jetrih [40]. Tregi predstavljajo imunosupresivno podskupino T-celic CD4+, ki specifično nasprotujejo funkcijam T-celic in tako prispevajo k izgubi imunskega nadzora raka [108,109] (slika 1). Dosledno izčrpavanje Treg v eksperimentalnem modelu HCC, povezanega z NASH, znatno omeji obremenitev tumorja s povečanjem jetrne številčnosti CD4+ in CD8+ T-celic, ki proizvajajo INF- - [40]. Poleg Tregsa nedavni dokazi kažejo na vlogo T-celic Th17 pri razvoju HCC, povezanega z NASH, saj je farmakološka supresija diferenciacije celic Th17 preprečila HCC pri miših NASH [13]. Zanimivo je, da so bili podobni rezultati pridobljeni tudi z motnjami v signalizaciji IL-17A [13], kar kaže na možen terapevtski cilj za preprečevanje HCC, povezanega z NASH. Ta delovanja celic CD4+ Tregs in Th17 so v nasprotju s podatki, ki kažejo, da selektivno izčrpavanje celic T CD4+ pospeši rast HCC, ko je NASH induciran pri miših s prekomerno ekspresijo Myc, značilno za hepatocite. [110]. Pri teh živalih je izguba CD4+ T-celic posledica mitohondrijskega oksidativnega stresa, ki je posledica motene presnove lipidov [110]. Trenutno ni jasno, kako so ti podatki povezani s širjenjem CD4+ T-celic, opaženih v številnih različnih modelih NASH [33], in kako lahko zmanjšanje CD4+ T-celic spodbuja rast tumorja. Dodatni nasprotujoči si podatki so bili pridobljeni o vlogi citotoksičnih CD8+ T-limfocitov pri HCC, povezanem z NASH. V številnih eksperimentalnih sistemih izčrpanost T-celic CD8+ omejuje pojavnost tumorjev [41]. Vendar pa ablacija T-celic CD8+ spodbuja HCC, ko se transgene miši, ki prekomerno izražajo aktivator plazminogena urokinaze (uPA), hranijo z dieto z visoko vsebnostjo maščob [86]. Ta odstopanja so lahko posledica razlik v eksperimentalnih nastavitvah, pa tudi zaradi dvojne vloge, ki jo imajo te celice pri podpiranju vnetja kot tudi pri nadzoru rasti rakavih celic. [111]. Nedavno poročilo Pfisterja in sodelavcev [41] osvetljuje te nedoslednosti s prikazom, da izčrpavanje CD8+ T-celic po pojavu NASH, vendar pred razvojem HCC, učinkovito zmanjša pojavnost HCC pri miših. Enocelično kartiranje T-celic CD8+ je pokazalo, da izražajo označevalce aktivacije/izčrpanosti in visoke ravni imunomodulatorne molekule PD-1. Presenetljivo je, da kljub visoki razširjenosti T-celic CD8+/PD-1+ v HCC, ki jih povzroča NASH, se ti tumorji ne odzivajo na zdravljenje z anti-PD-1, ki namesto tega spodbuja zgodnejši pojav HCC . Podobno vedenje je očitno tudi pri indukciji HCC na ozadju NASH pri miših s pomanjkanjem PD1- [41]. Ta opažanja so v nasprotju s prejšnjimi poročili, ki kažejo učinkovitost učinkovin proti PD-1 pri spodbujanju regresije tumorja pri modelih HCC, ki niso NAFLD [112], in kažejo na možnost, da pri HCC, ki izhajajo iz NASH, CD8+ /PD{86}} T-celice nimajo funkcij imunskega nadzora in namesto tega delujejo, da poškodujejo tkiva, kar je delno izničeno s signalizacijo PD-1, kar pojasnjuje neugodne učinke anti-PD{{92} } na razvoj tumorja [41] (slika 1). Zanimivo je, da so celice T CD8+/PD-1+ s profilom izražanja genov, primerljivim s profilom, opaženim pri NASH pri glodalcih, zaznavne tudi v človeških jetrih NAFLD/NASH, kar kaže na možnost, da jetrna steatoza/steatohepatitis specifično aktivira CD{ {98}}/PD-1+ celic T na način, ki daje prednost razvoju bolezni in omejuje odziv na imunoterapijo HCC [41] (slika 1). Ta opažanja so skladna z dvema nedavnima metaanalizama, ki upoštevata enajst kliničnih preskušanj faze III, vključno z več kot 5700 bolniki z napredovalim HCC, ki kažejo, da so koristi imunoterapije, usmerjene na PD-1 ali PDL-1, vidne predvsem pri bolnikih s HCC virusnega izvora, medtem ko je enako zdravljenje neučinkovito pri bolnikih s HCC, povezanimi z NAFLD [41,113]. Skupaj s tem stališčem so Leslie in sodelavci nedavno poročali, da antagoniziranje CXCR2 v nevtrofilcih senzibilizira miši z NASH-HCC na imunoterapijo proti PD-1, kar zmanjša breme tumorja in poveča stopnjo preživetja [66]. Zdi se, da je tak učinek povezan z reprogramiranjem tumorskih granulocitov proti vnetnemu fenotipu, ki ga spremlja povečana aktivacija XCR1+konvencionalnih dendritičnih celic tipa 1 (cDC1) in CD8+ T celic [66]. Ne glede na to, ali je potrjena pri ljudeh, lahko kombinirana uporaba zaviralcev CXCR2/PD-1 predstavlja uspešno strategijo za izboljšanje zdravljenja HCC, povezanega z NASH, s ponovno vzpostavitvijo imunskega nadzora raka. Kljub temu so nujno potrebne dodatne študije, ki uporabljajo bolj specifično stratifikacijo bolnikov za etiologijo NAFLD/NASH, da bi bolje opredelili dejavnike, ki prispevajo k slabemu odzivu na trenutne terapije pri teh osebah.

Slika 2. Prispevek kroničnega vnetja, presnovnih neravnovesij in hipoksije pri preoblikovanju imunske pokrajine pri HCC, povezanem z NASH

Prehod iz NASH v HCC je zapleten proces, ki vključuje več dejavnikov, kot so lipotoksičnost, oksidativni stres, presnovna neravnovesja črevesne disbioze, kronične poškodbe in hipoksija, ki posledično spodbujajo kronično vnetje, ki povzroča brazgotinjenje tkiva, in razvoj HCC. Kronično vnetje, hipoksija in presnovna neravnovesja povzročijo tudi globoko reprogramiranje imunskega sistema, ki povzroči izgubo njegovega protitumorskega delovanja, kar vodi do raka nagnjenega mikrookolja, v katerem se lahko maligne celice nemoteno razmnožujejo.

Kitajska rastlina cistanche - protitumorska

Imunomodulacijski mehanizmi, na katerih temelji HCC, povezan z NASH

Podatki, ki izhajajo iz nedavnih študij, ki preučujejo vlogo vnetnih in imunskih celic v procesih, ki vodijo do razvoja NAFLD/NASH v HCC, so dokazali, da presnovne motnje, povezane z razvojem bolezni, ne samo spodbujajo vnetje jeter, ampak lahko tudi specifično vplivajo na zmogljivost jeter. imunski sistem za preprečevanje rasti rakavih celic. Dejansko jetra NASH predstavljajo edinstveno biološko mikrookolje, v katerem soobstoj presnovnih motenj skupaj s kroničnim vnetjem določa pomembno reprogramiranje imunskega sistema [114] (slika 2). V tem kontekstu kronična aktivacija imunskih celic spodbuja pridobitev protivnetnega in/ali izčrpanega fenotipa, kar vodi v izgubo imunskega nadzora in razvoj raka [114,115] (slika 2). Na primer, pri bolnikih s HCC, povezanim z NASH, je razširjenost CD4+ in CD8+, ki izražata inhibitorni receptorski citotoksični T-limfocitni antigen 4 (CTLA-4; CD152), višja v primerjavi z s tistimi, ki trpijo zaradi HCC, povezanega z virusi [116]. Predvsem prisotnost celic T CTLA-4+/CD8+ pozitivno korelira z razmerjem serumske palmitoleinske kisline (C16:1n7) proti palmitinski (C16:0), medtem ko in vitro CD{ {22}} Izpostavljenost celic T palmitinski kislini znatno poveča delež celic, ki izražajo CTLA-4 [116]. Celice CD8+ T iz NASH-HCC kažejo tudi okvaro več presnovnih poti, kot so glikoliza, oksidacija maščob in mitohondrijsko dihanje. Takšne presnovne motnje povzročijo spremenjeno celično gibljivost, kar na koncu povzroči izgubo protitumorske sposobnosti [117]. Opozoriti je treba, da dodatek metformina obnovi funkcionalne lastnosti celic CD8+ T z delovanjem na presnovo celične energije [117,118]. Med presnovnimi neravnovesji, ki se pojavljajo pri NASH, je aberantna presnova holesterola značilen znak z resnimi posledicami za razvoj bolezni. V nedavni študiji so Tang et al. [119] so poročali, da kopičenje holesterola v celicah NKT povzroči peroksidacijo lipidov, kar vodi do njihove funkcionalne okvare in daje prednost ortotopni rasti tumorja pri debelih miših. V istih nastavitvah se citolitične funkcije jetrnih NKT celic obnovijo z zdravljenjem miši s statini za normalizacijo ravni holesterola v plazmi [120]. Na splošno ti rezultati kažejo, da lahko čezmerni vnos holesterola spodbuja imunski pobeg proti raku, tako da vpliva na funkcije NKT med napredovanjem NASH (slika 2). Zato lahko strategije, namenjene izboljšanju imunskih odzivov, posredovanih s celicami NKT, predstavljajo možen terapevtski pristop za nadzor razvoja HCC pri NASH. Kopičenje holesterola spodbuja tudi diferenciacijo disfunkcionalnih obnovitvenih makrofagov, ki vztraja tudi po omejitvi holesterola [121]. Presnovni dejavniki v kombinaciji s kronično antigensko stimulacijo vplivajo tudi na T-celice, tako da dajejo prednost jetrnemu kopičenju CD4+ in CD8+ T-celic, ki izražajo s timociti povezano beljakovino box box visoke mobilnosti (TOX), a jedrski dejavnik, ki vodi do pridobitve izčrpanega fenotipa. Predvsem ekspresija TOX v efektorskih T-celicah spodbuja povečano regulacijo zaviralnih receptorjev, kot je PD-1 [115]. Sočasno NASH spodbuja jetrno obogatitev s tumorjem povezanih makrofagov (TAM), ki kažejo visoko izraženost PD-L1, ki z vezavo na PD-1 na efektorskih celicah T transducira imunosupresivne signale [122] (slika 2). Poleg učinkov na limfocite je bilo predlagano, da jetrno okolje NASH daje prednost rekrutiranju mieloidnih supresorskih celic (MDSC) [123]. MDSC so heterogena populacija nezrelih mieloidnih celic, ki kažejo spremenljivo stanje diferenciacije. MDSC so sestavljeni iz dveh glavnih subpopulacij, znanih kot monocitni MDSC (M-MDSC) in granulocitni ali polimorfonuklearni MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC imajo skupne fenotipske značilnosti z monociti, medtem ko PMN-MDSC z nevtrofilci [124]. Ne glede na njihovo podrazvrstitev imajo MDSC ključno vlogo v tumorskem mikrookolju (TME) z izvajanjem imunosupresivnih funkcij s proizvodnjo več dejavnikov, vključno z arginazo 1 (Arg1), inducibilno sintazo dušikovega oksida (iNOS), indoleaminom 2,3- dioksigenazo 1 (IDO1), TGF, IL-10 in ROS [124]. Poleg tega z izločanjem vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), prokineticina 2 (Prok2) in matrične metaloproteinaze 9 (MMP9) MDSC spodbujajo preoblikovanje tkiva in angiogenezo ter tako vzdržujejo rast tumorja. Zanimivo je, da so MDSC povečani v jetrih NASH kot tudi v NASH-HCC [123,125], saj vnetje nizke stopnje in presnovne motnje spodbujajo aktivacijo s celičnim ciklom povezane kinaze (CCRK)/tarče rapamicinskega kompleksa 1 (mTORC1) pri sesalcih. ki poveča zaposlovanje MDSC (slika 1). Končno je kronična poškodba tkiva pri NASH močno povezana z globokim preoblikovanjem zunajceličnega matriksa, ki ima za posledico jetrno fibrozo in cirozo, kar je plodna podlaga za razvoj raka [16]. V ta zapleten proces je vključenih več dejavnikov, med njimi TGF- 1, ki ima ključno vlogo pri podpiranju brazgotinjenja tkiva, ima pa tudi močno imunomodulatorno delovanje [126]. S tega vidika TGF- 1 stimulira funkcionalne spremembe v nevtrofilcih, ki pridobijo imunosupresivni fenotip [65] in lahko spodbujajo diferenciacijo Treg [40] (slika 2). Kot rezultat, ekspanzija Treg v tumorjih zavira funkcionalno aktivnost efektorskih T-celic [40]. TGF- 1 daje prednost tudi preklapljanju makrofagov proti protivnetnemu fenotipu, ki je značilen za makrofage, povezane s tumorjem (TAM) [126]. Končno, TGF- 1 prispeva k izotipskemu preklopu B-limfocitov iz celic, ki proizvajajo IgM, na celice, ki proizvajajo IgA, za katere je, kot je omenjeno zgoraj, značilna imunsko-regulativna aktivnost [86,127]. Plazemske celice, ki proizvajajo IgA, izražajo zaviralne molekule, kot je PDL{101}}, in izločajo IL-10, močan protivnetni citokin, ki močno zavira citotoksično delovanje celic CD{104}} T [128 ] in tako oslabi imunski nadzor raka pri HCC, povezanem z NASH [86] (slika 2). Skupaj ti podatki močno kažejo, da se lahko zaradi presnovnih motenj, ki so značilne za razvoj NAFLD/NASH, imunske/vnetne reakcije, povezane z razvojem HCC, močno razlikujejo od tistih, ki so prisotne pri HCC drugih etiologij, kar morda pojasnjuje klinične posebnosti teh specifičnih tumorjev.

Faktorji, ki jih povzroča hipoksija (HIF) in vnetno mikrookolje HCC, povezano z NASH

Prejšnji razdelki so orisali zapletenost dejavnikov, ki vplivajo na vnetje jeter med karcinogenezo, povezano z NASH. Dodatno težavo predstavlja vloga hipoksije jeter in faktorjev, ki jih povzroča hipoksija (HIF) [129–135] (slika 2) pri napredovanju NASH in razvoju HCC. HIF so skupina evolucijsko ohranjenih heterodimernih transkripcijskih faktorjev, članov osnovne družine helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), ki se odzivajo na spremembe v celičnem pO2 z uravnavanjem izražanja na stotine ciljnih genov HIF [136–139]. HIF tvorita podenota (HIF), ki je inducibilna s hipoksijo in je občutljiva na kisik, in konstitutivno izražena podenota (HIF). Releji za zaznavanje kisika na dioksigenazah, odgovornih za hidroksilacijo specifičnih prolilnih (prolil-hidroksilaz ali PHD) ali asparaginilnih (faktor, ki zavira HIF1 ali FIH1) ostankov podenote HIF. Pod normoksijo je prolil-hidroksiliran HIF ubikvitiniran s kompleksom ubikvitin ligaze E3, ki vsebuje protein von Hippel-Lindau (VHL), kar vodi do proteasomske razgradnje. Istočasno hidroksilacija HIF na asparaginilnih ostankih blokira transkripcijsko aktivnost heterodimera. Odziv celic na hipoksijo se zagotovi s progresivno inhibicijo PHD, ki so občutljive na zmerno znižanje pO2 in/ali z blokiranjem aktivnosti FIH1, ki je občutljiva na hujša hipoksična stanja [136–139]. Heterodimer HIF lahko nato tvori transkripcijski kompleks s koaktivatorjem cAMP-response element binding (CREB) vezavnim proteinom (CBP) in histon acetiltransferazo p300 (p300 HAT), ki se veže na elemente, odzivne na hipoksijo (HRE) v promotorju ali ojačevalcu zaporedja ciljnih genov, ki nadzorujejo: (i) presnovni preklop proti anaerobni glikolizi; (ii) znotrajcelično uravnavanje pH; (iii) angiogenezo in vazodilatacijo; (iv) preživetje, razmnoževanje in steblo/diferenciacija; in (v) vnetni odzivi [136–139].

Poleg fizioloških funkcij so ciljni geni, ki jih nadzoruje HIF, kritični tudi v procesu karcinogeneze v številnih organih, vključno z jetri. Vse več podatkov dejansko kaže na vlogo HIF pri uravnavanju angiogeneze HCC, prehoda epitelija v mezenhim, metastaz in presnovnega reprogramiranja [133–135,140,141]. V HCC se ciljni geni HIF aktivirajo ne samo s hipoksijo, ampak tudi z več različnimi od hipoksije neodvisnimi signali, vključno z rastnimi faktorji, citokini, presnovnimi ali oksidativnimi stresi in aktivacijo onkogena prek 'nekanonične regulacije HIF' signalnih poti [142,143]. Ti mehanizmi bi lahko bili pomembni, saj, kot sta nedavno razpravljala Cramer in Vaupel [144], zaenkrat ni na voljo nobena zanesljiva meritev pO2 pri HCC pri ljudeh, čeprav lahko nekatere značilnosti teh tumorjev, kot so hipervaskularnost, nekrotična področja in odpornost na terapijo, kažejo na prisotnost hude hipoksije pri HCC pri ljudeh [144]. Iz razpoložljivih podatkov je razvidno, da lahko aktivacija HIF-1 prispeva k razvoju tumorja s spodbujanjem celične proliferacije, presnovnih sprememb, angiogeneze, invazije raka in metastaz [145,146]. Nasprotno pa je prispevek HIF-2 k razvoju HCC manj dobro opisan [147–150] kljub temu, da aktivacija HIF-2 prispeva k odpornosti HCC na kemoterapijo [151]. Poleg tega podatki in vitro kažejo, da knockdown HIF-1 poveča izražanje HIF-2 in obratno [152]. Vendar pa večina teh rezultatov izhaja iz študij brez znakov etiologije tumorja ali se nanašajo na HCC, povezane z virusom. Karakterizacija vloge HIF pri NAFLD/NASH je pokazala, da so geni, regulirani s HIF-2, vključeni v sintezo/privzem maščobnih kislin in shranjevanje lipidov [153,154]. Za hepatocite specifična delecija HIF-2 izboljša zamaščenost jeter, poškodbo parenhima in lobularno vnetje pri NASH, kar izboljša razvoj bolezni v fibrozo [155]. Ti rezultati so skladni z opažanjem, da je aktivacija HIF-2 ključna značilnost človeške NAFLD, ki korelira s prevalenco fibroze [154]. Poleg tega smo poročali, da je HIF-2 prekomerno izražen v dveh tretjinah HCC, ki se razvije pri bolnikih z NAFLD, pri čemer HIF-2 jedrna lokalizacija prevladuje pri HCC, ki izvirajo iz cirotičnih jeter [14]. Pomen HIF-2 je nadalje podprt s poskusi induciranja HCC, pridobljenih iz NASH, pri miših z okvarjenim hepatocitom HIF-2 (hHIF-2 −/− miši). Pri teh živalih izčrpanost HIF-2 prepolovi število in velikost vozličkov HCC v primerjavi z mišmi divjega tipa [14]. Takšen učinek je povezan z indukcijo p21 in p53 v rakavih celicah, kar kaže, da lahko hepatocitni HIF-2 neposredno spodbuja proliferacijo in preživetje rakavih celic (slika 1) [14]. Isti poskusi tudi kažejo, da pomanjkanje HIF-2 v parenhimskih celicah zmanjša infiltracijo HCC TAM kot tudi transkripte PDL-1 [14]. Čeprav je študija Imtiyaza et al. [156] je pokazalo, da makrofagni HIF2 modulira ekspresijo CXCR4, M-CSFR in fibronektina 1 (FN1), kar daje prednost makrofagni tumorski infiltraciji, naši podatki kažejo na možen dodaten prispevek faktorjev, ki izhajajo iz hepatocitov, pri moduliranju rekrutiranja TAM v HCC, ki izvirajo iz NASH. . Dejansko smo pokazali, da SerpinB3 (SB3), zaviralec serinske proteaze, reguliran s HIF2 -, deluje kot pro-vnetni mediator pri napredovanju eksperimentalnega NASH, ki spodbuja infiltracijo makrofagov TREM-2+ in up -regulacija protivnetnih citokinov [157]. Zanimivo je, da pri ljudeh izražanje NASH-HCC HIF-2 pomembno korelira z izražanjem SB3, medtem ko v eksperimentalnih modelih interferenca s hepatocitnim HIF-2 vpliva na izražanje SB3 [155]. Vendar pa SB3 ni edini mediator, reguliran s HIF-2 -, ki ga proizvajajo hepatociti, saj v jetrih NASH HIF-2 stimulira izločanje s histidinom bogatega glikoproteina (HRG), ki ima vlogo pri vzdrževanju vnetja jeter [155]. ]. Trenutno so mehanizmi, s katerimi bi lahko SB3 spodbujal novačenje makrofagov v HCC in možno medsebojno delovanje med SB3 in HRG, še vedno slabo opredeljeni. HIF1 bi lahko imel dodatne vloge pri moduliranju funkcije TAM v HCC, kot Wu et al. [158] so poročali, da pri bolnikih s HCC HIF1 stimulira ekspresijo v makrofagih provnetnega modulatorja sprožilnega receptorja, izraženega na mieloidnih celicah-1 (TREM-1) in da TREM-1 pozitivne TAM rekrutirajo imunosupresivni Tregs do HCC, kar vodi do zmanjšane infiltracije CD8+ T-celic in slabega preživetja. Skladno s tem blok TREM-1 pozitivnih TAM obrne imunosupresijo in odpornost proti PDL1 pri HCC [158]. Dodatne povezave, ki se nanašajo na HIF1, NASH in HCC, izhajajo iz študij, pri katerih so uporabili miši z delno okvarjenim genom SART1, ki kodira novo, od kisika neodvisno HIF-1 ubikvitin ligazo, imenovano faktor, povezan s hipoksijo (HAF), ki je odgovoren za selektivna od kisika neodvisna razgradnja HIF-1 [159]. Pri mišjih samcih SART1+/− se spontano razvije HCC, povezan z NASH, v povezavi s pomembno povečano regulacijo HIF-1 v imunskih celicah, ki krožijo in infiltrirajo jetra, vendar ne v hepatocitih. Makrofagi teh miši kažejo povečano proizvodnjo citokina CCL5, kar vodi do povečane infiltracije nevtrofilcev, nevtralizacija CCL5 pa zmanjša infiltracijo nevtrofilcev in razvoj HCC pri SART1+/− [160]. Ti rezultati so v skladu z idejo, da lahko HIF1 vzdržuje preživetje nevtrofilcev v hipoksičnih pogojih prek signalizacije NF-kB [161] in da lahko rakave celice rekrutirajo te levkocite z izločanjem več kemokinov [162]. Zanimivo je, da lahko HIF1 prispeva tudi k N2 polarizaciji nevtrofilcev [108], medtem ko s protitelesi posredovano izčrpavanje nevtrofilcev oslabi razvoj HCC pri miših [163]. Kar je bolj pomembno za HCC, povezan z NASH, izguba nfkb1 spodbuja nevtrofilijo in s staranjem povezano kronično poškodbo jeter, povezano z zamaščenimi jetri, fibrozo in razvojem HCC [163]. MDSC predstavljajo drugo celično populacijo, ki bi jo lahko potencialno modulirali HIF v HCC, saj so bili MDSC odkriti večinoma v hipoksičnih regijah človeškega HCC [164]. V skladu s tem so poročali, da HIF1 aktivira s tumorjem povezane MDSC, kar ima za posledico supresijo tako antigen-specifičnih kot tudi ne-antigen-specifičnih T-celic [165] z izražanjem PD-L1 [166]. Kljub temu je znanje o relativni vlogi HIF-1 in HIF-2 pri moduliranju delovanja vnetnih/imunskih celic pri NASH in HCC, povezanem z NASH, še vedno v veliki meri nepopolno, zato so prihodnje študije na tem področju zelo zaslužene. .

koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Zaključek in perspektive

V zadnjih letih je bil prispevek specifičnih imunskih/vnetnih mehanizmov pri podpori evolucije NAFLD/NASH k HCC deležen vse večjega zanimanja in vedno več podatkov je osvetlilo vpletenost različnih podskupin mieloidnih in limfocitnih celic. Poleg tega nastajajoči dokazi kažejo, da te celice pridobijo posebne fenotipe v tumorskem okolju, ki lahko močno vplivajo na njihovo vedenje med napredovanjem bolezni in v procesu karcinogeneze. Na medsebojno delovanje med različnimi populacijami jetrnih celic močno vplivajo tudi bakterijski produkti, pridobljeni iz črevesja, presnovni/prehranski signali in hipoksija. Ti dejavniki so verjetno sposobni modulirati celične odzive na nasprotne načine, kar morda pojasnjuje, zakaj lahko imunske/vnetne celice vzdržujejo razvoj HCC s podpiranjem kroničnega vnetja in hkrati dajejo prednost imunskemu izogibanju rakavim celicam. Razumevanje te kompleksnosti bo v naslednjih letih predstavljalo izziv za raziskovalce na tem področju. Vpliv teh študij na diagnozo in zdravljenje HCC, povezanega z NASH, je že opazen in pojasnjuje možne razloge za slab odziv na zaviralce imunskih kontrolnih točk, opažen pri teh bolnikih. Iz tega je mogoče predvideti, da bi podrobnejše informacije o delovanju imunskih/vnetnih celic pri karcinogenezi, povezani z NASH, vodile do inovativnih terapij, prilagojenih tej obliki HCC.

Reference

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Globalno breme NAFLD in NASH: trendi, napovedi, dejavniki tveganja in preprečevanje. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Modeliranje bremena bolezni NAFLD na Kitajskem, v Franciji, Nemčiji, Italiji, na Japonskem, v Španiji, Združenem kraljestvu in Združenih državah za obdobje 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. Nova definicija za maščobno bolezen jeter, povezano s presnovno disfunkcijo: mednarodna strokovna soglasna izjava. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW in Rinella, M. (2021) Nealkoholna maščobna bolezen jeter. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocelularni karcinom. N. angl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB in Loomba, R. (2021) Globalna epidemiologija HCC, povezanega z NAFLD: trendi, napovedi, dejavniki tveganja in preprečevanje. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. in Harrison, SA (2023) Hepatocelularni karcinom, povezan z NAFLD: naraščajoči izziv. Hepatologija 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM in Lee, H. (2019) Posodobitev o hepatocelularnem karcinomu: pregled patologov. Svet J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. in Colombo, M. (2022) Značilnosti hepatocelularnega karcinoma pri nealkoholni maščobni bolezni jeter. kopati Liver Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Molekularna karakterizacija hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ in Karin, M. (2019) Predklinični modeli za preučevanje HCC, ki ga poganja NASH: kako uporabni so? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014) Presnovna aktivacija intrahepatičnih celic CD8+ T in celic NKT povzroča nealkoholni steatohepatitis in raka jeter prek navzkrižnega pogovora s hepatociti. Rakava celica. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) IL-17A, povezan z metabolnim vnetjem, povzroča nealkoholni steatohepatitis in hepatocelularni karcinom. Rakava celica. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) Za hepatocite specifična delecija HIF2 preprečuje z NASH povezano rakotvornost jeter z zmanjšanjem proliferacije rakavih celic. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY in Seki, E. (2019) Vnetje in rak jeter: molekularni mehanizmi in terapevtski cilji. Semin. Liver Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. in Heikenwalder, M. (2019) Od NASH do HCC: trenutni koncepti in prihodnji izzivi. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. in Tacke, F. (2016) Imunologija v jetrih – od homeostaze do bolezni. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Črevesna pregrada in prepustnost pri zdravju, debelosti in NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. in Crawford, PA (2022) Vključevanje prispevkov mitohondrijskega oksidativnega metabolizma k lipotoksičnosti in vnetju v patogenezi NAFLD. Biochim. Biophys. Acta Mol. Celica. Biol. Lipidi 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Razumevanje vloge mikrobioma črevesja in mikrobnih metabolitov pri nealkoholni maščobni bolezni jeter: trenutni dokazi in perspektive. Biomolekule 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. in Zhang, X. (2022) Prehrana in črevesni mikrobiom pri zamaščenih jetrih in z njim povezanem raku jeter. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK, in Friedman, SL (2022) Interakcije jetrnih zvezdastih celic in imunskega sistema pri NASH. Spredaj. Endocrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK in Kumar, A. (2022) Jetrna regeneracija pri cirozi. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Povečana jetrna oksidativna poškodba DNK pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom, pri katerih se razvije hepatocelularni karcinom. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP in Heikenwalder, M. (2019) Trombociti pri kronični bolezni jeter, od klopi do postelje. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Trombocitni GPIb je posrednik in potencialna intervencijska tarča za NASH in kasnejši rak jeter. Nat. med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. in Akcit, F. (2005) Povprečni volumen trombocitov pri bolnikih z debelostjo. Int. J. Clin. Prakt. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN in Feldstein, AE (2012) Povprečni volumen trombocitov kot marker povečanega srčno-žilnega tveganja pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom. Hepatologija 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT in McIntyre, TM (2011) Lipopolisaharidno signaliziranje brez jedra: kaskade kinaze spodbujajo odvajanje trombocitov provnetnih mikrodelcev, bogatih z IL-1 -. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. in van der Sluijs, P. (2015) Izločanje trombocitov: tako raznoliko kot zrnca ... ali ne? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. in Minuz, P. (2019) Zunacelični vezikli, pridobljeni iz trombocitov, kot tarča antitrombocitnih sredstev. Kakšni so dokazi? Spredaj. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L¨aubli, H. in Borsig, L. (2010) Selektini spodbujajo tumorske metastaze. Semin. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. in Albano, E. (2020) Prilagodljiva imunost: nastajajoči akter pri napredovanju NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM in Brunt, EM (2014) Patološke značilnosti bolezni zamaščenih jeter. Gastroenterologija 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Odzivi limfocitov na antigene, ki izvirajo iz oksidativnega stresa, prispevajo k razvoju nealkoholne maščobne bolezni jeter (NAFLD). Free Radic. Biol. med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. in Heikenwalder, M. (2022) T celice: prijatelji in sovražniki v patogenezi in hepatokarcinogenezi NASH. Hepatologija 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Aktivacija intrahepatičnih celic B, ki jo poganja mikrobiota, poslabša NASH prek prirojenega in prilagodljivega signaliziranja. Hepatologija 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. in Gautier, EL (2022) Značilnosti brezalkoholnega steatohepatitisa, posredovane z imunskimi celicami. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. in Kelley, RK (2019) Imunoterapija pri hepatocelularnem karcinomu: kompleksna povezava med vnetjem, fibrozo in imunskim odzivom. J. Immunother. Rak 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) Interakcija regulatornih T-celic in zunajcelične pasti nevtrofilcev prispeva k rakotvornosti pri nealkoholnem steatohepatitisu. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH omejuje protitumorski nadzor pri HCC, zdravljenem z imunoterapijo. Narava 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. in Feldstein, AE (2018) Sprožitev in razrešitev vnetja pri NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. in Tacke, F. (2017) Makrofagi pri nealkoholni maščobni bolezni jeter: vzornik patogenega imunometabolizma. Semin. Liver Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. in Savard, C. (2013) Kristali holesterola v jetrih in kroni podobne strukture razlikujejo NASH od preproste steatoze. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Pokrajina medceličnega preslušavanja v zdravih jetrih in jetrih NASH, razkrita z gensko analizo enoceličnega sekretoma. Mol. Celica. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dinamični premiki v sestavi rezidenčnih in rekrutiranih makrofagov vplivajo na preoblikovanje tkiva pri NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020) Nišno specifično reprogramiranje epigenetskih pokrajin spodbuja raznolikost mieloidnih celic pri nealkoholnem steatohepatitisu. Imuniteta 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Reševanje fibrotične niše ciroze človeških jeter na ravni ene celice. Narava 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Jetrni kroni podobna struktura: edinstvena histološka značilnost pri nealkoholnem steatohepatitisu pri miših in ljudeh. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Kristalizacija holesterola v lipidnih kapljicah hepatocitov in njena vloga pri mišjem NASH. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Preslušavanje med jetrnimi makrofagi in okoliškimi celicami pri nealkoholnem steatohepatitisu. Spredaj. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Ključne značilnosti okolja, ki spodbuja raka jeter v odsotnosti ciroze. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP in Iannacone, M. (2017) Determinante dinamike T-celic CD8+ jetrnega efektorja. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Integrirana analiza poudarja imunosupresivno vlogo makrofagov TREM2+ pri hepatocelularnem karcinomu. Spredaj. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 ščiti jetra pred hepatocelularnim karcinomom z večfaktorskimi zaščitnimi mehanizmi. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP in Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 spodbuja nastanek obnovitvenih makrofagov in endotelijskih celic med okrevanjem po jetrih poškodbe tkiva. Spredaj. Immunol. 11, 616044, https://doi.org