Vpogled v patogenezo nevrodegenerativnih bolezni: Osredotočite se na mitohondrijsko disfunkcijo in oksidativni stres 1. del

Povzetek: S staranjem prebivalstva narašča pojavnost nevrodegenerativnih bolezni. Zaradi intenzivnih raziskav so bili narejeni pomembni koraki pri razjasnitvi patogenetskih kaskad in pomembno impliciranih mitohondrijske disfunkcije in oksidativnega stresa.

Z nenehnim izboljševanjem sodobne medicine in življenjskega standarda se povprečna življenjska doba ljudi vedno daljša, kar pomeni tudi, da postaja staranje prebivalstva vse hujše. Čeprav se morajo starejši srečevati s številnimi zdravstvenimi in življenjskimi težavami, izguba spomina ni nujno ena izmed teh težav.

Pravzaprav je veliko starejših ljudi z odličnim spominom. Ne morejo samo vzdrževati svojega vsakdanjega življenja, ampak tudi uporabiti svoje življenjske izkušnje za reševanje težav. Kar zadeva upad spomina, mnogi mislijo, da je to posledica starosti, v resnici pa je to le napačno prepričanje.

Študije kažejo, da ni neposredne povezave z izgubo in staranjem prebivalstva. Ne glede na to, ali smo mladi ali stari, se naši možgani lahko popravijo sami; če redno treniramo, lahko izboljšamo svoj spomin. Upad spomina pri starejših je večji, ker njihovi možgani niso popolnoma razgibani, kar vodi v upad možganov.

Za krepitev spomina lahko sprejmemo nekaj ukrepov, kot je razgibavanje možganov z različnimi dejavnostmi, kot so branje, pisanje, slikanje, potovanja in druženje. Poleg tega smo lahko pozorni tudi na prehrano in življenjske navade, kot so vzdrževanje dobre kakovosti spanja, uravnotežena prehrana in izogibanje nezdravemu vedenju, kot sta kajenje ali pitje.

Zato ne bi smeli poudarjati upadanja spomina zaradi staranja prebivalstva, ampak bi morali biti bolj aktivni pri razgibavanju in ohranjanju možganov. Z izboljšanjem spomina lahko zaščitimo svoje zdravje in svobodno življenje. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinek Cistanche izvira iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko na različne načine spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Vendar pa je razpoložljivo zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni in amiotrofične lateralne skleroze večinoma simptomatsko, ki zagotavlja manjše koristi in kvečjemu upočasni napredovanje bolezni.

Čeprav so v predkliničnem okolju zdravila, usmerjena v mitohondrijsko disfunkcijo in oksidativni stres, dala spodbudne rezultate, so klinična preskušanja bila neuspešna ali pa so imela nedokončne rezultate. Verjetno je, da so v času klinične diagnoze patogenetske kaskade polne in da je precejšnje število nevronov že degeneriralo, zaradi česar molekule, usmerjene v mitohondrije, ali molekule antioksidantov ne morejo ustaviti ali obrniti procesa.

Dokler nadaljnje raziskave ne bodo zagotovile učinkovitejših molekul, lahko zdrav življenjski slog z veliko prehranskimi antioksidanti in izogibanjem eksogenim oksidantom odloži začetek nevrodegeneracije, medtem ko lahko družinskim primerom koristi genetsko testiranje in agresivno zdravljenje, ki se je začelo v predklinični fazi.

Ključne besede: mitohondrijska disfunkcija; oksidativni stres; antioksidanti; Alzheimerjeva bolezen; Parkinsonova bolezen; amiotrofična lateralna skleroza.

1. Uvod

Staranje povezuje vrsto fizioloških pomanjkljivosti in spremenljivo stopnjo kognitivnih motenj, kar je tudi glavni dejavnik tveganja za nevrodegenerativne bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen (AD), Parkinsonova bolezen (PD) ali amiotrofična lateralna skleroza (ALS) [1].

Iz ogromne količine raziskav, katerih namen je bil razkriti mehanizme staranja in nevrodegeneracije, se je pojavilo več kosov sestavljanke, vendar je pred nami še dolga pot, da dojamemo celotno sliko. Vendar se zdi, da imata oksidativna škoda, ki jo povzročajo prosti radikali, in mitohondrijska disfunkcija pomembno vlogo pri obeh procesih.

2. Normalno staranje

Staranje možganov poteka na molekularni, celični in histološki ravni [2]. Povezuje nižje ravni nevronske presnovne aktivnosti, subtilne spremembe v nevronski strukturi v več nevronskih krogih, kot tudi sinaptično atrofijo, citoskeletne nepravilnosti, kopičenje fluorescenčnih pigmentov ter reaktivne astrocite in mikroglijo [3,4].

Raziskave kažejo, da hipotalamus sproži in nadzira postopno upadanje energetske presnove celotnega telesa [5,6]. Z izločanjem nevrohormonov, povezavami z endokrinim sistemom in projekcijami oreksinergičnega jedra na retikularni aktivacijski sistem [5] hipotalamus uravnava raven stresa, metabolizem, spanje ter vpliva na subjektivno zaznano kakovost življenja in vzpostavljanje socialnih odnosov [5]. 7–9].

Degeneracija suprahiazmatskega jedra lahko dodatno prispeva k motnjam cirkadianega ritma in motnjam spanja [10–12]. Omejevanje spanja lahko povzroči kopičenje nevronskih strupenih odpadkov in omeji nevrogenezo v starajočih se možganih, kar sproži začaran krog, ki poveča nevrodegenerativni proces [13].

Dodatni dejavniki prispevajo k zmanjšani presnovi možganskih celic. Cerebralni metabolizem je odvisen predvsem od stalne oskrbe z glukozo in kisikom skozi krvni obtok in v omejenem obsegu od laktata [14].

Nevronski privzem glukoze posredujejo transporterji glukoze (GLUT), nato pa se s heksokinazo pretvori v glukozo-6-fosfat (G6P). Razpoložljivost ATP kot taka, odvisno od oskrbe s kisikom in mitohondrijske oksidativne fosforilacije (OXPHOS), moti privzem glukoze [5,15]. OXPHOS proizvede znatno večje količine ATP v primerjavi z glikolizo [16,17].

Pri staranju je lahko zmanjšan metabolizem posledica mitohondrijske disfunkcije in zmanjšane sinteze ATP ter vaskularnih sprememb, ki vodijo do omejene oskrbe s kisikom.

Visoka poraba celične energije v živčnem sistemu, ki se uporablja za sinaptični prenos (približno 80 % porabe energije v možganih) [18, 19], sinaptogenezo in sinaptično obrezovanje [18, 20] povezuje visoko stopnjo nastajanja reaktivnega kisika. vrste, predvsem z elektroni, ki uhajajo iz mitohondrijske transportne verige elektronov (ETC).

Prekomernega nastajanja prostih radikalov ni mogoče nevtralizirati z antioksidativno obrambo in vodi do oksidativnega stresa, vpletenega v staranje od petdesetih let prejšnjega stoletja, ko je Harman predlagal, da poškodbe biomolekul, kot so beljakovine, lipidi in DNK, ki jih povzročijo prosti radikali, povzročijo zmanjšanje njihove biokemične in fiziološka funkcija pri staranju [21].

Raziskave so dejansko pokazale spremenjeno sestavo fosfolipidov v možganih starejših ljudi in živali skupaj s povečano tvorbo malondialdehida (označevalec peroksidacije lipidov), ki tvori usedline, povezane z intranevronskim lipofuscinom [22], in povišanimi karbonilnimi ostanki (označevalec oksidacije beljakovin) [ 23].

Poleg tega se zaradi staranja zmanjšajo antioksidativni obrambni sistemi, kot je astrocitni glutationski sistem [24], ki dodatno potencira oksidativni stres [2]. Mitohondriji so podvrženi vrsti s starostjo povezanih sprememb, kot so fragmentacija ali povečanje [25], povečana mitohondrijska DNA (mtDNA). ) oksidativne poškodbe [26], kažejo motnje v delovanju dihalne verige [27] in homeostaze kalcija [28].

Te spremembe povezujejo zmanjšanje znotrajceličnih ravni NAD+, kar poslabša delovanje encimov, odvisnih od NA, kot so sirtuini (SIRT) in histonske deacetilaze [29, 30]. Sirtuini so evolucijsko zelo ohranjeni encimi, ki sodelujejo pri uravnavanju življenjske dobe in staranja v različnih organizmih, od kvasovk do sesalcev [31].

Pri sesalcih so SIRT 3, 4 in 5 v mitohondrijih, SIRT 2 v citosolu, SIRT 1, 6 in 7 pa v jedru [32]. Raziskave so pokazale, da je SIRT 1, predvsem v hipotalamusu, ključni akter pri nadzoru staranja in dolgoživosti v organizmih sesalcev [33,34].

Skrajšanje telomer, ki spodbuja kromosomsko stabilnost med replikacijo celic [35], je bilo sprva zanemarjeno kot pomembno vplivanje na možgane, saj so nevroni v bistvu postmitotične celice, ki se ne razmnožujejo več.

Vendar je bil ta pogled izpodbijan z dokazovanjem aktivnosti celičnega cikla v 10–20 % nevronov v skorji zdravih starajočih se možganov in pri AD [36,37], pa tudi s prisotnostjo nevralnih izvornih celic v subventrikularnih in subgranularnih conah v horoidni pleksusi in možganske ovojnice [38]. Poleg tega se glialne celice (zlasti mikroglija) aktivno razmnožujejo, pri čemer se telomeri postopoma krajšajo po vsaki celični replikaciji [39].

Staranje povzroči tudi vnetni fenotip, med katerim kot odziv na mutacije in poškodbe DNA jedrski faktor-κB (NF-κB) sproži transkripcijo faktorja tumornekroze (TNF-) in različnih vnetnih interlevkinov (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

ROS imajo v tem procesu ključno vlogo, saj fosforilirajo in razgrajujejo IκB, ki se veže na NF-κB in ga inaktivira [41]. Majhne količine ROS sprožijo signalne kaskade za preživetje, aktivirani NF-κB zavira c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) in apoptozo ter uravnava antioksidativne in anti-apoptotične gene, kot je manganova superoksidedizmutaza (MnSOD) [42].

Vendar pa visoke koncentracije ROS aktivirajo NF-κB preko protein kinaz in sprožijo signalne poti celičnega stresa. Poškodovani nevroni spremenijo teionsko ravnovesje v intersticijskem prostoru in povzročijo sproščanje citokinov, s čimer se aktivira mikroglija [43,44].

Čeprav ima TNF pomembno vlogo pri učenju in sinaptični plastičnosti [45], bo prekomerna aktivacija mikroglije povzročila degeneracijo sinaps in funkcionalne okvare, značilne za staranje in nevrodegeneracijo [46].

Poleg tega vnetni odzivi inducirajo druge transkripcijske faktorje, kot sta signalni pretvornik in aktivator transkripcije (STAT-1) in receptor gama, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma (PPAR), slednji ima pomembno vlogo v mitohondrijski biogenezi [47] .

Kot tak lahko sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP), zlasti v astrocitih, sproži več s starostjo povezanih nevrodegenerativnih bolezni [48].

3. Mitohondriji v možganih

Visoka cerebralna presnovna aktivnost je odvisna predvsem od oksidativne fosforilacije za proizvodnjo ATP. Vendar pa mitohondriji izvajajo tudi druge pomembne funkcije v možganih.

Stalno signaliziranje vodi do nenehnih variacij koncentracij kalcija v citosolu in mitohondriji v sodelovanju z endoplazmatskim retikulumom imajo ključno vlogo pri uravnavanju nevrotransmisije s pufriranjem kalcija v presinaptičnih terminalih in uravnavanjem ravni somato-dendritičnega kalcija [49, 50]. Poleg tega mitohondriji uravnavajo celični cikel in nadzorujejo celično smrt [51].

Za izpolnjevanje teh raznolikih funkcij je ključnega pomena vzdrževanje mitohondrijske kondicije, ki zahteva učinkovite mehanizme nadzora kakovosti [52], ki se dosežejo z mitohondrijsko biogenezo in cepitvijo (ločitev posameznega organela na dva ali več hčerinskih organelov, ki so bistveni za naselitev delečih se ali rastočih celic znotraj ustrezno število mitohondrijev), fuzija (proces, skozi katerega si mitohondriji delijo bistvene komponente) in mitofagija (odstranitev poškodovanih mitohondrijev, preden ti povzročijo apoptozo celotne celice) [53,54].

Poleg tega je treba mitohondrije prevažati vzdolž aksonov, da zagotovijo energijo po celotnem aksonu [2].

3.1. Mitohondrijska dihalna veriga in proizvodnja ROS

Mitohondrij ima gobasto zunanjo mitohondrijsko membrano (OMM), ki omogoča prosto gibanje majhnih ionov in nenabitih molekul, ter neprepustno notranjo mitohondrijsko membrano (IMM), ki ovija mitohondrijski matriks.

Med IMM in OMM je medmembranski prostor [55]. Mitohondrijska transportna veriga elektronov (ETC) je sestavljena iz več proteinskih kompleksov, ki se nahajajo v IMM, ki uporabljajo elektrone, odstranjene z reduciranim nikotinamid adenin dinukleotidom (NADH) in flavinadenin dinukleotidom (FADH2) iz Krebsovega cikla, za črpanje protonov iz matriksa v medmembranski prostor, s čimer generiranje potencialnega gradienta čez IMM, ki bo uporabljen v zadnjem koraku OXPHOS za sintezo ATP [56].

Da bi lahko pravilno delovali, morajo biti ti kompleksi sestavljeni z zloženim IMM (mitohondrijske kriste) v specifično konfigurirane strukture [57]. Tudi v normalnih pogojih 1–2 % celotnega porabljenega kisika uhaja in ustvarja ROS [58].

Vsaj osem mitohondrijskih mest lahko ustvari ROS, pri čemer kompleksi I, II in III največ prispevajo [55,59]. S peroksidacijo lipidov, oksidacijo beljakovin in poškodbo DNA lahko ustvarjeni ROS spremenijo delovanje mitohondrijev in povečajo hitrost produkcije ROS, kar ima vrhunec degeneracijo nevronov [60,61].

3.2. Homeostaza mitohondrijev in celičnega kalcija

Kalcij je vključen v številne nevronske funkcije, kot so diferenciacija, sproščanje veziklov in sinaptični prenos ali celična smrt in preživetje [62,63]. Prehodna nihanja v citosolnem Ca2+ delujejo kot sekundarni posredniki.

Ravni prostega citosolnega Ca2+ so v nanomolskih razponih, medtem ko so zunajcelične ravni milimolarne. Do dotoka kalcija pride prek ligandov ali napetostno odvisnih kalcijevih kanalov (VGCC), Ca2+ pa se lahko sprosti tudi iz znotrajceličnih zalog Ca2+, med katerimi ima osrednjo vlogo endoplazmatski retikulum (ER) [64]. Vezava agonista na receptorje za inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) ali na ryanodinreceptorje (RyR) povzroči sproščanje Ca2+ iz ER [65].

Da pa bi bilo povečanje citosolnega Ca2+ kratkotrajno, se mora kalcij hitro očistiti z odtokom kalcija, vezavo na puferske proteine ​​Ca2+- [66] ali privzem v ER ali mitohondrije [62] .

Iztok Ca2+ dosežeta Ca2+-ATPaza plazemske membrane, ki črpa Ca2+proti koncentracijskemu gradientu, medtem ko hidrolizira ATP, in izmenjevalec Na+/Ca2+ (NCX ), ki se zanaša na natrijev gradient za iztiskanje Ca2+ [67].

ER Ca2+ privzem izvaja Ca2+-ATPaza (SERCA) od ATP-odvisnega sarko-endoplazmatskega retikuluma [68], medtem ko mitohondrijski Ca2+ privzem posreduje napetostno odvisen anion-selektivni kanalske beljakovine (VDCA), ki posredujejo pri prenosu Ca2+ v medmembranski prostor, od koder mitohondrijski Ca2+ uniporter (MCU), lociran na IMM, nadalje prenaša kalcij v mitohondrijski matriks.

Povečanje mitohondrijskega kalcija aktivira dehidrogenaze ETC in proizvodnjo ATP [69]. Vendar lahko preobremenitev s kalcijem spremeni potencial mitohondrijske membrane, odpre pore mitohondrijske prepustnosti (MPTP) in povzroči sproščanje citokroma c [70].

Koncentracije Ca2+ v mitohondrijih morajo biti kot take natančno uglašene.

Mitohondrijski izmenjevalec Na+/Ca2+, ki se nahaja v IMM in se imenuje NCLX, ker lahko izmenjuje tudi Li+ za Ca2+, iztisne Ca2+ iz mitohondrijske matrike z uporabo elektrokemičnega gradienta Na+[71], medtem ko iz medmembranskega prostora Ca2+ iztisnejo Na+/Ca2+ izmenjevalec 3 in VDACs [72]. Slika 1 prikazuje mehanizme, vključene v celično homeostazo kalcija.

Slika 1. Znotrajcelična homeostaza kalcija. Dotok Ca2+ v celice posredujejo napetostno odvisni kalcijevi kanali (VGCC), ligandno odvisni kalcijevi kanali (LGCC) in v izjemnih okoliščinah obratno delovanje izmenjevalca natrij/kalcij (NCX).

Poleg tega se Ca2+ lahko sprosti iz ER po vezavi inozitol-1,4,5-trifosfata (IP3) na specifične receptorje (IP3R) ali ryanodinske receptorje (RyR).

IP3 nastane z vezavo ligandov na G-protein sklopljene receptorje plazmaleme, kar aktivira fosfolipazo C, da cepi fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat, kar povzroči drugi messenger IP3.

Presežek citosolnega kalcija se odstrani z izlivom skozi NCX in Ca2+ ATPazo (PMCA) plazemske membrane ter ga privzem v ER s Ca2+-ATPazo sarkoendoplazmatskega retikuluma (SERCA).

Mitohondriji puferijo citosolni kalcij skozi mitohondrijski kalcijev uniporter (MCU) in iztisnejo presežek Ca2+ skozi Na+/Ca2+izmenjevalnik (NCLX). Poleg tega citosolni Ca2+ vezavni proteini (CBP) delujejo kot signalni pretvorniki.

Pri nadzoru znotrajceličnih koncentracij Ca 2+ mitohondriji sodelujejo z ER prek z mitohondriji povezanih ER membran (MAM) [73], mikrodomen, kjer je OMM le 10–100 nanometrov ločen od ER [74,75].

Ta področja so obogateni ininozitol 1,4,5-trifosfatni receptorji (IP3Rs) [76], ki tvorijo funkcionalne komplekse z VDAC preko spremljevalca, Grp75 (protein 75, ki ga uravnava glukoza), ki spada v družino proteinov toplotnega udara 70 [77]. ].

Kompleksi IP3R-Grp75-VDAC uravnavajo prenos Ca2+ iz ER v mitohondrije [74]. Apozicija ER na mitohondrije je nadzorovana s fosfofurinskim kislinskim sortirnim proteinom 2 (PACS2) [78]. Zmanjšana kontaktna mesta med ER in mitohondriji, ki jih povzroči delecija PACS2, povzročijo fragmentacijo mitohondrijev in apoptozo [79].

PACS2 je funkcionalno povezan s fosfatidilserin sintazo-1 (PSS1), encimom, ki se nahaja v MAM in posreduje pri prenosu lipidov med ER in mitohondriji [80]. Ugotovili so, da sta PACS2 in PSS1 regulirana navzgor pri transgenih miših z AD kot tudi pri bolnikih s poznim nastopom AD [74,81]. Opisanih je bilo več drugih komponent MAM, ki sodelujejo pri homeostazi kalcija in signalnih kaskadah, kot so:

- Bap31 (B cell receptor-associated protein 31), ki interagira z OMM proteinom Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), ki interagira z proteinom OMM, ki interagira s tirozin fosfatazo 51 [83];

- Sig-1R (Sigma neopioidni intracelularni 1-receptor 1), spremljevalec, ki veže Grp78; v pogojih stresa ER se Grp78 disociira od lipidnih splavov ER in aktivira nerazvit proteinski odziv (UPR) [ 84,85];

- Protein kinazi podobna endoplazemska retikulum kinaza (PERK), ki ob aktiviranju zmanjša sintezo beljakovin, dokler se nakopičene nezvite beljakovine ne očistijo [86].

3.3. Mitohondrijska dinamika

Mitohondriji so dinamični organeli, ki lahko spreminjajo svoje število, obliko, velikost in položaj v citoplazmi s skrbnim uravnoteženjem dveh nasprotnih procesov: mitohondrijske fuzije in cepitve [87].

Cepitev uravnavata dva proteina: Drp1 (dinaminu soroden/podoben protein 1) in Dnm2 (dinamin 2) [88]. Začetni korak je ovijanje endoplazmatskega retikuluma okoli mitohondrijev in zmanjšanje premera slednjih s 300–500 nm na približno 150 nm [89]. Prostorska povezava podvajajoče se mtDNA s kontaktnimi mesti ER-mitohondrije pojasnjuje porazdelitev mtDNA v podvajajočih se organelih [90].

Po tem koraku se citosolni protein Drp1 rekrutira na že označeno mesto zožitve na OMM in veže na fosfolipidno membrano s pomočjo adapterskih proteinov, kot so MFF (faktor mitohondrijske cepitve) in proteina mitohondrijske dinamike 49 in 51 (MiD49 in MiD51) [91].

Po rekrutaciji Drp1 se okoli mitohondrijev oblikuje obročasta struktura [92], po kateri hidroliza GTP potencira zoženje mitohondrijske membrane [87].

Zadnji korak je novačenje Dnm2, GTPaze, ki se sestavi na označenem mestu in zaključi proces cepitve [93]. Zožitev in delitev IMM je odvisna od kalcija in se pojavi na kontaktnih mestih ER-mitohondrijev, morda celo pred rekrutiranjem Drp1 [94].

Mitohondrijska fuzija je nasprotni proces, pri katerem se membrani dveh mitohondrijev zlijeta, kar povzroči en sam mitohondrij in omogoči delitev bistvenih komponent med dvema organeloma.

Proces uravnavata dva druga proteina z aktivnostjo GTPaze, Mfn1 in Mfn2 (mitofuzina 1 in 2) za fuzijo OMM, medtem ko je zlitje IMM pod nadzorom druge GTPaze, OPA1 (optična atrofija 1) [95].

Po vezavi dveh mitohondrijev (posredovano prek domen GTP) dva sosednja OMM povečata svojo kontaktno površino, čemur sledi njuna fuzija zaradi hidrolize GTP, poznejših konformacijskih sprememb in oligomerizacije Mfns [96].

Po fuziji OMM fuzijo IMM posreduje OPA1, vstavljen z IMM, ki ga lahko razcepita dve membransko vezani metaloproteazi, OMA1 in YME1L, kar povzroči dva fragmenta z visoko molekulsko maso (L-OPA1) in tri krajše fragmente (S-OPA1) [97] .

Interakcija L-OPA1 s kardiolipinom, vstavljenim v IMM, je ključna za poganjanje membranske fuzije [98]. Ravnovesje med OMA1 ali YME1L cepitvijo OPA1 uravnava mitohondrijsko fisijo [99].

Stimulacija OXPHOS inducira YME1L cepitev OPA1 in mitohondrijsko fuzijo, medtem ko je cepitev OPA1 z OMA1 odziv na stres in lahko povzroči tudi mitohondrijsko fragmentacijo [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com