Presečišča med pljučnico, znižanim odstotkom nasičenosti s kisikom in imunsko aktivacijo posredujejo pri depresiji, anksioznosti in simptomih, podobnih sindromu kronične utrujenosti zaradi COVID-a-19: Nomothetic Network Approach

e Oddelek za psihiatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza Chulalongkorn, Bangkok, Tajska

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

POVZETEK

Ozadje

COVID-19je povezan znevropsihiatričnasimptomi, vključno z večjo depresijo, anksioznostjo insindromu kronične utrujenosti (CFS) in psihosomatski simptomi.

Cilji

Za razmejitev povezav med afektivnimi in CFS podobnimi simptomi vCOVID-19in prsni koš izračunananomalije tomografskega skeniranja (CCTA), nasičenost s kisikom (SpO2), interlevkin (IL)-6, IL-10, C-reaktivni protein(CRP), albumin, kalcij, magnezij, topni angiotenzin-konvertaza (ACE2) in topni napredniprodukti glikacije (sRAGE).

Metoda

Zgornji biomarkerji so bili ocenjeni v 60COVID-19bolnikov in 30 zdravih kontrolnih oseb, ki so imele mepreiskave Hamiltonove depresije (HDRS) in anksioznosti (HAM-A) ter fibromialgije inkronična utrujenost (FF) Ocenjevalne lestvice.

Rezultati

Delna analiza najmanjših kvadratov-SEM je pokazala, da je mogoče zanesljive latentne vektorje izluščiti iz a) ključadepresivni in anksiozni ter psihosomatski simptomi (fiziološko-afektivni ali PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, albumin, kalcij in sRAGEs (jedro imunskega odziva); in c) različne CCTA (vključno z brušenim steklommotnosti, konsolidacija in noro tlakovanje) in znižan odstotek SpO2 (pljučne lezije). PLS je pokazal, da je 70.0 odstotkovvarianco v jedru PA so razložili z regresijo imunskega odziva in latentnih vektorjev pljučnih lezij.Eno skupno "infekcijsko-imunsko-vnetno (III) jedro" podpira s pljučnico povezane CCTA, znižaneSpO2 in imunsko aktivacijo, in to jedro III pojasnjuje 70 odstotkov variance v jedru PA in pomemben delvariance v melanholiji, nespečnosti in nevrokognitivnih simptomih.

Diskusija

Akutno okužbo s SARS-CoV-2 spremljajo pljučne lezije in znižan SpO2, kar lahko povzročiaktivirane imunsko-vnetne poti, ki posredujejo učinke prvih na PA-jedro in drugenevropsihiatrični simptomi zaradi okužbe s SARS-CoV-2.

Kliknite za izdelke Cistanche UK

1. Uvod

Koronavirus SARS 2 (SARS-CoV-2) je do konca novembra 2020 prizadel več kot 157 milijonov ljudi po vsem svetu, do maja 2021 pa je umrlo več kot 3,27 milijona ljudi (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Okužba s SARS-CoV-2 ima širok klinični obseg, ki sega od asimptomatske okužbe, blage slabosti, zmerne bolezni zgornjih dihalnih poti do hude virusne pljučnice z odpovedjo dihanja in celo smrtjo (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. sod., 2021; Zhou in sod., 2020). Slikanje prsnega koša, zlasti računalniška tomografija (CT-skeniranje), je ključnega pomena za diagnozo, obvladovanje in spremljanje okužbe s COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Anomalije skeniranja računalniške tomografije prsnega koša (CCTA), vključno z motnostmi iz brušenega stekla (GGO), območji pljučne zgostitve, ki so skladna z ostanki lezij, pljučno konsolidacijo in trendi norega tlakovanja, so opazili pri 78,3 odstotkih COVID-a s pozitivnim testom RT-PCR{{26 }} bolnikov in so povezani z nižjo periferno nasičenostjo s kisikom (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 lahko povzroči pretiran imunski odziv gostitelja, ki lahko povzroči pljučno patologijo (Huang et al., 2020; Hui in Zumla, 2019) in disfunkcije organov, ki jih povzroči neposredna poškodba tkiva, ki jo povzroča virus, sistemski vnetni odziv in sinergistični učinki obeh (Darif et al., 2021). Hudo poškodbo pljuč in vnetje pljuč zaradi COVID-19 spremljajo povišane ravni protivnetnih citokinov, vključno z interlevkinom-6 (IL-6) in kemokini (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 je eden od citokinov, ki povzroči odziv akutne faze s povečanimi ravnmi pozitivnih in negativnih proteinov akutne faze, vključno z zvišanimi ravnmi C-reaktivnega proteina C (CRP) in znižanimi ravnmi albumina (Tanaka et al. , 2014). Poudariti je treba, da imajo IL-6 in različni pozitivni proteini akutne faze negativne učinke na imunsko regulacijo (Maes in Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 povzroča tudi sproščanje T-helper (Th)− 1 protivnetnih in Th-2 protivnetnih in T-regulacijskih citokinov, kot je IL-10, ki ima zaščitne lastnosti pred poškodbami pljuč (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 in povečane CCTA spremljajo povečani serumski IL-6, CRP in IL-10 ter znižan odstotek albumina in nasičenosti s kisikom (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Poleg tega smo zaznali povečane ravni sRAGE (topnega receptorja za končne produkte napredovale glikacije) in angiotenzinske konvertaze 2 (ACE2) pri bolnikih s COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE nastanejo s proteolizo zunajcelične domene RAGE ali z alternativnim spajanjem RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Vezava AGE na membranske RAGE sproži prepis provnetnih transkripcijskih faktorjev (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) s posledično proizvodnjo IL-6 in drugih vnetnih mediatorjev (Wang in Liu, 2016). sACE2 se odcepi od z membrano povezanega ACE2 in se posledično sprosti v zunajcelično okolje (Lambert et al., 2005). Virus COVID-19 se lahko z visoko afiniteto veže na človeške celice prek receptorjev ACE2, kar povzroči endocitozo virusa (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 je pogosto povezan s simptomi duševnega zdravja. Depresija je prisotna pri 27 odstotkih sprejetih bolnikov s COVID-19, anksioznost pri 67 odstotkih in motnje spanja pri 63 odstotkih (Yadav et al., 2021). Druga študija je poročala o povečani razširjenosti depresije (29,2 odstotka) pri bolnikih, ki so preboleli okužbo s COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Stopnje anksioznosti pri bolnikih s COVID{10}} so povezane z resnostjo bolezni in sočasnimi boleznimi (Yadav et al., 2021). Učinke COVID-19 na simptome razpoloženja pogosto opisujejo kot posledice psiholoških učinkov. Tako ne le ljudje s COVID-19, ampak tudi ljudje, ki so bili v stiku z okuženimi s COVID-19, kažejo povečano stopnjo depresije in anksioznosti (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Poleg tega je samoizolacija med zaporami povezana s povečano razširjenostjo depresivnih in anksioznih simptomov, kar je bilo razloženo z občutkom izoliranosti (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Bolniki z veliko depresijo ali bipolarno motnjo kažejo povečano psihološko stisko kot odziv na te pojave, povezane s SARS-CoV-2- (Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) so poročali, da je pri bolnikih s COVID-19 večja verjetnost, da bodo imeli nevropsihiatrične sindrome zaradi stigme, povezane z boleznijo, in tesnobe zaradi učinka okužbe. Kornilaki (Kornilaki, 2021) je poročal, da so povečane stopnje depresije, negativnega afekta in anksioznosti posledica simptomov COVID-19 ali zaradi stanja karantene. Kljub temu zdaj obstajajo dokazi, da imajo motnje razpoloženja, vključno z depresijo in anksioznostjo, organski substrat in so zanje značilne aktivirane imunsko-vnetne poti (Maes et al., 1990; Maes in Carvalho, 2018), vključno z zvišanimi ravnmi protivnetnih in protivnetnih vnetnih citokinov in odziva akutne faze, kot kažejo višje ravni CRP in znižane ravni albumina (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Obstajajo tudi dokazi, da imajo te nevroimunske poti škodljive učinke na nevroplastičnost sive in bele možganovine, s čimer povzročajo biovedenjske spremembe, značilne za motnje razpoloženja (Leonard in Maes, 2012). Zato je primerno domnevati, da simptome razpoloženja zaradi COVID-19 vsaj delno posredujejo nevroimunske poti. Ljudje s COVID-19 pogosto trpijo tudi za duševno utrujenostjo, fizično utrujenostjo, blago izgubo koncentracije, nevrokognitivnimi pomanjkljivostmi, glavobolom in mialgijo (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), simptomi, ki spominjajo na mialgični encefalomielitis/sindrom kronične utrujenosti (ME/CFS) (Maes in Twisk, 2010). Tako kot pri motnjah razpoloženja imajo bolniki z ME/CFS aktivirane nevroimunske poti s povečanimi ravnmi pro- in protivnetnih citokinov, odzivom akutne faze in številnimi znaki nitrooksidativne škode (Bjørklund et al., 2020b; Morris in Maes, 2013). Kljub temu nobena raziskava ni začrtala imunskih poti afektivnih in ME/CFS podobnih simptomov pri ljudeh s COVID-19. Zato je bil cilj te študije razmejiti povezave med afektivnimi in ME/CFS podobnimi simptomi ter a) CCTA in SpO2 ter b) IL-6, IL-10, CRP, albuminom, kalcij, magnezij, sACE2 in sRAGE pri COVID-19. Posebna hipoteza je, da so razpoloženje in ME/CFS podobni simptomi pri COVID-19 pomembno in pozitivno povezani s CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 in sRAGE ter negativno s SpO2, albuminom, kalcijem in magnezijem.

2. Predmeti in metode

2.1. Predmeti

2.1.1. Klinične meritve

Višji psihiater je ocenil 21-točko Hamiltonove ocenjevalne lestvice depresije (HDRS) (Hamilton, 1960). Ocenili smo prvih 17 postavk za merjenje resnosti bolezni, medtem ko smo postavko 18 (dnevne spremembe) uporabili v sestavljenih rezultatih (glejte spodaj). Resnost simptomov anksioznosti so merili z uporabo Hamiltonove lestvice za ocenjevanje tesnobe (HAM-A) (Hamilton, 1959). Poleg tega so bili izračunani trije rezultati poddomene HDRS in dva HAM-A, kot je bilo razloženo prej (Almulla et al., 2021). Poddomena HDRS je bila a) ključna domena depresivnih simptomov (ključna HDRS), in sicer vsota depresivnega razpoloženja plus občutki krivde plus samomorilne misli (vendar brez izgube dela in dejavnosti); b) domena psihosomatskih simptomov (psihosomatski HDRS), in sicer vsota anksioznih somatskih in somatskih simptomov, gastrointestinalnih in somatskih simptomov, splošnih in genitalnih simptomov ter hipohondrije; in c) domena melanholičnega simptoma (melanholija HDRS), in sicer vsota pozne nespečnosti plus psihomotorične zaostalosti plus dnevne variacije plus izguba teže. Rezultati poddomen HAM-A so bili a) domena ključnih simptomov tesnobe (ključ HAM-A), in sicer vsota tesnobnega razpoloženja plus napetost plus strahovi plus anksiozno vedenje na razgovoru; in b) domena psihosomatskih simptomov HAM-A (psihosomatski HAM-A), in sicer vsota somatskih mišičnih in somatskih senzoričnih plus kardiovaskularnih simptomov plus gastrointestinalnih simptomov plus genitourinarnih simptomov plus avtonomnih simptomov (vendar ne respiratornih simptomov).

Isti višji psihiater je ocenil tudi lestvico ocenjevanja fibromialgije in sindroma kronične utrujenosti (FF) (Zachrisson et al., 2002). Ta lestvica ocenjuje 12 simptomov FF, in sicer FF1: mišična bolečina, FF2: mišična napetost, FF3: utrujenost, FF4: težave s koncentracijo, FF5: slab spomin, FF6: razdražljivost, FF7: žalost, FF8: motnje spanja, FF9: avtonomne motnje, FF10: razdražljivo črevesje, FF11: glavobol in FF12: gripi podobno slabo počutje. Skupno vsoto vseh postavk smo uporabili kot indeks splošne resnosti fiziosomatskih simptomov (Kanchanatawan et al., 2018). Izračunali smo tudi čisti psihosomatski rezultat FF (psihosomatski FF) kot vsoto FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12. Posledično smo izračunali vsoto vseh psihosomatskih rezultatov, in sicer z rezultat psihosomatskega HDRS plus z psihosomatski HAM-A plus z psihosomatski FF. Poleg tega smo izračunali z sestavljene rezultate, ki odražajo kognitivne motnje kot z HAM-A postavka 5 plus z FF4 plus z FF5. Nazadnje smo izračunali tudi sestavljeno oceno nespečnosti z kot z HDRS postavke 4, 5 in 6 plus z HAMA postavko 4 plus z FF8. Diagnoza motnje uživanja tobaka (TUD) je bila postavljena z uporabo kriterijev DSM-IV-RT. Indeks telesne mase (ITM) je bil določen z delitvijo teže v kilogramih z višino v metrih na kvadrat.

2.1.2. Meritve biomarkerjev

Testi RT-PCR so bili izvedeni z uporabo sistema Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific), ki ga je dobavilo Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur), z uporabo Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kompleti za testiranje RT PCR v realnem času (Quidel Corporation, CA, ZDA). Ta komplet ponuja test RT-PCR v realnem času za odkrivanje človeškega SARS-CoV-2 v virusni RNK, izolirani iz vzorcev brisov nosu, nazofarinksa ali orofaringeusa. Test je zasnovan za odkrivanje nestrukturnega poliproteina (pp1ab) virusa SARS-CoV-2. Postopki so bili izvedeni, kot je navedeno v navodilih za uporabo kompleta. CCTA so bili izmerjeni s pomočjo SOMATOM Concept AS (Siemens, München, Nemčija). Uporabili smo svetovno standardno nomenklaturo (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) za oceno GGO, regij pljučne zgostitve, povezanih z latentnimi lezijami, pljučno konsolidacijo in trende norega tlakovanja (Kwee in Kwee, 2020) Po nočnem postu (vsaj 10 h) in pred zajtrkom smo odvzeli kri med 7.30 in 9.00. Odvzeli smo vzorce venske krvi (5 ml) in jih dali v sterilne navadne epruvete. Vzorci, ki so bili hemolizirani, so bili zavrnjeni. Vzorce strjene krvi smo po desetih minutah centrifugirali pet minut pri 3000 obratih na minuto, serum pa odstranili in prenesli v tri sveže Eppendorfove epruvete. IgG in IgM so izmerili v serumih bolnikov in kontrolnih oseb s kvalitativnim hitrim pregledom IgG/IgM ACON® COVID-19. Kompleti imajo 99,1-odstotno občutljivost in 98,2-odstotno zanesljivost. Vključili smo samo bolnike s pozitivnimi testi IgM. CRP je bil kvalitativno in polkvantitativno izmerjen v človeškem serumu s C-reaktivnim proteinom (CRP) lateksnim diapozitivnim testom (Spin react®, Barcelona, ​​Španija). Uporabili smo komplete ELISA Melsin Medical Co. (Jilin, Kitajska) za merjenje serumskih IL-6, IL-10, sRAGE in sACE2. Vsi analiti so pokazali CV med preskusi < 12="" odstotkov.="" biolabo®,="" maizy,="" francija,="" je="" dobavil="" spektrofotometrične="" komplete="" za="" testiranje="" celotnega="" kalcija,="" albumina="" in="">

2.2. Statistična analiza

Z analizo variance (ANOVA) smo preverili, ali obstajajo razlike v spremenljivkah lestvice med diagnostičnimi skupinami. Z analizo kontingenčnih tabel (test χ{{0}}) smo preverili, ali obstajajo pomembne povezave med nominalnimi spremenljivkami. Za preučitev povezav med biomarkerji in kliničnimi rezultati smo uporabili korelacijske matrike, ki temeljijo na Pearsonovih korelacijskih koeficientih produkt-moment. Za razmejitev povezav med diagnozo in biomarkerji smo uporabili univariatni generalizirani linearni model (GLM). Posledično smo izvedli zaščitene parne primerjave med sredstvi zdravljenja. Za popravek večkratnih primerjav je bil uporabljen p-popravek stopnje napačnih odkritij (Benjamini in Hochberg, 1995). Multipla regresijska analiza je bila uporabljena za določitev najpomembnejših biomarkerjev, ki napovedujejo rezultate ocenjevalne lestvice, pri čemer upoštevajo učinke demografskih podatkov (npr. starost in izobrazba). Uporabili smo avtomatizirano postopno metodo s p-to-entry 0.05 in p-to-remove 0,06. Preverili smo spremembe R2, multivariatno normalnost (Cookova razdalja in finančni vzvod), homoskedastičnost (z Whiteovim in modificiranim Breusch-Paganovim testom) in multikolinearnost (z uporabo tolerance in faktorja inflacije variance). Vsi rezultati regresijskih analiz so bili zagonski (5.000 vzorcev) in slednji rezultati so prikazani, če rezultati niso skladni. Vsi testi so bili dvostranski, pomembnost pa je bila določena na p=0.05. Vse statistične analize so bile izvedene z uporabo IBM SPSS windows različice 25, 2017.

Uporabili smo analizo poti Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12), da bi ocenili večstopenjske večkratne posredovane poti med vhodnimi spremenljivkami (biomarkerji in CCTA) in rezultati klinične ocenjevalne lestvice. Slednji je bil vnesen kot latentni vektor, ekstrahiran iz različnih skupnih in poddomenskih rezultatov. Izhodne spremenljivke, ki jih ni bilo mogoče združiti v latentne vektorje, smo vnesli kot posamezne indikatorje. Primarne vhodne spremenljivke so bile vnesene (če je bilo mogoče) kot en latentni vektor, ki vključuje CCTA, GGO, konsolidacijo ali druge CCTAS in SpO2 (označeno kot COVID-19 pljučnica). Šteje se, da podatki o biomarkerjih (delno) posredujejo pri učinkih pljučnice COVID-19 na domene simptomov. Vhodne spremenljivke biomarkerjev so bile (če je bilo mogoče) združene v en latentni vektor, ki odraža imunsko aktivacijo (npr. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumin, kalcij), drugi biomarkerji pa so bili vneseni kot posamezni indikatorji. Latentni vektorji so bili konceptualizirani kot odsevni modeli. Izvedli smo popolno analizo SmartPLS z uporabo 5.000 vzorcev zagona samo, ko sta bila notranja/zunanja modela v skladu s posebnimi podatki o kakovosti: a) potrditvena analiza Tetrad potrjuje, da latentni vektorji niso napačno opredeljeni kot odsevni modeli; b) celotno prileganje modela poti je primerno s SRMR < 0.08;="" c)="" obremenitve="" latentnega="" vektorja="" zunanjega="" modela="" so=""> 0.666 pri p < 0.001;="" in="" d)="" latentni="" vektorji="" kažejo="" natančno="" konstruktno="" veljavnost,="" kot="" je="" prikazano="" s="" povprečno="" ekstrahirano="" varianco="" (ave)=""> 0,5, Cronbachovo alfa > 0,7, rho_A > 0,8 in sestavljeno zanesljivostjo > 0,7. Posledično smo izvedli celotno analizo poti PLS na 5.000 vzorcih zagona in izračunali koeficiente poti (z vrednostjo p), obremenitve zunanjega modela ter posebne posredne in skupne učinke. Za preverjanje napovedne učinkovitosti modela smo uporabili Blindfolding in PLSpredict z 10-fold cross-validacijo (Shmueli et al., 2019). Predvideno usmerjena segmentacijska analiza, večskupinska analiza in ocena invariance meritev so bile uporabljene za oceno kompozicijske invariantnosti.

3. Rezultati

3.1. Sociodemografski in klinični podatki

Tabela 1 prikazuje socio-demografske podatke v kontrolnih skupinah in dveh skupinah bolnikov s COVID-19, razdeljenih na tiste z normalnimi do zmerno znižanimi vrednostmi SpO2 (več kot ali enako 76 odstotkom) in tiste z izjemno nizkimi vrednostmi SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korelacije med rezultati ocenjevalne lestvice in biomarkerji

Tabela 3 prikazuje interkorelacijsko matriko med skupnimi rezultati HDRS, FF in HAM-A ter CCTA, SpO2 in biomarkerji v celotni študijski skupini. Rezultati HDRS, FF in HAM-A so pokazali pozitivne pomembne povezave s CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE in ACE2 ter inverzne korelacije s SpO2, albuminom, magnezijem in kalcijem .

3.5. Napoved rezultatov Hamiltonove ocenjevalne lestvice depresije (HDRS).

Rezultati večkratne regresije skupnih in poddomenskih rezultatov HDRS na merjenih biomarkerjih kot odvisnih spremenljivkah so predstavljeni v tabeli 4. Regresija št. 1 kaže, da je 72,6 odstotka variance skupnega rezultata HDRS mogoče pojasniti z regresijo na sRAGE in CCTA (vse pozitivno povezane) in SpO2 (obratno povezane). Regresija št. 2 kaže, da je 65,7 odstotka variance skupnega rezultata HDRS mogoče pojasniti z regresijo na sRAGE (pozitivno) in kalcij (negativno). Pomemben del variance v ključnih rezultatih HDRS (39,5 odstotka) je mogoče razložiti z regresijo IL-6 (pozitivno) in kalcija (obratno). Regresija #4 kaže, da je 43,3 odstotka variance v psihosomatskih simptomih HDRS mogoče razložiti z regresijo na CCTA in IL-10 (obe pozitivno). Slika 1 prikazuje graf delne regresije psihosomatskega rezultata HDRS na vrednosti CCTA po prilagoditvi za IL-10. Poleg tega sta IL-10 in CRP pojasnila 30,8 odstotka variance v psihosomatskem rezultatu HDRS (regresija št. 5). Pomemben del variance (36,2 odstotka) v rezultatih HDRS za melanholijo je mogoče pojasniti z regresijo kalcija in SpO2.

3.6. Napoved rezultatov na lestvici FF

Tabela 5 prikazuje rezultate multiplih regresijskih analiz s skupnimi rezultati FF in rezultati poddomen kot odvisnimi spremenljivkami ter biomarkerji kot pojasnjevalnimi spremenljivkami. Ugotovili smo, da je 64,3 odstotka variance skupnega rezultata FF mogoče razložiti z regresijo IL-6 in sRAGE (oboje pozitivno) ter SpO2 (negativno) (Regresija št. 1). Regresija št. 2 kaže, da je 59,8 odstotka variance skupnega rezultata FF mogoče pojasniti z regresijo sRAGE, CRP in IL-6 (vsi pozitivni) in kalcija (obratno). Regresija št. 3 je pokazala, da je 61,6 odstotka variance psihosomatskih simptomov FF mogoče razložiti z regresijo IL-6 in sRAGE (oba obratno) ter SpO2 (pozitivno). Slika 2 prikazuje graf delne regresije psihosomatskega rezultata FF na SpO2 po prilagoditvi za IL-6 in sRAGE. Regresija št. 4 je pokazala, da je 56,3 odstotka psihosomatskih simptomov FF mogoče razložiti z regresijo IL-6 in sRAGE (pozitivno) ter kalcija (obratno). Regresija št. 5 je pokazala, da je 46,2 odstotka variance v rezultatu utrujenosti mogoče pojasniti z regresijo na sRAGE (pozitivno) in SpO2 (obratno). Regresija št. 6 je pokazala, da je 47.0 odstotkov variance v rezultatu utrujenosti mogoče pojasniti z regresijo CRP in sRAGE (pozitivno) ter kalcija (negativno).

3.7. Napoved ocene HAM-A

Tabela 6 prikazuje rezultate večkratnih regresij skupnih in poddomenskih rezultatov HAM-A na ravneh biomarkerjev ob upoštevanju učinkov demografskih podatkov. Regresija št. 1 kaže, da je 68.0 odstotkov variance skupnega rezultata HAM-A mogoče razložiti z regresijo na sRAGE in GGO (oboje pozitivno) ter SpO2 in kalcij (oboje obratno). Slika 3 prikazuje delno regresijo celotnega HAM-A na ravni sRAGE. Kombinacija sRAGE (pozitivno) in kalcija (negativno) je pojasnila 62,1 odstotka variance skupnega rezultata HAM-A (regresija št. 2). sRAGE in GGO sta pojasnila 48,9 odstotka variance v ključnih rezultatih HAM-A (regresija št. 3), sRAGE in kalcij pa 43,7 odstotka variance v ključnih rezultatih HAM-A (regresija št. 4). Regresija št. 5 kaže, da so sRAGE in GGO (oboje pozitivno) ter kalcij (negativno) pojasnili 41,9 odstotka variance v psihosomatskem rezultatu HAM-A. V regresiji št. 6 smo ugotovili, da je 38,3 odstotka variance psihosomatskih rezultatov HAM-A mogoče pojasniti s sRAGE (pozitivno) in kalcijem (negativno). Na koncu smo preučili tudi regresijo vsote vseh psihosomatskih simptomov na biomarkerjih in ugotovili, da sRAGE in GGO (pozitivno) ter SpO2 (inverzno) pojasnjujejo 62,9 odstotka njegove variance.

3.8. Rezultati PLS analiz

Slika 4 prikazuje prvi model PLS, izveden na 5.000 vzorcih zagona. Melanholije, kognitivnih simptomov in nespečnosti ni bilo mogoče vključiti v isti latentni vektor (zaradi nizkih obremenitev) in so bili zato vneseni kot posamezni indikatorji. En latentni vektor bi lahko izluščili iz ključnih rezultatov HDRS in HAM-A ter treh psihosomatskih domen (označenih s fizio-afektivnim ali PA-jedrom). Prav tako smo lahko združili vse biomarkerje v en latentni vektor (označen kot imunski odziv), razen sACE2 in magnezija, ki sta bila vnesena kot posamezna indikatorja. Uspelo nam je izluščiti en latentni vektor iz CCTA, norega tlakovanja, konsolidacije, GGO in drugih CCTA, SpO2 in okužbe (pozitiven test PCR in protitelesa IgM), označene s pljučnico COVID-19. Konstruktivne zanesljivosti treh latentnih vektorjev so dobre z AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 in sestavljeno zanesljivostjo > {{15} }.904. Obremenitve zunanjega modela na treh latentnih vektorjih so bile > 0.721 pri p < 0.0001.="" prileganje="" modela="" je="" bilo="" dobro="" pri="" srmr="0.050." cta="" je="" pokazal,="" da="" zunanji="" modeli="" niso="" napačno="" opredeljeni="" kot="" odsevni="" modeli.="" navzkrižno="" potrjene="" redundance="" latentnih="" vektorjev="" imunskega="" odziva="" (0,387)="" in="" pa-core="" (0,449)="" so="" bile="" več="" kot="" ustrezne.="" dobljena="" je="" bila="" popolna="" invariantnost="" sestave,="" kot="" kažejo="" rezultati="" analize="" segmentacije,="" usmerjene="" v="" napoved,="" ocene="" invariance="" meritev="" in="" analize="" več="" skupin.="" vrednosti="" q2="" predict="" za="" vse="" konstruktne="" kazalnike="" so="" bile="" pozitivne,="" kar="" nakazuje,="" da="" presegajo="" najbolj="" naivno="" merilo="" uspešnosti.="" ugotovili="" smo,="" da="" je="" bilo="" 70,0="" odstotkov="" variance="" v="" jedru="" pa="" pojasnjenih="" z="" regresijo="" imunskega="" odziva="" in="" latentnih="" vektorjev="">

Ugotovili smo, da je imunski odziv pojasnil 29,2 odstotka variance melanholije in 9,7 odstotka variance kognitivnih simptomov. Poleg tega je bilo 28,7 odstotka variance pri nespečnosti pojasnjenih s pljučnico in ITM (oboje pozitivno povezano). Velik del variance v imunskem odzivu (62.0 odstotkov) je bil pojasnjen z latentnim prenašalcem pljučnice. Prišlo je do pomembnih specifičnih posrednih učinkov slednjega na jedro PA (t=4.74, p < 0.001),="" melanholijo="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" kognitivni="" simptomi="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnezij="" (t="4,50," p="">< 0,001)="" in="" ace2="" (t="7,87," p="">< 0,001),="" ki="" so="" bili="" vsi="" posredovani="" z="" imunskim="" odzivom="" latentni="" vektor.="" slika="" 5="" prikazuje="" drugo="" analizo="" poti="" pls,="" v="" kateri="" smo="" združili="" indikatorje="" imunskega="" odziva="" in="" pljučnice="" v="" en="" latentni="" vektor,="" imenovan="" okužbno-imunsko-vnetno="" (iii)="" jedro.="" prileganje="" modela="" (srmr="0.051)" je="" bilo="" ustrezno="" in="" zanesljivost="" konstrukcije="" je="" bila="" ustrezna="" z="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 in kompozitno zanesljivostjo > 0,953 in vse obremenitve jedra III so bile > 0,701 (razen IL-6) pri p < 0,0001.="" ta="" vektor="" ni="" bil="" napačno="" opredeljen="" kot="" odsevni="" model.="" ugotovili="" smo,="" da="" to="" iii="" jedro="" napoveduje="" tudi="" pa-jedro="" in="" druge="" posamezne="" indikatorske="">

4. Razprava

4.1. COVID-19, čustveni in psihosomatski simptomi

Prva pomembna ugotovitev te študije je, da je COVID-19 povezan zpovečane stopnje afektivnih (vključno s ključno depresijo in anksioznostjo ter melanholijo) in psihosomatskih simptomov FF ter kognitivnih simptomov in nespečnosti. Ker smo izključili bolnike s primarno hudo depresijo, bipolarnimi motnjami in anksioznimi motnjami, lahko to povezavo najbolje opišemo kot depresijo, anksioznost in psihosomatske (ali ME/CFS podobne) simptome zaradi COVID-19. Te ugotovitve razširjajo poročila, omenjena v našem uvodu, ki prikazujejo pojav teh simptomov pri ljudeh s COVID-19. Pokazalo se je, da je depresija prisotna pri 8,3 odstotka do 48,3 odstotka bolnikov s COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang in Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Druge študije so poročale tudi o povečanih stopnjah depresije, stiske, strahu, motenj spanja in samomorilnosti pri bolnikih s COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Bolniki, ki so okuženi (ali obstaja sum, da so okuženi) s COVID-19, lahko doživijo ekstremne čustvene in vedenjske reakcije, kot so groza, dolgočasje, izolacija, tesnoba, nespečnost ali frustracija (Shigemura et al., 2020). Pri bolnikih s COVID-19 so opazili povečano stopnjo utrujenosti s prevalenco med 17,5 odstotka (Simani et al., 2021) in 53,6 odstotka (Qi et al., 2020). Kronična utrujenost je tudi ključni simptom dolgega (poznega) sindroma COVID-19 (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Kljub temu naša študija kaže, da je v akutni fazi COVID-19 pojav afektivnih (vključno s ključnimi depresivnimi in ključnimi simptomi anksioznosti) in psihosomatskih simptomov FF močno medsebojno povezan in da je ta simptomatski odziv na COVID-19 je dodatno značilen pojav melanholije, kognitivnih simptomov in nespečnosti.

Poleg tega se zdi, da ključni depresivni, ključni anksiozni in psihosomatski simptomi FF pripadajo istemu osnovnemu jedru in so zato ti simptomi odraz manifestacij istega osnovnega pojava, ki ga je najbolje opisati kot "fiziološko afektivno jedro" . Zanimivo je omeniti, da je bilo takšno jedro vzpostavljeno tudi pri shizofreniji, veliki depresiji, ME/CFS in somatoformni motnji (Anderson in Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). Po drugi strani pa melanholija, nespečnost in kognitivni simptomi ne sodijo v to običajno fiziološko-afektivno jedro. Kot je opisano v uvodu, so korelacije med COVID-19 ter afektivnimi in psihosomatskimi simptomi pogosto konceptualizirane kot posledica psiholoških učinkov, vključno s stigmo, ki je povezana z okužbo, tesnobo zaradi možnih škodljivih učinkov okužbe, socialno izolacija in zmanjšanje socialnih izkušenj ter brezposelnost, povezana s karanteno ali zaprtjem (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Kljub temu, kot bomo razpravljali v naslednjem razdelku, so fiziološko-afektivno jedro, melanholični in kognitivni simptomi ter nespečnost posledica okužbe, pljučnice in imunskega odziva pri COVID-19.

KLJUČ_HAMA: ključni simptomi tesnobe Hamiltonove lestvice za ocenjevanje tesnobe.

4.2. Učinki pljučnice na čustvene in psihosomatske simptome

Druga pomembna ugotovitev te študije je, da so bili različni CCTA in znižan odstotek SpO2 pomembno povezani s pojavom fizio-afektivnega jedra, pa tudi z melanholijo, kognitivnimi simptomi in nespečnostjo. Veliko (do 70 odstotkov) bolnikov s pozitivnim testom RT-PCR na COVID-19 kaže CCTA (Adams et al., 2020), ki kažejo na vnetje pljuč, bronhiolitis, pljučnico in pljučno fibrozo (Sadhukhan et al., 2020). . V naši študiji je prisotnost CCTA močno povezana z znižanim SpO2, kar kaže, da lahko pljučnica in pljučne lezije povzročijo zmanjšano periferno nasičenost s kisikom, ki je pogosto zmanjšana pri bolnikih s COVID-19 in zlasti pri tistih s hujšimi boleznimi (Dai et. sod., 2020; Luks in Swenson, 2020). Tiha hipoksija je eden od ključnih simptomov COVID-19, čeprav ni vedno prvi simptom (Bouttell et al., 2020). V nedavni študiji so bile nenormalnosti pri radiografiji pljuč, kot je prisotnost dvostranskih motnosti, multifokalnih motnosti ali katere koli motnosti zgornjega ali srednjega območja, povezane z dodatno potrebo po kisiku (Ong et al., 2021).

Obstaja nekaj dokazov, da sta bronhitis in pljučnica povezana z velikimi simptomi depresije (Adams et al., 2008; Seminog in Goldacre, 2013). Poleg tega imajo bolniki s komorbidno pljučnico in depresijo slabši izid zdravljenja v primerjavi z bolniki brez depresije (Kao et al., 2014). Po drugi strani pa je depresija tudi dejavnik tveganja za hospitalizacijo zaradi pljučnice (Davydow et al., 2014). Po podatkih Ameriškega združenja za pljuča so nizka energija, utrujenost, gastrointestinalni simptomi, nevrokognitivne okvare in izguba apetita tipični simptomi pljučnice (Niederman et al., 1993). Nizka raven kisika v krvi ali hipoksemija je povezana tudi z depresijo in utrujenostjo (Zhao et al., 2017).

KLJUČ_HAMA: ključni simptomi tesnobe Hamiltonove lestvice za ocenjevanje tesnobe.

PH_FF: psihosomatski simptomi ocenjevalne lestvice fibromialgije in kronične utrujenosti (FF).

4.3. Učinki pljučnice so deloma posledica aktivacije imunskega sistema

Tretja pomembna ugotovitev te študije je, da so učinki pljučnice in znižanega SpO2 na fiziološko afektivno jedro delno posredovani z imunskim odzivom in da ima pljučnica tudi neposredne učinke na to skupno jedro, kar kaže na to, da drug proces ni posredovan z imunskim odzivom. morda je vključena aktivacija. Poleg tega so učinki pljučnice na kognicijo in melanholijo popolnoma posredovani z imunsko aktivacijo. V tej študiji je bil imunski odziv konceptualiziran kot skupno jedro, ki podpira plazemske ravni IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (vsi povečani), albumina in kalcija (oba umrla). Naši rezultati kažejo, da so akutna faza in imunski odzivi pri COVID-19 močno povezani s fizio-afektivnim jedrom. Zdaj obstajajo dokazi, da afektivne motnje in ME/CFS spremlja imunski odziv (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn in Maes, 2017; Morris in Maes, 2013) in da lahko slednji in njegove posledice mehanično razložijo simptome fizično-afektivnega jedra in kognitivnih motenj (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard in Maes, 2012; Morris in Maes, 2013). Zanimivo je, da se je pokazalo, da plazemske ravni IL-6 in IL-10 v akutni fazi okužbe z virusom napovedujejo napredovanje kronične utrujenosti (Russell et al., 2019). V naši študiji je znižan kalcij še ena komponenta latentnega vektorja imunskega odziva pri COVID-19, ki je povezan s fizioafektivnim jedrom.

Znižane ravni kalcija so pogosto odkrite pri COVID-19 z nehudo in hudo boleznijo (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) in so pogosto povezane z resnostjo bolezni (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Poleg tega so zelo nizke vrednosti kalcija povezane z resnostjo ARS (Sun et al., 2020) in vnetnim odzivom (Di Filippo et al., 2021, 2020). Znižane ravni kalcija se lahko odkrijejo med virusnimi okužbami, ker albumin, ki je znižan med odzivom akutne faze, veže kalcij in ker lahko virusi uporabljajo signale Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). Znižan kalcij je pogosto opažen pri bolnikih z afektivnimi motnjami in je povezan z resnostjo depresivnih in psihosomatskih simptomov (Al-Dujaili et al., 2019). Hipokalciemijo spremljajo različni psihosomatski simptomi, vključno z mišično napetostjo, bolečinami in krči, kognitivnimi motnjami ter kardiovaskularnimi in respiratornimi simptomi (Bove-Fenderson in Mannstadt, 2018).

Čeprav je magnezij delno vezan na albumin in se zmanjša pri naših bolnikih s COVID-19, zlasti pri tistih z izjemno nizkimi vrednostmi SpO2, po preučitvi vloge imunski odziv. Kljub temu lahko pomanjkanje magnezija spremljajo utrujenost, letargija, šibkost, izguba apetita, otrplost, mišični krči, fibromialgiji podobni simptomi, depresija in razdražljivost (Ismail et al., 2018). Kot je opisano v uvodu, vezava AGE na RAGE na membranah sproži imunsko vnetni odziv s povečano proizvodnjo IL-6 in drugih citokinov (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang in Liu, 2016), ta odziv pa ne posreduje le pri vnetju, ampak tudi pri celični proliferaciji, migraciji, apoptozi in stabilizaciji mikrotubulov (Xie et al., 2013), kar pojasnjuje, da je pot RAGE bistvena pri COVID-u{{12} } napredovanje (Yalcin Kehribar et al., 2021). Zvišane ravni sRAGE pri COVID-19 je mogoče razložiti s proteolizo zunajcelične domene RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), kar kaže, da so povečane ravni sRAGE v plazmi pri COVID{{17 }} lahko odraža povečano izražanje membranskih RAGE. Zanimivo je, da imajo sRAGE protivnetne lastnosti z zmanjšanjem vezave na membrano RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Pri hudi depresiji in bipolarni motnji so bile ravni sRAGE znatno nižje v primerjavi s kontrolnimi skupinami (Emanuele et al., 2011), kar kaže, da bi lahko znižane ravni prispevale k imunskemu odzivu pri motnjah razpoloženja. Kot take so povišane ravni sRAGE v naši študiji verjetno znak imunskega odziva pri COVID-19, namesto da posredujejo pri učinkih pljučnice na fiziološko afektivno jedro. Hipoksija lahko poveča izražanje gena ACE2 in ravni beljakovin v pljučih in ledvicah, kar lahko prispeva k resnosti bolezni COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Kljub temu povišane ravni ACE2, ugotovljene v naši študiji, niso bile povezane z nobenimi afektivnimi ali psihosomatskimi rezultati po upoštevanju vloge imunskega odziva. Pomembno je, da je naša analiza PLS pokazala, da eno skupno "okužbeno imunsko-vnetno jedro" podpira pljučne lezije, povezane s pljučnico, znižan SpO2 in imunsko aktivacijo ter da to jedro pojasnjuje 70 odstotkov variance v fiziosomatskem jedru in pomemben del varianco pri melanholiji (31,1 odstotka), nespečnosti (30 odstotkov, če jo delimo z BMI) in nevrokognitivnim motnjam (8,8 odstotka). Kot tako lahko sklepamo, da akutno okužbo s SARS-CoV-2 pogosto spremljajo pljučne lezije in znižan SpO2, za katerega je znano, da inducirata imunsko-vnetne poti (Sadhukhan et al., 2020) in da povečana incidenca nevropsihiatrične simptome pri COVID-19 je treba vsaj delno pripisati infekcijsko-imunsko-vnetnemu jedru COVID-19. Poleg tega lahko SARS-CoV-2 okuži možgane in povzroči nevrovnetje (Pan et al., 2020), kar naj bi bil še en vir nevropsihiatričnih simptomov, vključno s kronično utrujenostjo po okrevanju (Mandal et al., 2021).

5. Omejitve

6. Sklepi

To je naš izdelek proti utrujenosti! Kliknite na sliko za več informacij!

Reference

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Podpis računalniške tomografije prsnega koša okužbe s koronavirusno boleznijo 2019: v iskanju znanstvenih dokazov. Skrinja 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Povezava med duševnim zdravjem in akutno nalezljivo boleznijo med nacionalnim vzorcem 18- do 24-letnih študentov. J. Amer. Coll. Zdravje 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Skupni in ionizirani kalcij in magnezij sta znatno znižana pri depresivnih bolnikih, ki še niso jemali zdravil: učinki antidepresivov in povezave z imunsko aktivacijo. Metab. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Povečan angiotenzin-konvertaza 2, sRAGE in imunska aktivacija, vendar znižan kalcij in magnezij pri COVID-19: povezava z nepravilnostmi CT prsnega koša in znižano periferno nasičenostjo s kisikom. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Pri shizofreniji so imunsko vnetne poti močno povezane s simptomi depresije in anksioznosti, ki so del latentne lastnosti, ki vključuje nevrokognitivne okvare in simptomi shizofrenije. J. Afekt. Disord. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Oksidativni/nitrozativni stres in imunsko vnetne poti pri depresiji: posledice zdravljenja. Curr. Pharm. des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Nadzor stopnje lažnih odkritij: praktičen in močan pristop k večkratnemu testiranju. JR Stat. Soc. Ser. B Stat. Metodol. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Zapiranje, karantenski ukrepi in socialna distanca: povezave z depresijo, anksioznostjo in stisko na začetku COVID-a{{ 2}} pandemija med odraslimi iz Nemčije. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Okoljske, nevroimunske in nevrooksidativne interakcije stresa pri sindromu kronične utrujenosti. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Okoljske, nevroimunske in nevrooksidativne interakcije stresa pri sindromu kronične utrujenosti. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marušič, A., Jerončić, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Nova okužba s koronavirusom (COVID-19) pri ljudeh: pregled obsega in meta-analiza. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Ocena COVID-19 v primarni oskrbi: prepoznavanje simptomov, znakov, značilnosti, komorbidnosti in kliničnih znakov pri odraslih, ki lahko kažejo na večje tveganje za napredovanje v hudo bolezen.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Hipokalcemične motnje. Najboljša praksa. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Psihološki vpliv karantene in kako ga zmanjšati: hiter pregled dokazov . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Psihološki vpliv epidemije COVID-19 na študenti na Kitajskem. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Univerza in medicina Johns Hopkins. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. CT slikanje in diferencialna diagnoza COVID-19. Lahko. Izr. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. Provnetni citokini v patogenezi COVID-19: kaj gre narobe? Microb. Patog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depresija in tveganje hospitalizacije zaradi pljučnice v kohortni študiji starejših Američanov. J. Psychosom. Res. 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Ponižnost in sprejemanje: delo znotraj naše meje z dolgotrajno boleznijo COVID in mialgičnim encefalomielitisom/sindromom kronične utrujenosti. J. Orthop. Športna fizika Ther. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Ravni citokinov in kemokinov pri bolnikih s hudo vročino z virusom sindroma trombocitopenije. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hipokalcemija je značilna biokemična značilnost hospitaliziranih bolnikov s COVID-19. Endokrine 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Hipokalcemija je zelo razširjena in napoveduje hospitalizacija bolnikov s COVID-19. Endokrine 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Serumske ravni topnega receptorja za končne produkte napredovale glikacije (sRAGE) pri bolnikih z različnimi psihiatričnimi motnjami. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Občutljivost CT prsnega koša za COVID-19: primerjava z RT-PCR. Radiologija 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Slikanje pljučne virusne pljučnice. Radiologija 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Težave z duševnim zdravjem in izpostavljenost družbenim medijem med izbruhom COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mehanizmi, ki pojasnjujejo mišično utrujenost in mišično bolečino pri bolnikih z mialgičnim encefalomielitisom/sindromom kronične utrujenosti (ME/CFS): pregled nedavnih ugotovitev. Curr. Rheumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Učinki zaklepanja zaradi bolezni Covid-19 na duševno zdravje in motnje spanja v Italiji. Int. J. Okolje. Res. Javno zdravje 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Ocena anksioznih stanj z oceno. Br. J. Med. Psychol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Ocenjevalna lestvica za depresijo. J. Neurol. nevrokirurg. Psihiatrija 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischnerjevo društvo: glosar izrazov za slikanje prsnega koša. Radiologija 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Klinične značilnosti bolnikov, okuženih z novim koronavirusom 2019 v Wuhanu na Kitajskem. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Splošna anksiozna motnja, simptomi depresije in kakovost spanja med izbruhom COVID{1}} na Kitajskem: spletna presečna raziskava. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Hudi akutni respiratorni sindrom: zgodovinske, epidemiološke in klinične značilnosti. Okužiti. Dis. Clin. North Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Kronično pomanjkanje magnezija in človeška bolezen; čas za ponovno oceno? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Nadzorovano strojno učenje za dešifriranje kompleksnih povezav med nevro-imunskimi biomarkerji in kakovostjo življenja pri shizofreniji. Metab. Brain Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Pri shizofreniji so depresija, anksioznost in fiziosomatski simptomi močno povezani s psihotičnimi simptomi in vzburjenostjo, motnje epizodnega spomina in povečana proizvodnja nevrotoksičnih katabolitov triptofana: multivariatna študija in študija strojnega učenja. Nevrotoks. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Slabi klinični rezultati pri bolnikih s pljučnico z depresivno motnjo. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. Psihološki učinek karantene COVID-19 na mlade grške odrasle: dejavniki tveganja in zaščitna vloga dnevne rutine in altruizma. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Narativni pregled koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19): klinične, epidemiološke značilnosti in sistemske manifestacije. Pripravnik. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. CT prsnega koša pri COVID-19: kaj mora vedeti radiolog. Radiografija 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Faktor tumorske nekroze alfa konvertaza (ADAM17) posreduje pri reguliranem izločanju ektodomene receptor za koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV), angiotenzinsko konvertazo-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Mehanske razlage o tem, kako celično posredovana imunska aktivacija, vnetje ter poti oksidativnega in nitrozativnega stresa ter njihove posledice in sočasne posledice igrajo vlogo v patofiziologiji unipolarne depresije. Neurosci. Biovedenje. Rev. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Zaščita pljuč v primerjavi z reševanjem okužbe: interlevkin 10, za katerega obstaja sum dvojnega trgovanja pri COVID-19. Spredaj. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Longitudinalne značilnosti odzivov limfocitov in profilov citokinov v periferni krvi bolnikov, okuženih s SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Klinični in biokemični indeksi bolnikov, okuženih z 2019-nCoV, povezani z virusnimi obremenitvami in poškodbo pljuč. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. Poškodba pljuč zaradi COVID-19 in visokogorski pljučni edem. Napačna enačba z nevarnimi posledicami. Ann. Am. Thorac. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Nacionalni vzorci predpisovanja antidepresivov pri zdravljenju odraslih s hudo depresijo v ZDA med letoma 1996 in 2015: populacijski predstavnik analiza na podlagi ankete. Spredaj. Psihiat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Aktivacija poti RAGE-NF-kappaB kot odziv na oksidativni stres pri facioskapulohumeralni mišični distrofiji. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Pregled odziva akutne faze pri veliki depresiji. Rev. Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Pri shizofreniji so sindrom kronične utrujenosti in simptomi, podobni fibromialgiji, posledica razpada paracelularnega pot s povečanim zonulinom in nevrotoksičnostjo, povezano z imunsko aktivacijo. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Imunske motnje med veliko depresijo: povečano izražanje receptorjev za interlevkin-2 . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Kompenzacijski imunsko-regulacijski refleksni sistem (CIRS) pri depresiji in bipolarni motnji. Mol. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Odnosi med aktivnostjo interlevkina-6, akutna faza beljakovine in delovanje osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza pri hudi depresiji. Psihiat. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Sindrom kronične utrujenosti: Harveyjev in Wesselyjev (bio) psihosocialni model v primerjavi z bio (psihosocialnim) modelom, ki temelji na vnetnih in oksidativnih ter nitrozativnih stresnih poteh. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': presečna študija vztrajnih simptomov, nenormalnosti biomarkerjev in slikanja po hospitalizaciji zaradi COVID-a-19. Thorax 76, 396–398.