Prepleteno in fino uravnoteženo: Morfologija endoplazmatskega retikuluma, dinamika, delovanje in bolezni 2. del

2.2. Strukturne in funkcionalne poddomene ER

Hipoteze o različnih strukturnih domenah ER, ki so odgovorne za posebne funkcije, so bile odkar so bile pridobljene prve elektronske mikroskopske slike ER.

Odnos med strukturnimi domenami in spominom je ena od pomembnih tem pri proučevanju spomina. Strukturne domene se nanašajo na področja v možganih, odgovorna za različne funkcije, kot so vidne strukturne domene, slušne strukturne domene itd. Ker različne strukturne domene ustrezajo različnim senzoričnim informacijam, so tudi njihove metode obdelave in pravila shranjevanja v možganih različni, kar bo vplivajo na nastanek in vzdrževanje spomina.

Raziskava je pokazala, da se informacije v različnih strukturnih domenah shranjujejo v možganih ob določenem času in nato kodirajo, shranijo in pridobijo. Na primer, slušne informacije si je treba zapomniti takoj, medtem ko si lahko vizualne informacije zapomnimo z zakasnitvijo. To kaže, da imajo informacije v različnih strukturnih domenah različne spominske lastnosti in zahtevajo različne spominske strategije za pomnjenje.

Poleg tega obstajajo interakcije med različnimi strukturnimi domenami. Raziskave kažejo, da se vizualne in slušne informacije lahko dopolnjujejo in tako izboljšajo spomin. Na primer, pri učenju besede se lahko opazovanje njenega videza in izgovorjave hkrati shrani v možgane, kar lahko poveča količino spomina in kakovost besede.

Raziskave so tudi pokazale, da lahko čustva vplivajo na oblikovanje in ohranjanje spominov. Domena čustvene strukture in domena spominske strukture v možganih sta med seboj povezani. Vzponi in padci čustev bodo vplivali na prenos signalov in obdelavo informacij v možganih, s čimer bodo vplivali na oblikovanje in vzdrževanje spomina.

Zato moramo za izboljšanje spomina razumeti odnos med različnimi strukturnimi domenami, sprejeti ustrezne spominske strategije in tudi vzdrževati dobro čustveno stanje. Z aktivnim učenjem in življenjskim slogom lahko nenehno izboljšujemo svoje spominske zmožnosti in naredimo svoje možgane bolj zdrave in močnejše. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

V petdesetih letih 20. stoletja je George E. Palade opazil, da so listi ER ponavadi posejani z ribosomi, kar je znano kot grobi ER, medtem ko so bili tubuli večinoma brez ribosomov ali gladki [46,47]. Ta razlika v strukturi v različnih regijah omrežja je sprožila hipotezo o funkcionalnih poddomenah ER. Od takrat je bilo opravljeno veliko dela za povezovanje morfologije ER z njegovo funkcijo.

2.2.1. Tovarna beljakovin in kontrola kakovosti

Najbolj razumljena vloga ER je sintetizirati in vstaviti proteine ​​v ERmembrano ali lumen, kar se zgodi predvsem z ribosomi, ki se povezujejo s citosolnim obrazom ER, kjer se na novo sintetizirana polipeptidna veriga translocira skozi translokon Sec61, kot je prikazano v to posebno izdajo Sickinga et al. [48].

InS. Cerevisiae, je bilo ugotovljeno, da je gostota listnih ribosomov znatno večja od gostote tubulnih ribosomov [49]. Ker se ribosomi pritrdijo na ER, da omogočijo prevajanje izločenih ali membransko vezanih proteinov, je ta rezultat skupaj z rezultati študij elektronske mikroskopije, kot je Palade [46, 47], vodil do ideje, da so plošče glavno mesto za biosintezo beljakovin na urgenci. Relativno nizka ukrivljenost membrane in velik lumenski volumen listov sta optimalna tako za vezavo ribosomov ali poliribosomov na dvosloj kot za dostopnost šaperonov do nastajajočih peptidov, potrebnih za zvijanje in posttranslacijske modifikacije.

V skladu z idejo, da z ribosomi posejane plošče grobega ER tvorijo funkcionalno domeno "tovarne beljakovin", imajo celice, ki so specializirane za izločanje beljakovin, kot so sekretorne celice trebušne slinavke, večji delež listov ER kot celice, ki izločajo zelo malo beljakovin, npr. kot epitelijske celice in nevroni [50]. Komponente translokona smo obogatili tudi v listih [13].

Skupaj ti rezultati močno nakazujejo, da so plošče primarna lokacija biosinteze beljakovin v ER. Novo sintetizirane membranske in lumenalne beljakovine se morajo pravilno zviti in biti posttranslacijsko ustrezno spremenjene, na primer z dodajanjem in kasnejšim obrezovanjem glikanskih verig in tvorbo disulfidnih mostov (pregledano v [51,52]).

Ta proces vključuje več spremljevalcev in encimov, ki prebivajo v ER, ki delujejo v zaporedju, da pomagajo in spremljajo pravilno stanje zvijanja in glikozilacije skozi cikel kalneksina/kalretikulina. Vse beljakovine, ki se ne zložijo, so prepoznane in odstranjene iz tega cikla, da se retrotranslokirajo iz ER in jih proteasom razgradi v procesu, imenovanem ER-associated degradation (ERAD) [51].

Obremenitev napačno zvitih proteinov je natančno nadzorovana, in če se jih nabere preveč, se sproži odziv na nezvite proteine ​​(UPR), kar vodi do povečane regulacije ključnih proteinov, ki prebivajo v ER, potrebnih za zvijanje proteinov v kombinaciji z zaviranjem sinteze proteinov [53].

Medtem ko so proteini, ki sodelujejo pri zvijanju in dodajanju glikanov, povsod porazdeljeni po celotnem ER, obstajajo dokazi, da so lahko nekateri ključni proteini v poteh nadzora kakovosti in ERAD skoncentrirani v specializiranih strukturah, imenovanih predelek za nadzor kakovosti, pridobljen iz ER (ERQC), ki je lokaliziran poleg jedra [52]. Medtem ko natančna narava tega predela in kako je povezan z množico ER ostaja nejasna, je njegova lokalizacija odvisna od mikrotubulemotornega dineina [54].

Zanimivo je, da so opazili, da podaljšan ER stres inducira reverzibilno tvorbo vrtincev membran ER brez ribosomov, ki so vsebovale translokon Sec61 in signalni encim keyUPR PKR-podobno ER kinazo (PERK), ne pa retikulonov, CLIMP63 ali lumenalnega markerja kalretikulina [55]. ]. Zavitki so nastali iz vezikularnih/cevastih struktur, ki so brstele iz ER po poti COPII (glej spodaj) in se nato zlile in sploščile. To se izrazito razlikuje od običajnih pogojev, kjer je Sec61 izključen iz veziklov COPII.

Ti vijugi lahko olajšajo dva izida UPR: inhibicijo translokacije beljakovin z ločevanjem in inaktivacijo translokonov in aktivacijo PERK. Vrti so podobni organiziranemu gladkemu ER (OSER), ki smo ga prej opazili, ko so nekateri proteini ER, kot sta HMG-CoA reduktaza ali citokrom b5, prekomerno izraženi [56,57]. Kako se vrtinec in OSER povezujeta z ERQC, je ključno vprašanje, ki ga je treba obravnavati v prihodnosti.

2.2.2. ERES: Izvozni pregledi

Pravilno zloženi lumenalni in membranski proteini zapustijo ER na izstopnih mestih ER (ERES), ki so strukturno ločene točke brez ribosomov, ki se nahajajo v grobi mreži ER.

Izstopna mesta so sestavljena iz grozda vezikularno-tubularnih membran [58,59], nepretrganih z membrano ER. V celicah vretenčarjev so ERES razpršeni po celotnem omrežju in prenos beljakovin iz ER v Golgi je odvisen od transporta, odvisnega od mikrotubulov preko kompleksa motoričnih proteinov dynein/dynactin [60]. Sami ERES so podvrženi gibom kratkega dosega na mikrotubulih [61].

Dva kompleksa beljakovinskega ovoja, COPI in COPII, pomagata pri oblikovanju in organizaciji izhodnih mest ter pri transportu beljakovin. COPII tvori ogrodje za deformacijo membrane, uravnava vstop tovora v ERES [62] in ostane lokaliziran na ERES tudi po tem, ko tovor odide [63–65]. COPI pa potuje s tovorom, ko se prevaža stran od izhodnih mest [66], tako kot Rab1 [65]. Natančna vloga COPI pri preprodaji tovora stran od urgence ni znana, vendar lahko igra vlogo pri razvrščanju in dostavi tovora Golgijevemu aparatu [66,67].

Struktura višjega reda ERES je bila šele pred kratkim identificirana z uporabo FIB-SEM. Weigel et al. odkrili, da na izstopnih mestih obstaja prepletena mreža ozkih tubulov (premera 40–60 nm), ki so povezani z ER z nekoliko ožjim vratom COPII [63]. Ugotovljeno je bilo tudi, da se iz izhodnih mest raztezajo dolgi, bisernati tubuli s točkami COPI. , vzdolž mikrotubulov proti Golgijevemu aparatu.

Perlasti obrisi so znak vzdolžne napetosti v tubularnih membranah [68] in so lahko posledica sil, ki jih uporablja dinein/dynactin [60]. Takšno biseranje membrane je bilo domnevano kot predhodnik cepitve, ki preoblikuje tubule v vezikle [69].

Dynein se lahko rekrutira na membrane ERES prek interakcije med dynactin p150 in komponentama COPII Sec23 in Sec24 [70], vendar je odprto vprašanje, kako se motor pritrdi na nosilce, ko se plašč izgubi. Ena možna pot je prek BicD2 in Rab6, za katera se je pokazalo, da rekrutirata dynein v ERES in spodbujata njihovo koncentracijo v perinuklearni regiji [59].

Kinezin-1 je prisoten tudi na ERES [61] in transportnih nosilcih, ki jih proizvajajo [71]. Zanimivo je bilo tudi ugotovljeno, da se izhodna mesta podvojijo v premeru kot odgovor na kopičenje tovora, medtem ko premer bližnjih ER tubulov ni bil spremenjen [63]. Te študije skupaj kažejo, da so izhodna mesta ER visoko organizirane poddomene za izvoz tovora, ki se lahko odzovejo na spremembe v zahtevah celic.

2.2.3. MCS: Proizvodnja lipidov

Glede na to, da so listi verjetno odgovorni za biosintezo beljakovin, ali so lahko tubuli odgovorni za sintezo lipidov in homeostazo kalcijevih ionov? V podporo tej ideji imajo celice, odgovorne za sintezo steroidov, kot so kortikalne celice nadledvične žleze, sorazmerno več gladkega ER brez ribosomov [72].

Predlagano je bilo tudi, da so membranska kontaktna mesta (MCS) med ER in drugimi organeli pogostejša v tubularnem območju mreže brez ribosomov, zlasti tista MCS, ki so oblikovana s plazemsko membrano, endosomi, lipidnimi kapljicami in mitohondriji [73]. –78]. MCS in ustrezni proteini, obravnavani v tem pregledu, so prikazani na sliki 2.

MCS so privezane povezave med organeli, kjer membrane niso spojene, ampak ločene za 5–30 nm [79–82]. Takšna bližina membran omogoča nevezikularni prenos tovora med organeli [83]. MCS so prisotni med ER in skoraj vsakim drugim podceličnim organelom [38,81]. Njihova funkcija, morfologija in dinamika so raznolike in dobro pregledane (npr. [84–86]).

Tu se bomo osredotočili na povezave med MCS in funkcijo in dinamiko ER. Znano je, da se biosinteza lipidov pojavlja predvsem v ER [87,88]. Z uporabo frakcioniranja celic so odkrili obogatitev strojev, ki sodelujejo pri sintezi lipidov in sterolov, v membrani ER, ki je povezana z mitohondriji [89–91] in plazemsko membrano [92]. 

Nedavno je bilo dokazano, da so kontaktna mesta ER-plazemske membrane potrebna za sintezo fosfatidilholina, ki je sestavni del bioloških membran, v kvasovkah [93]. Stroji za presnovo lipidov so bili najdeni tudi na vodilnem robu dinamičnih tubulov ER [7] in v dinamičnih mehurčkih, pridobljenih iz ER, ki so v stiku s številnimi drugimi organeli v celicah Cos-7 [94].

ER je odgovoren tudi za sintezo nevtralnih lipidov [95]. Nevtralni lipidi nimajo nabitih skupin in jih zato ni mogoče zlahka vključiti v lipidne dvosloje. Namesto tega nastanejo lipidne kapljice, ki so sestavljene iz monosloja fosfolipida, ki obdaja jedro nevtralnih lipidov. Natančne podrobnosti o nastanku lipidnih kapljic so še predmet razprave; vendar je zdaj znano, da lipidne kapljice nastajajo v ER [96–98].

Nevtralni lipidi se zberejo znotraj lipidnega dvosloja ER in tvorijo lečo med notranjim in zunanjim lističem [97], preden odbrstijo v citoplazmo [99]. Pri rastlinah so tudi domnevali, da se lipidne kapljice oblikujejo v specializiranih poddomenah ER [100]. jaz

Poleg tega, da se tvorijo v ER, lahko lipidne kapljice ponovno pridejo v stik z ER, ko odbrstijo [101]. Predlaga se, da oblikovani mostovi ER-lipidne kapljice membrane olajšajo izmenjavo encimov za presnovo lipidov, brez katerih ne nastanejo velike lipidne kapljice [102–104].

Odkritje reguliranih strojev za presnovo lipidov v tubularnem ER, zlasti pri MCS s plazemsko membrano, mitohondriji in lipidnimi kapljicami, kaže, da te poddomene prav tako sodelujejo pri presnovi lipidov [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com