Intimne komunikacije znotraj mikrookolja tumorja: stromalni dejavniki delujejo kot orkester
Dec 25, 2023
Povzetek
Obsežne študije tumorskega mikrookolja (TME) v zadnjem desetletju so spremenile pogled na raka kot na bolezen, osredotočeno na tumorske celice. Tumorsko mikrookolje, posebej imenovano teorija "semena in prsti", se je izkazalo kot ključni dejavnik pri razvoju raka in terapevtski odpornosti. TME je v glavnem sestavljen iz tumorskih celic, stromalnih celic, kot so fibroblasti, imunskih celic in drugih neceličnih komponent. Znotraj TME intimna komunikacija med temi komponentami v veliki meri določa usodo tumorja. Ključne vloge strome, zlasti fibroblastov, povezanih z rakom (CAF), ki so najpogostejša komponenta v TME, so bile razkrite pri tumorigenezi, napredovanju tumorja, terapevtskem odzivu in imunosti tumorja. Boljše razumevanje delovanja TME osvetljuje zdravljenje tumorjev. V tem pregledu povzemamo nastajajoče razumevanje stromalnih dejavnikov, zlasti CAF, pri napredovanju raka, odpornosti na zdravila in tumorski imunosti s poudarkom na njihovih funkcijah v epigenetskem uravnavanju. Poleg tega se bo nadalje razpravljalo o pomenu epigenetske regulacije pri preoblikovanju TME in osnovnih bioloških principih, ki podpirajo sinergijo med epigenetsko terapijo in imunoterapijo.
koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema
Ključne besede: tumorsko mikrookolje, fibroblasti, povezani z rakom, epigenetska regulacija, imunoterapija
Ozadje
Rak je ena glavnih smrtno nevarnih bolezni po vsem svetu. Čeprav so bile dosežene znatne izboljšave pri zgodnjem odkrivanju in paradigmah zdravljenja, ostajajo ponovitev tumorja, metastaze in terapevtska odpornost glavni izzivi pri skoraj vseh vrstah raka. Boljše razumevanje osnovnega mehanizma razvoja in napredovanja tumorja lahko ponudi priložnosti za zdravljenje raka. Genomska nestabilnost in mutacije v rakavih celicah veljajo za temeljne gonilne lastnosti med napredovanjem raka; zato so bile znatne študije večinoma omejene na epitelijsko komponento tumorjev. Vendar pa tumor ni otok, ki izvira iz rakavih celic, temveč kompleksen celični ekosistem. Teorijo "semena in prsti" je prvi predlagal Stephen Paget leta 1889 za razlago preferenc rakavih celic pri metastaziranju v organe [1, 2]. Ta teorija prvič poudarja pomen gostiteljskega okolja za pojav tumorskih metastaz poleg intrinzičnih lastnosti rakavih celic. Ima tudi pomemben referenčni pomen za razumevanje tumorigeneze, napredovanja tumorja in odpornosti raka na zdravila. Vzdrževanje in napredovanje tumorjev močno podpira tumorsko mikrookolje (TME), imenovano tudi tumorska stroma, ki vključuje predvsem fibroblaste, imunske celice, bazalno membrano, zunajcelični matriks in vaskulaturo [3]. Fibroblasti, povezani z rakom, ki se transdiferencirajo od svojih glavnih predhodnikov, normalnih fibroblastov, kot najpogostejši tip celic v TME igrajo ključno vlogo pri napredovanju tumorja. Vzajemno delovanje med rakavimi celicami in CAF, ki vpliva na tumorigenezo in razvoj tumorja s skoraj vseh vidikov, je v zadnjih letih vse bolj razkrito.
Epigenetski predpisi, vključno z metilacijo DNA, modifikacijo histona, remodeliranjem kromatina in regulacijo nekodirajoče RNA, spremenijo izražanje genov, ne da bi vplivali na sekvence DNA zarodne linije. Poleg genetskih mutacij je epigenetska disfunkcija prepoznana kot pomemben znak raka. Splošno znano je, da lahko epigenetske spremembe spodbujajo onkogenezo in spodbujajo napredovanje raka z obsežno regulacijo nenormalnega izražanja z rakom povezanih in imunsko povezanih genov. V rakavih celicah je transkripcija protoonkogenov običajno povečana zaradi hiperacetilacije promotorja, medtem ko so tumor supresorski geni potlačeni s hipoacetilacijo promotorja in hipermetilacijo DNA. Številni raki kažejo globalno izgubo metilacije DNA v celotnem genomu, s povečanjem metilacije DNA predvsem na otokih CpG, kar zavira gene, ki nadzorujejo napredovanje raka [4]. Kot eden najpomembnejših mehanizmov epigenetska disfunkcija temeljito preoblikuje tumorsko mikrookolje s spreminjanjem fenotipov rakavih celic, s tumorjem povezanih stromalnih celic in imunskih celic. Reverzibilnost epigenetskih modifikacij je omogočila farmakološke posege s potencialnimi terapevtskimi strategijami kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi terapijami. Zlasti epigenetska sredstva so pokazala velik potencial za sinergijo z imunoterapijo raka, kot je blokada imunske kontrolne točke (ICB), zaradi njihove močne sposobnosti pretvorbe TME v bolj imunopermisiven tip.
V tem pregledu povzemamo najnovejše razumevanje stromalnih dejavnikov, zlasti CAF, pri napredovanju raka, terapevtski odpornosti in tumorski imunosti s posebnim poudarkom na njihovih funkcijah v epigenetski regulaciji. Poleg tega se bo nadalje razpravljalo o pomenu epigenetske regulacije pri preoblikovanju TME in osnovnih bioloških principih, ki podpirajo sinergijo med epigenetsko terapijo in imunoterapijo.
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
Interakcija CAF-tumorske celice uravnava napredovanje tumorja in terapevtski odziv
Kot glavna sestavina tumorske strome imajo CAF osrednjo vlogo pri navzkrižni komunikaciji med celicami v tumorjih. V tem razdelku se bomo osredotočili predvsem na rak debelega črevesa in danke, ki predstavlja solidne tumorje, pri katerih so bili transkripcijski podpisi CAF in ne tumorskih celic trdno povezani s slabo prognozo bolezni in ponovitvijo bolezni v različnih klasifikacijah [5, 6]. V klasifikaciji konsenznega molekularnega podtipa (CMS), ki je opisala temeljito raziskano in robustno stratifikacijsko strategijo za CRC v velikih kohortah bolnikov, so bili CAF tesno povezani z razvojem CRC [7, 8]. Podtip 4 (CMS4), mezenhimski podtip, s preveliko zastopanostjo stromalnega podpisa, je napovedal bolj agresivne stopnje tumorja in slabšo prognozo.
Izločeni efektorji in onkogena signalizacija
Protumorigena funkcija CAF pri CRC se lahko v glavnem izvaja prek izločenih faktorjev, kot so rastni faktorji, citokini, kemokini ali eksosomi, vključno z družino transformirajočih rastnih faktorjev (TGF-), interlevkinom (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatocitni rastni faktor (HGF), IL-17A, Netrin-1, inhibitorni faktor levkemije (LIF), izločeni glikoprotein staniokalcin-1 (STC1), fbroblastni rastni faktor 1 (FGF1), faktor, pridobljen iz stromalnih celic-1 (SDF-1), in kostni morfogenetski proteini (BMP) [9–15].
V brezkontaktnem sistemu kokulture je bilo ugotovljeno, da kondicionirani medij iz CAF namesto običajnih fibroblastov spodbuja proliferacijo [16], migracijo in invazijo [17, 18] celic CRC. TGF- je eden najpomembnejših citokinov, ki ga izločajo predvsem CAF in je močno izražen na tumorsko invazivnih robovih. Zanimivo je, da je bila izrazita aktivacija TGF ugotovljena tudi v CRC podtipu CMS4 [7]. Aktivacija signalizacije TGF-/Smad2 v celicah CAF, stimuliranih s celicami CRC, poveča ekspresijo -SMA in diferenciacijo CAF v miofibroblastični fenotip, kar ima za posledico ekspresijo proteinov, povezanih z invazijo, kot so matrične metaloproteinaze (MMP) [19]. Z razvojem modelov, pridobljenih s strani pacientov, za seciranje mikrookoljskih interakcij med CAF in tumorskimi celicami smo opisali tudi TGF- 2, ki ga izloča CAF, član družine TGF, in inducira ekspresijo GLI družine Zinc Finger 2 (GLI2) , pomemben efektor signalizacije Hedgehog, kot prevladujoča pot za spodbujanje matičnosti CRC in kemorezistentnosti [20] (slika 1). Endoglin, transmembranski dodatni receptor TGF-, ki se izraža v CAF v CRC in njegovih metastatskih vzorcih, je vpleten v CAF-posredovano invazijo in metastaze prek TGF-signalne aktivacije [21]. Poleg tega je integrin 6, izražen s CRC, lahko povečal aktivacijo CAF z aktivnim TGF- in ugotovljeno je bilo, da aktivirani CAF spodbujajo invazijo celic CRC [11].
Pretvornik interlevkina-6/signala in aktivator signalizacije transkripcije 3 (IL-6/STAT3) je ključna in dobro znana pot, ki posreduje pri malignem napredovanju CRC [22, 23]. CAF v tumorskem mikrookolju igrajo aktivno vlogo pri ohranjanju aktivacije STAT3 v CRC. Heichler et al. ugotovili, da je raven p-STAT3, ki jo aktivira IL-6/IL-11, ki ga izloča CAF, tesno povezana s preživetjem bolnikov s CRC [24]. TGF- -stimulirani CAF aktivirajo STAT3 signalizacijo v rakavih celicah, posredujejo tumorske metastaze z izločanjem IL-11 [25]. Poleg tega aktivacija STAT3 v fibroblastih spodbuja ekspresijo periostina, multifunkcionalnega proteina zunajceličnega matriksa, ki končno olajša razvoj CRC z aktivacijo YAP/TAZ, ki jo posreduje pot Integrin-FAK-Src [26]. Pred kratkim je naše delo pokazalo, da lahko IL-6 spodbuja epitelno-mezenhimski prehod (EMT), migracijo in invazijo celic CRC z uravnavanjem z levcinom bogatega -2 glikoproteina 1 (LRG-1 ), za katerega je bilo ugotovljeno, da je neposredna transkripcijska tarča STAT3 [18]. Blokiranje osi IL-6/LRG-1 izjemno oslabi metastaze v modelu miši s ksenotransplantatom CRC. IL-6-aktiviran STAT3 v CAF uravnava tudi transkripcijske vzorce, povezane z angiogenezo. V gensko spremenjenem mišjem modelu konstitutivna aktivacija STAT3 v fibroblastih spodbuja rast CRC, ki je blokirana z zaviranjem proangiogenega signaliziranja [24]. Poročali so tudi, da izločanje IL-6 iz CAF spodbuja angiogenezo s povečanjem proizvodnje ključnega angiogenega faktorja, vaskularnega endotelnega rastnega faktorja A (VEGFA) iz endotelijskih celic [27]. Poročali so tudi, da IL-6 spodbuja deblo podobne lastnosti raka debelega črevesa in danke z indukcijo deacetilacije antigena 1 (FRA1), povezanega s fosforjem [28]. Tako lahko ciljanje na mikrookolje prek STAT3 in z njim povezano signalizacijo zagotovi obetavno terapevtsko priložnost za zdravljenje CRC. Sanchez-Lopez et al. poročali, da ciljanje na receptor inzulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1R) in STAT3 zmanjša proliferacijo CRC in poveča apoptozo z zaviranjem aktivacije CAF in vnetja [29].
Slika 1 CAF uravnavajo napredovanje tumorja in terapevtski odziv. Naše nedavno delo je pokazalo, da CAF spodbujajo napredovanje tumorja in terapevtsko odpornost z različnimi mehanizmi. CAF izločajo IL6 in IL8, ki aktivirata pot JAK2-STAT3. Od JAK2-odvisnega fosforiliranega BRD4 sodeluje s STAT3, da modulira preoblikovanje kromatina (reprogramiranje ojačevalca/superojačevalca) in spodbuja izražanje onkogena, kar vodi do odpornosti na BETi in napredovanja tumorja. IL6 inducira tudi ekspresijo LRG1 prek STAT3-odvisne transaktivacije, ki spodbuja EMT in metastaze. TGF- 2, ki ga izloča CAF, je induciral ekspresijo GLI2, ki sinergizira s HIF1, ki ga povzroči hipoksija, za spodbujanje matičnih celic CRC in kemorezistentnosti
Signalizacijo Wnt/beta-katenina, eno najbolj aktiviranih poti pri CRC, so opazili prednostno v tumorskih celicah, ki se nahajajo blizu stromalnih miofibroblastov. Faktorji, ki jih izloča miofbroblast, zlasti hepatocitni rastni faktor (HGF), aktivirajo od beta-katenina odvisno transkripcijo in nato obnovijo fenotip matičnih celic raka v bolj diferenciranih tumorskih celicah tako in vitro kot in vivo [30]. Poleg tega so Straussman et al.
ugotovili, da HGF, ki ga izloča CAF, aktivira signalni poti MAPK in PI3K-AKT, kar povzroči odpornost na zaviralce RAF v rakavih celicah z mutacijo BRAF [31]. Poleg tega lahko Wnt2, pridobljen iz CAF, poveča tumorsko angiogenezo [32] s povečano regulacijo nekaterih proangiogenih proteinov in spodbuja celično invazijo in migracijo v CRC [33].
Epigenetska regulacija
Spremljanje obsežne regulacije signalne transdukcije in transkriptoma tumorskih celic lahko preoblikovanje epigenetske pokrajine v tumorskih celicah ali CAF modulira tudi obseg in kakovost odziva protitumorskega zdravljenja in splošni izid bolezni. Agrawal et al. odkrili, da fibroblasti spodbujajo celično proliferacijo in različno vplivajo na izražanje encimov, ki uravnavajo metilacijo DNA, s čimer izboljšajo demetilacijo, ki jo povzroči decitabin, v celicah CRC in povečajo njihovo steblo [34]. Protein 4, ki vsebuje bromodomeno (BRD4), epigenetski čitalec acetilacije histona, je močno izražen v različnih vrstah tumorskih celic in lahko zaščiti te tumorske celice pred ciljno terapijo [35–38] in imunogeno celično smrtjo [39–41]. . Naše nedavno delo je pokazalo mehanizem tumorskega mikrookolja, s katerim s CAF povezano vnetno parakrinsko signaliziranje IL6/IL8-JAK2 inducira aktivacijo BRD4 s fosforilacijo v CRC, kar vodi do reprogramiranja kromatina s povečano aktivnostjo ojačevalca in superojačevalca. Zanimivo je, da je bilo preoblikovanje kromatina, ki ga inducira IL6/IL8, pridobljen iz CAF, ugotovljeno s konvergenco sočasne zasedenosti p-BRD4 in STAT3 na nizu ključnih onkogenov, povezanih z rastjo tumorja in metastazami, kot je MYC, kemokinski ligand motiva CXC (CXCL )1 in CXCL2. Poleg tega so nekodirajoče RNA vključene tudi v napredovanje tumorja, ki ga posreduje CAF, in terapevtsko odpornost. Več študij je poročalo, da CAF izvajajo svojo vlogo z neposrednim prenosom eksosomov v celice CRC, kar vodi do znatnega povečanja ravni nekodirajoče RNA v celicah CRC [42–44]. Ugotovljeno je bilo, da lahko vse lncRNA CCAL (lncRNA, povezana s kolorektalnim rakom), pridobljene iz CAF [44], lncRNA H19 [43] in miR-92a-3p [42], prenesene preko eksosomov, aktivirajo Wnt/-kateninska pot v CRC, nato zavira celično apoptozo, spodbuja celično matičnost in/ali daje odpornost na kemoterapijo.
rastlina cistanche krepi imunski sistem
Poleg rakavih celic CAF v veliki meri urejajo tudi epigenetski mehanizmi v TME. Zaviralni faktor levkemije (LIF) je citokin, močno izražen v celicah CRC, ki lahko zavira celično apoptozo in spodbuja kemorezistenco z aktivacijo signalizacije STAT3 [45]. Zanimivo je, da so poročali tudi, da LIF aktivira mirujoče CAF z epigenetskim stikalom. Mehansko gledano lahko DNA metiltransferaza 3 beta (DNMT3B), de novo DNA metiltransferaza, ki se aktivira na način, odvisen od LIF/STAT3-, metilira mesta CpG in utiša izražanje SHP-1 fosfataze, kar povzroči aktivacijo CAF [46]. Urejanje RNA adenozin-inozin (A-to-I) je na novo opisana epigenetska modifikacija, za katero se domneva, da predstavlja ključni rakotvorni mehanizem pri človeških malignih obolenjih. Študija z veliko kohorto 627 vzorcev raka debelega črevesa in danke (CRC), ki so jo opravili Takeda et al. je razkrilo, da je bila adenozin deaminaza, ki deluje na RNA (ADAR), ključni encim, vključen v urejanje RNA A-to-I, povečana tako v rakavih celicah kot v fibroblastih, povezanih z rakom, kar je povečalo raven izdaje RNA zaviralca anticima 1 (AZIN1). Zanimivo je, da je kondicionirani medij iz rakavih celic povzročil indukcijo izražanja ADAR1 in aktivacijo urejanja AZIN1 RNA v CAF, kar je povzročilo povečan invazivni potencial CAF znotraj TME v debelem črevesu [47].
Te študije so jasno pokazale, da je tumorsko mikrookolje obsežen ekosistem, v katerem intimna komunikacija med rakavimi celicami in CAF temeljito uravnava razvoj in napredovanje tumorja. Te študije so tudi potrdile, da terapevtske strategije, ki so usmerjene predvsem na tumorske celice, morda ne bodo zadostovale za doseganje kurativnega izida pri raku, kar je bilo večkrat opaženo v klinični praksi. Tumorska stroma podpira preživetje rakavih celic in odpornost na zdravila po izpostavljenosti tem terapijam, usmerjenim na tumor, kar vodi do smrtnega napredovanja. Zanimivo je, da Lotti et al. odkrili znatno povečanje števila CAF pri bolnikih s CRC med dajanjem kemoterapije. Ti CAF ohranjajo samoobnovo celic, ki sprožijo raka, in vodijo do povečane odpornosti na kemoterapijo [48]. Zato je treba za odpravo raka upoštevati ciljanje na CAF. V predkliničnih in kliničnih modelih je bilo razvitih več strategij za ciljanje CAF in z njimi povezanih poti [49, 50]. Kljub temu je malo verjetno, da bi bilo ciljanje samo na CAF učinkovito pri odpravljanju celotnega tumorja. Kombinirane strategije, ki ciljajo na tumorske celice in CAF, lahko izzovejo izkoreninjenje tumorja. To temelji na mehaničnih študijah, ki secirajo zapleteno medsebojno delovanje med celicami v tumorju, in odkritju zanesljivih biomarkerjev za stratificiranje bolnikov, ki bi lahko imeli koristi od zdravljenja.
Omeniti velja, da zgoraj omenjeni stromalni mehanizem za uravnavanje napredovanja tumorja in terapevtskega odziva tudi globoko modulira tumorsko imunost znotraj TME, o čemer bomo razpravljali spodaj. Na primer, poleg našega financiranja, da TGF-signalizacija, ki jo izloča CAF, in HIF-1, povzročen s hipoksičnim okoljem, sinergistično inducirata ekspresijo GLI2 za uravnavanje tumorskega izvora in kemorezistentnosti, je dobro znano, da ima TGF-signalizacija ključno vlogo pri tumorsko imunost v TME z zatiranjem protitumorskih funkcij različnih populacij imunskih celic, vključno s celicami T in naravnimi celicami ubijalkami [51]. Zanimivo je, da je bilo tudi ugotovljeno, da GLI2 in HIF-1 uravnavata infiltracijo in aktivnost celic T in NK celic v tumorjih [52–59]. Spet zanimivo je, da je poleg neposrednega uravnavanja angiogeneze in metastaz [18, 60] dokazano, da LRG1 spodbuja ekstravazacijo in aktivacijo nevtrofilcev ter uravnava NETozo [61], ki je vpletena v tumorsko imunsko supresijo in zunajcelično nevtrofilce. pasti (NET) odvisne metastaze [62, 63]. Zato je za terapije raka potrebno bolj celovito razumevanje komunikacij znotraj tumorskega mikrookolja.
Stromalni mehanizmi, ki preoblikujejo TME in tumorski imunski odziv
Imunoterapija, zlasti blokada imunske kontrolne točke (ICB), je bila najbolj obetavna paradigma pri zdravljenju raka v zadnjem desetletju. Glede na številčnost limfocitov, ki napihujejo tumor, so bili tumorji poljubno razvrščeni kot "vroči tumorji" ali "hladni tumorji" z visoko ali nizko napihnjenimi limfociti [64]. Medtem ko se je ICB izkazal za učinkovitega pri več vrstah raka, kot sta melanom in pljučni rak, večina bolnikov ne more imeti koristi od zdravljenja, zlasti tistih s hladnimi tumorji, kot sta CRC in rak dojke. Pri teh "hladnih tumorjih" zaradi pomanjkanja ali premajhne tumorske T-celične infiltracije zdravljenje z ICB redko sproži močan imunski odziv, kar povzroči odpoved ICB [65]. Na podlagi osnovnega mehanizma delovanja ICB je predlaganih več potencialnih značilnosti, povezanih z imunoterapevtskim odzivom, vključno s stopnjo izražanja liganda 1 (PD-L1) programirane smrti, imunsko sestavo znotraj TME (imunski rezultat), neoantigeni in obremenitvijo tumorskih mutacij [ 66]. Te lastnosti tumorjev niso določene le z genetskim statusom tumorskih celic (kot so genetske mutacije, povezane s tumorskimi antigeni in obremenitvijo z mutacijo), temveč tudi s stromalnimi mehanizmi, s katerimi CAF preoblikujejo TME skozi medsebojno delovanje z imunskimi celicami. Medtem je bil epigenetski mehanizem v TME, ki nadzoruje te dogodke, prav tako obsežno dokumentiran, kar pomeni, da bi lahko nekatere epigenetske spremembe uporabili kot potencialne tarče za imunoterapijo.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity
【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692
Medsebojno delovanje med CAF in imunskimi celicami za modulacijo tumorske imunosti
Nedavne študije so pokazale, da so CAF v TME povezani z odzivom imunoterapije z različnimi mehanizmi. Na primer, CAF in izločeni ECM služijo kot fizična ovira za preprečevanje dostave zdravil in infiltracije imunskih celic, kar omejuje učinkovitost imunoterapije [67, 68]. Poleg tega indukcija molekul imunske kontrolne točke, kot so PD-L1, PD-L2 in B7-H3, s faktorji, ki jih izloča CAF, eksosomi v rakavih celicah ali sami CAF, bistveno inducira izčrpanost in deaktivacijo celic T, kar vodi do intrinzične odpornost na imunoterapijo [69]. Poleg tega so citokini, kot so IL-1, IL-6 in TGF-, ki jih lahko proizvedejo aktivirane imunske celice, v veliki meri vpleteni v aktivacijo CAF [19, 70, 71]. Z interakcijo z imunskimi celicami, kot so limfociti T, supresorske celice, pridobljene iz mieloida, dendritične celice in druge znotraj TME, lahko CAF vzpostavijo tako imenovano imunosupresivno mikrookolje (slika 2).
CAF in limfociti T
Limfociti T delujejo kot bistveni modulatorji, ki posredujejo pri imunskem odzivu, ki obsega različne podtipe, kot so citotoksični CD8+T limfociti (CTL), Fox3p+regulacijske celice T (Tregs) in CD4+T pomočnice (T ) celice. CTL, najbolj kritične imunske celice protitumorske imunosti, bistveno modulirajo CAF, da zmanjšajo njihovo vnetje, rast in protitumorsko aktivnost. TGF-, ki ga izloča CAF, zavira izražanje citolitičnih genov v CTL, ki so odgovorni za tumorsko citotoksičnost, ki jo posreduje CTL [72]. Presenetljivo so Lakins et al. ugotovili, da lahko CAF, izolirani iz mišjega melanoma in pljučnih tumorjev, neposredno sodelujejo pri predstavitvi antigena, kar vodi do z antigenom posredovane aktivacijske inducirane celične smrti (AICD) tumorsko reaktivnih limfocitov CD{11}}T prek vključitve PD-L2 in Fas ligand za spodbujanje imunskega izogibanja raku [73]. Poleg tega so poročali, da CAF izrazito spodbujajo migracijo celic Treg in povečujejo njihovo infiltracijo v mesta tumorjev v CRC [74]. Izločeni faktorji, pridobljeni iz CAF, kot sta TGF- ali CCL5, so prav tako odgovorni za rekrutiranje Tregs in diferenciacijo naivnih T celic v Tregs, kar na koncu povzroči imunsko supresijo [75–77]. Več študij je pokazalo pomemben vpliv CAF na polarizacijo T-celic. Na primer, sproščanje laktata iz CAF je zmanjšalo odstotek protitumorskih celic T1 in sočasno povečalo Tregs, kar je povzročilo imunosupresijo pri raku prostate [78]. Kot eden najpogosteje izločenih citokinov s CAF lahko TGF- zavre imunost tipa 2 z zatiranjem odzivov celic T2 pri raku [79].
CAF in MDSC
Supresorske celice, ki izvirajo iz mieloidov (MDSC), so dobro dokumentirane zaradi njihove imunosupresivne vloge pri TME. Poročali so, da kemokinski ligand 2 (CCL2), sproščen iz CAF v jetrnih tumorjih, spodbuja rekrutiranje MDSC z aktivacijo STAT3 [80]. Podobno sta IL-6 in IL-33, proizvedena s CAF, lahko izobrazila MDSC v TME s hiperaktivacijo 5-lipoksigenaze (5-LO), s čimer je okrepila sposobnost MDSC za povečanje odpornosti proti raku [81]. Medtem ko Yang et al. ugotovili, da hepatocelularni karcinom (HCC), povezan z nealkoholno maščobno boleznijo jeter (NAFLD), izraža nizke ravni CCL2 kot tudi drugih citokinov, kot so CCL4, CXCL2 in CXCL6, v primerjavi z netumorskimi tkivi [82]. Čeprav je nekako v nasprotju z imunosupresivno funkcijo CCL2, je ta študija pokazala, da je CCL4, ključni kemokin za migracijo celic T, bolj odgovoren v teh okoliščinah. Zanimivo je, da je farmakološka inhibicija histonske deacetilaze 8 (HDAC8), histon H3 lizin 27 (H3K27) specifičnega izoencima, prekomerno izraženega v različnih oblikah raka pri ljudeh, povečala globalno in ojačevalno acetilacijo H3K27, da ponovno aktivira proizvodnjo CCL4 v celicah HCC in tako duši Tumorigenost HCC na način, ki je odvisen od celic T.
Slika 2 CAF modulirajo imunosupresivno mikrookolje. CAF spodbujajo zatiranje imunosti in odpravljajo imunski nadzor v TME. CAF izločajo TGF in CCL5 za diferenciacijo naivnih celic T v Tregs in rekrutiranje Tregs. CCL2, IL6 in IL33, ki jih izločajo CAF, pomagajo pridobiti MDSC in krepijo njihovo imunosupresivno funkcijo. CAF spodbujajo NETozo in M2 polarizacijo TMA v TME s sproščanjem amiloida ali IL8. Vendar TGF, ki ga izločajo CAF, zavira delovanje celic Th in zmanjša infiltracijo CTL. Izražanje PD-L2 in FasL inducira AICD v CTL. CAF lahko zavirajo protitumorski T-celični odziv, ki ga posreduje DC, in inaktivirajo ubijanje tumorja, posredovano s celicami NK, s PGE2 in izločanjem IDO. TME: tumorsko mikrookolje; Th: T celica pomočnica; Treg: regulatorna celica T; MDSC: mieloidna supresorska celica; TAM: s tumorjem povezan makrofag; NK celica: naravna celica ubijalka; AICD: z aktivacijo povzročena celična smrt
CAF in druge imunske celice
Številna poročila so odkrila tudi pomen CAF pri posredovanju imunskega izogibanja tumorjem z uravnavanjem prirojenih imunskih celic, kot so dendritične celice (DC), s tumorjem povezani makrofagi (TAM), nevtrofilci, celice naravne ubijalke (NK) in mieloidne celice. Pri CRC je Wnt2, ki ga izloča CAF, vodil do izogibanja imunskemu nadzoru z zatiranjem protitumorskega T-celičnega odziva, ki ga posreduje DC, prek signalnih kaskad SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Poleg tega je bil pred kratkim upodobljen obsežen zemljevid za izdelavo interakcije med različnimi tipi celic v TME CRC z uporabo prednosti scRNA-seq z uporabo kliničnih vzorcev [84]. Opozoriti je treba, da so SPP1+TAM prikazali neposredno interakcijo s CAF, kar je lahko posledica vezave MMP2, proizvedenega iz CAF, in SDC2, ki je bil prednostno izražen v SPP{15}}TAM [84]. V skladu s tem je drugo delo Zhanga et al. je tudi potrdilo, da CAF spodbujajo infiltracijo TAM in kasnejšo polarizacijo M2 v CRC prek IL-8 [85]. Poleg tega bi lahko TAM delovali v sinergiji s CAF, da bi zavirali sposobnost ubijanja celic NK in tako spodbujali napredovanje CRC. Nevtrofilci sproščajo na histon vezano jedrno DNA in citotoksične granule kot zunajcelične pasti (NET). Novo odkritje je pokazalo, da amiloid, ki ga izloča CAF, spodbuja tvorbo s tumorjem povezanih NET (t-NET), kar podpira napredovanje tumorja [86]. Bolj zanimivo je bilo tudi opaženo, da lahko t-NET-ji recipročno aktivirajo CAF s spodbujanjem njihove ekspanzije, kontraktilnosti in odlaganja komponent matriksa [86]. CAF zavirajo NK celice z različnimi mehanizmi. CAF na primer zmanjšajo izražanje receptorjev za aktiviranje NK celic, vključno z NKp30 in NKp44, in prevedejo NK celice v inaktivirano stanje z izločanjem prostaglandina E2 (PGE2) in indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO) [87, 88]. Presenetljivo je, da lahko celice NK povečajo to supresivno zanko s povečanjem sproščanja PGE2 s CAF [87]. Poročali so tudi, da CAF posredno zmanjšajo od NKG2D odvisno citotoksično aktivnost in izločanje interferona (IFN) celic NK z zmanjšanjem ligandov receptorjev, ki aktivirajo NK, na celicah melanoma [89]. Prejšnje raziskave so pokazale, da se različne podskupine mieloidnih celic razširijo pri raku CRC. Vendar imajo te mieloidne celice, ki napihujejo tumor, pro- in protitumorsko vlogo pri napredovanju CRC. Salman et al. odkrili, da mieloidne celice CD33+ bolnikov z napredovalimi stadiji izražajo več proangiogenih genov in genov, povezanih s hipoksijo, vendar manj genov za imunski in vnetni odziv v primerjavi s tistimi z boleznimi v zgodnji fazi [90]. Ta študija nakazuje, da bi lahko bila rekrutacija in aktivacija imunskih celic ogrožena pod TME, ki se dinamično razvija skupaj z napredovanjem tumorja. Ta dela so poudarila, da so CAF in imunske celice oblikovale intimno povezavo znotraj TME, kar pomeni obetavno potencialno strategijo za preoblikovanje imunskega mikrookolja z motečim preslušavanjem med obema celičnima populacijama.
Epigenetski mehanizmi v TME modulirajo učinkovitost imunoterapije
Kompleksno medsebojno delovanje med stromskimi, imunskimi in rakavimi celicami spreminja epigenom drug drugega, kar je pomembno za protitumorsko imunost. Zamisel o pretvorbi nevnetih hladnih tumorjev v vroče tumorje z uporabo epigenetskega posega lahko pomaga doseči boljši odziv na imunoterapijo [91]. Zgodnje testiranje terapevtskega potenciala kombiniranja epigenetskih učinkovin in imunoterapije je pokazalo povečano izražanje imunsko pogojenih genov in trajen odziv na zdravljenje z anti-CTLA4 ali anti-PD1 [92–94]. Epigenetske spremembe imunsko povezanih genov lahko okrepijo imunski nadzor in povečajo učinkovitost imunoterapije s tremi ključnimi mehanizmi (slika 3): (1) aktiviranje imunskih poti ali reprogramiranje tumorskega mikrookolja za preprečevanje imunosupresije. (2) Povečanje antigenosti tumorja z izboljšanjem obdelave in predstavitve tumorskih antigenov (3) obrne izčrpanost infiltriranih citotoksičnih imunskih celic v tumorju.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Modulacija ključnih imunskih signalnih poti v TME
Kot dokazuje obstoj IFN-odzivnega genskega profila v nekaterih tumorjih, je vneta "vroča" TME združljiva z učinkovitimi protitumorskimi imunskimi odzivi, posredovanimi z IFN. Signalizacija IFN, vključno z IFN tipa I (IFN in IFN ) in IFN tipa II (IFN- ), je dobro nadzorovana molekularna mreža, ki igra ključno vlogo pri imunosti tumorja. Interferoni tipa I nadzorujejo razvoj prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov z aktiviranjem intracelularnih virusnih obrambnih poti. Virusna dvojnoverižna DNA (dsDNA) ali dsRNA lahko aktivira proizvodnjo interferonov tipa I, ko jih zajamejo njihovi senzorji. Treba je omeniti, da je citosolna pot zaznavanja dsDNA, zlasti ciklična GMP-AMP sintaza in pot stimulatorja interferonskih genov (cGAS-STING), običajno epigenetsko utišana pri človeških rakih s hipermetilacijo DNA na njihovih promocijskih regijah [95–98]. Ponovna aktivacija starodavnih endogenih retrovirusov (ERV) in retrotranspozonov v našem genomu, ki so običajno utišani (tako imenovana virusna mimikrija), se pojavlja kot robustna strategija za krepitev imunskega odziva pri raku [99, 100] z indukcijo aktivacije IFN tipa I potem ko ga prepoznajo senzorji dsRNA, kot sta RIG-I in MDA5. Nedavne študije so pokazale, da je mogoče ERV ponovno oživiti z zdravili, ki ciljajo na epigenetske modulatorje, vključno z DNMT, HDAC ali HMT. Pri mnogih vrstah raka, vključno s CRC, lahko zaviralci DNA metiltransferaze (DNMTis) inducirajo ekspresijo dsRNA, ki v glavnem izhaja iz ERV, in nato sprožijo citosolno zaznavanje dsRNA, kar povzroči odziv na interferon tipa I in apoptozo [93, 101]. Zanimivo je, da podobno kot inhibicija DNMT1 ablacija histonske demetilaze LSD1, ki je povišana pri različnih oblikah raka, izboljša imunogenost tumorja s hkratno aktivacijo poti dsRNA-IFN s stimulacijo ekspresije ERV in znižanjem RNA-induciranega kompleksa za utišanje (RISC) [102]. Te ugotovitve so lahko priložnost za ponovno aktiviranje poti in spodbujanje imunskega odziva z usmerjanjem na specifične epigenetske regulatorje.
Poleg tega Morel et al. dokazali, da EZH2 zavira proizvodnjo dsRNA in genov, vpletenih v odziv IFN, predstavitev antigena in privlačnost T-celic s svojo katalitsko funkcijo pri raku prostate [103]. Kot histon metiltransferaza je bilo najprej ugotovljeno, da SETDB1 še naprej utiša prenosljive elemente (TE), ki vodijo do proizvodnje dsRNA pri akutni mieloični levkemiji (AML) [104]. SETDB1 se nahaja na pogosto pomnoženem kromosomskem območju v mnogih drugih solidnih tumorjih, kromosomu 1q21.3, ki je bil prav tako vpleten v slabšo prognozo tumorja pri raku dojke [105]. Pomnoževanje SETDB1 (1q21.3) v tumorjih je povezano z imunsko izključitvijo in odpornostjo na blokado imunske kontrolne točke [106]. Izguba SETDB1 zmanjša latentne regulatorne elemente, pridobljene iz TE, imunostimulatorne gene in retrovirusne antigene, kodirane s TE, v teh regijah in sproži TE-specifične citotoksične T-celične odzive in vivo. Z uporabo melanoma in raka debelega črevesa kot modela, Zhang et al. odkrili, da KDM5B-an H3K4 demetilaza rekrutira H3K9 metiltransferazo SETDB1 za zatiranje endogenih retroelementov na način, neodvisen od demetilaze [107]. Čeprav je treba še dodatno ugotoviti, ali se ti epigenetski predpisi pogosto pojavljajo pri raku debelega črevesa, virusna mimikrija, ki jo povzroči epigenetski poseg, zagotavlja očitno strategijo za sprožitev robustnega odziva IFN in protitumorske imunosti znotraj TME. Presenetljivo je, da regulacija ERV določa tudi celovitost linije celic T pomočnic. V imunskih T-pomožnih celicah SETDB1 nadzoruje odlaganje restriktivne oznake H3K9me3 na omejenem in za celični tip specifičnem nizu endogenih retrovirusov, nameščenih v bližini genov, vpletenih v imunološke procese [108]. Ti retrotranspozoni delujejo kot ojačevalci gena T1 ali vplivajo na cis-regulacijske elemente gena T1. Z zatiranjem vrste ERV za oblikovanje in upravljanje genske mreže T1 odlaganje H3K9me3 s SETDB1 zagotavlja zvestobo linije celic T.
Slika 3 Epigenetska regulacija imunskega odziva v tumorskem mikrookolju. Metilacija DNA in modifikacija histona uravnavata tumorski imunski odziv v TME. Epigenetski mehanizmi metilacije DNA, ki jo inducira DNMT, supresija transkripcije z EZH2 in HDAC, igrajo ključno vlogo pri inaktivaciji signala, povezanem z imunstvom, rekrutaciji imunskih celic, obdelavi in predstavitvi antigenov ter izčrpanosti imunskih celic z zaviranjem izražanja genov ERV, MHC I , stroji za obdelavo antigenov in antigeni raka testisov v TME. TME: tumorsko mikrookolje; IFN: interferoni
IFN- se veže na receptorje interferona gama (IFNGR) in aktivira signalno pot pretvornika signala Janus kinaze (JAK) in aktivatorja transkripcije (STAT), ki modulira imunski odziv z aktiviranjem transkripcijskega programa gena, stimuliranega z IFN (ISG). Prisotnost genskega podpisa, ki se odziva na IFN{4}}, napoveduje boljši odziv na imunoterapijo v primerjavi s tumorji, ki nimajo podpisa IFN [109]. Epigenetske modifikacije histonov in metilacija DNA so tesno vključeni v regulacijo signalne poti IFN pri kolorektalnem raku. Nastajanje tumorjev CXCL9 in CXCL10, ki sta kemokina tipa T1-, je mogoče zatreti bodisi s trimetilacijo histona H3 lizina 27, ki jo posreduje ojačevalec zest homologa 2 (EZH2, jedro kompleksa PRC2), bodisi z DNA metiltransferazo 1 ( DNMT1) inducirana metilacija DNA, ki posledično povzroči manjšo rekrutacijo imunskih celic, ki proizvajajo IFN- - [110]. Nasprotno pa ARID1A, ključni član kompleksa SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF), spodbuja tumorsko izražanje CXCL9 in CXCL10 [111]. Poročali so, da genetska pomanjkljivost ARID1A povzroči zmanjšanje dostopnosti kromatina na teh lokusih kemokinov v celicah kolorektalnega raka. ARID1A medsebojno deluje z EZH2 prek njegovega karboksilnega konca in preprečuje, da bi EZH2 zaviral izražanje genov, posredovano s signalizacijo IFN. Poleg tega je naše prejšnje delo odkrilo, da lahko EZH2 zavre signalno pot IFN z neposrednim utišanjem ekspresije interferonskega receptorja 1 (IFNGR1) [112] in aktivacijo ISG [113], kar je povzročilo neobčutljivost rakavih celic na zdravljenje z IFN ali odporne na zdravljenje s trastuzumabom. Izboljšave antigenosti tumorja Nenormalni epigenetski mehanizmi, ki poganjajo disregulacijo genov, vključenih v predelavo ali predstavitev tumorskih antigenov, bistvenih za aktivacijo celic T, so ponavljajoča se značilnost rakavih celic, ki se izognejo imunskemu nadzoru. Poleg aktiviranja signalizacije IFN je DNMT, kot so 5-azacitidin, decitabin in guade citabin, ki inducira globalno hipometilacijo, znatno poveča izražanje genov MHC razreda I in PD-L1 [114, 115]. Poleg tega lahko DNMTi tudi poveča izražanje antigenov raka testisov (CTA), obetavnih tarč imunoterapije, kot sta MAGE-11 in NY-ESO-1, ki se izražajo v zgodnjih embrionalnih celicah, vendar so zatrti v zrelih somatskih celicah. zaradi metilacije DNA promotorskega CpG otoka [116, 117]. V rakavih celicah je deacetilacija histonskih lizinskih ostankov pogosto povezana s hipermetiliranimi in potlačenimi geni. Zaviralci histonske deacetilaze (HDACis), kot je trihostatin A (TSA), obnovijo izražanje genov tako, da ciljajo na te regije. Pokazalo se je, da HDAC povečajo izražanje različnih komponent strojev za obdelavo antigenov, kot so TAP-1, TAP-2, LMP-2 in tapa sin. Zdravljenje metastatskih rakavih celic s TSA poveča ekspresijo MHC razreda I na celični površini, kar funkcionalno pomeni povečano ranljivost za ubijanje z antigen-specifičnimi CTL [118]. Poročali so tudi, da PRC2 utiša pot obdelave in predstavitve antigena MHC-I ter se izmika imunskemu nadzoru. Farmakološka inhibicija EED ali EZH2 in EZH1 obrne utišanje teh poti, kar vodi do ponovne vzpostavitve učinkovite protitumorske imunosti, posredovane s celicami T.
Obrnjena imunska izčrpanost
Limfociti, ki infiltrirajo tumor, zlasti citotoksične celice CD8+T (CTL), pogosto kažejo disfunkcijo in izčrpanost zaradi vztrajnega obstoja antigenske stimulacije in drugih dejavnikov v TME, kot sta hipoksija in presnovni stres [119]. Pogosto izgubijo sposobnost proizvajanja citokinov, kot so faktor tumorske nekroze, IFN- in interlevkin (IL)-2, vendar ohranijo izražanje zaviralnih receptorjev, kot je protein programirane celične smrti (PD)-1, gen za aktivacijo limfocitov (LAG)-3 ali T-celični imunoglobulin in domena mucina, ki vsebuje (TIM)-3 [120, 121]. Specifična kromatinu dostopna področja, povezana s spremenjenim transkripcijskim profilom, najdemo pri izčrpanosti celic CD8+T, vključno z obogatitvijo genov pri signalizaciji interferona, signalizaciji PD-1 in odzivu citokina IL-10 [122]. Pokazalo se je, da blokada imunske kontrolne točke, kot je zdravljenje s protitelesi proti PD-1, delno odpravi izčrpanost celic CD8+T; vendar pa obsežno epigenetsko reprogramiranje med izčrpanostjo T-celic, ki se bistveno razlikuje od efektorskih in spominskih T-celic, omejuje trajen uspeh imunoterapij [123]. Z opredelitvijo kritičnih mehanizmov epigenetskega reprogramiranja izčrpanosti celic T je stanje izčrpanosti lahko reverzibilno [124–127]. Ghoneim et al. je pokazalo, da so epigenetske spremembe, ki jih uvede DNA metiltransferaza DNMT3A, potrebne za pridobitev izčrpanega fenotipa [126]. DNMT3A metilira na tisoče genov de novo, od katerih so mnogi ključni za delovanje efektorskih CD{27}}T celic. Študija izčrpanih celic CD8+T pri ljudeh in mišjega modela kronične virusne okužbe, ki so jo opravili Sen et al. razkrilo, da je za izčrpanost potrebna epigenetska pokrajina, specifična za stanje, organizirana v funkcionalne module ojačevalcev [124]. Z uporabo in vitro sistema, ki modelira izčrpanost človeških celic T, so naši podatki nedavno poročali, da hipoksija v TME povzroči supresijo transkripcije imunskih efektorjev IFN-, faktorja tumorske nekroze (TNF) in grancima B, kar povzroči disfunkcijo in odpornost imunskih efektorskih celic na imunoterapijo [128]. Poleg tega je preoblikovanje kromatina, ki ga uveljavlja interakcija HIF1 s HDAC1 in kasnejša odvisnost od PRC, opredeljeno kot ključni epigenetski mehanizem, ki zagotavlja supresijo imunskega efektorja. Poleg tega pri neprekinjeni stimulaciji s tumorskim antigenom hipoksija dodatno inducira TIM-3 in ITGIT, da potencirata izčrpanost celic T na HIF-1 -neodvisen način. Poleg tega lahko mikrookoljski stresorji, usklajeni s stimulacijo T-celičnega receptorja, in signalizacijo PD-1 spodbujajo končno izčrpanost T-celic z epigenetskim reprogramiranjem kot rezultatom mitohondrijske disfunkcije [129].
Posledice epigenetskih modulatorjev pri zdravljenju raka
Številne študije so se osredotočile na ocenjevanje kombinacij imunoterapij z različnimi terapijami, vključno s kemoterapijo, radioterapijo in ciljno terapijo, za povečanje vnetja CTL [130]. Z idejo o pretvorbi "hladnih tumorjev" v "vroče tumorje" epigenetska terapija ponuja edinstveno priložnost za preoblikovanje TME iz imunosupresivnega v imunopermisivnega z uravnavanjem stromalnih in imunskih celic prek več mehanizmov [91]. Številne predklinične študije so odkrile, da lahko epigenetska sredstva ponovno okrepijo imunski odziv pri različnih vrstah tumorjev. Kot smo razpravljali v prejšnjih razdelkih, lahko sredstva za hipometilacijo DNA, kot so DNMTi (5-AZA), zaviralci EZH2 ali HDACi (TSA), izboljšajo učinkovitost ICB z zmanjšanjem imunske supresije z uvedbo odziva tipa I IFN prek proizvodnja dsRNA. 5-AZA je povečala infiltracijo celic CD8+T in celic naravnih ubijalk (NK) ter zmanjšala deleže makrofagov in MDSC v TME. Zanimivo je, da Zhou et al. je nedavno razkrilo, da aktivacija p53 z zaviralci MDM2 inducira odziv IFN tipa I, odpravi tumorsko imunsko utajo in spodbuja protitumorsko imunost na LSD1- in DNMT1- odvisen način [131]. Pomen p53 med napredovanjem raka je nedvoumen, saj več kot polovica vseh sporadičnih rakov kaže disfunkcijo p53. Poleg tega je zaviralec MDM2 ALRN-6924 pri bolnikih z melanomom induciral mimikrijski odziv virusa in gene za tumorsko vnetje, kar je zagotovilo utemeljitev za sinergistično strategijo zaviralcev MDM2 in imunoterapije. Poleg tega je pri modelih mišjega tumorja dojke (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) in bolnikih s karcinomom dojke in debelega črevesa zdravljenje z zaviralci CDK4/6 zmanjšalo izražanje DNMT1, kar je povzročilo hipometilacijo imunsko povezanih genov, kar je povečalo protitumorsko imunost s spodbujanjem predstavitve antigena in zmanjšanjem širjenja celic Treg [132]. Ti dogodki so končno spodbudili očistek tumorskih celic s citotoksičnimi celicami T, kar bi lahko še izboljšali z dodatkom blokade imunske kontrolne točke (anti-PD-L1), s čimer bi odprli novo pot za zdravljenje raka s kombiniranimi režimi, ki vključujejo zaviralce CDK4/6 in imunoterapije.
Zanimivo je, da veliko sredstev za epigenetično modulacijo igra vlogo pri različnih vidikih imunske modulacije. Na primer, DNMTi lahko sproži odziv IFN tipa I in ima funkcije pri uravnavanju predstavitve tumorskega antigena. HDACis bi lahko obnovil izražanje tumorskega antigena in obrnil izčrpanost celic T. Čeprav se te funkcije lahko izvajajo v različnih kontekstih, je zanimivo ugotoviti, kako jih izkoristiti za povečanje protitumorske imunosti. V nekaterih okoliščinah lahko kombinacija različnih epigenetskih učinkovin in ICB zagotovi najboljši protitumorski učinek. Na primer, trojna kombinacija DNMTi/HDACi in zaviralec imunske kontrolne točke -PD-1 zagotavlja najdaljše skupno preživetje v modelu raka jajčnikov [133]. Podobno so bili za zdravljenje melanoma nedavno razviti zaviralci histonske deacetilaze 6 (HDAC6) z okrepljeno protitumorsko imunostjo imunoterapije proti PL-L1 [134]. Zaskrbljujoče je, da se je izkazalo, da številni epigenetski inhibitorji omejujejo rast celic T, kar bi lahko ogrozilo dolgoročno učinkovitost imunoterapije, ki temelji na obstojni populaciji T celic. Pokazalo se je na primer, da zaviranje EZH2 poslabša delovanje T-celic [135]. EZH2 je potreben za ustvarjanje in vzdrževanje spominskih celic T, ki so odgovorne za proizvodnjo efektorskih celic T in protitumorsko aktivnost. Skratka, potrebnih je več raziskav, da bi ugotovili, ali je korist kombiniranja epigenetske terapije in imunoterapije odvisna od vrste raka ali drugih okoliščin. V zadnjem času so bile v številnih kliničnih preskušanjih ovrednotene številne strategije, ki združujejo epigenetsko terapijo in imunoterapijo (povzeto v tabeli 1), kar lahko izboljša klinično prakso v prihodnosti.
Zaključne opombe
Če povzamemo, ta pregled na splošno obravnava nedavne študije, ki raziskujejo kompleksna interakcijska omrežja med ključnimi celičnimi komponentami znotraj TME, ki jih sestavljajo CAF, tumorske celice in imunske celice. Vzajemno preslušavanje med različnimi celičnimi populacijami na koncu določa napredovanje tumorja prek različnih "vmesnih masažerjev". Epigenetska disfunkcija se je pojavila kot nov znak raka. Čeprav so poglobljene raziskave pokazale kritičen vpliv epigenetske regulacije na rakave celice, je vse več dokazov pokazalo na druge privlačne lastnosti epigenetskih modulatorjev pri preoblikovanju TME, zlasti z vidika ustvarjanja imunosupresivnega stanja v korist tumorja. Kot je izčrpno navedeno zgoraj, različni epigenetski modulatorji prispevajo k imunskemu izogibanju, zato bi lahko ciljanje nanje z majhnimi molekulami okrepilo imunski odziv. Tako te ugotovitve predstavljajo obetavno strategijo za kombiniranje epi-zdravil z drugimi terapijami, kot je terapija z blokado imunske kontrolne točke (ICB), ki zahteva imunsko permisiven TME kot predpogoj za uspešno zdravljenje. Poleg tega, medtem ko je terapija z ICB nedvomno postala eno najmočnejših orodij za zdravljenje več vrst raka s trajnim odzivom in sprejemljivo toksičnostjo, je do približno 85 % bolnikov pokazalo notranjo ali pridobljeno odpornost na ICB, kar močno omejuje njeno uporabnost v kliniki. Zato je treba identifikacijo epigenetskih markerjev, ki lahko napovejo bolnikom, ki bodo imeli koristi od zdravljenja z ICB, v prihodnosti nadalje raziskati.
Preglednica 1. Klinično preskušanje, ki združuje epigenetsko ciljanje z imunoterapijami
Tabela 1 (nadaljevanje)
Reference
1. Paget S. Porazdelitev sekundarnih izrastkov pri raku dojke. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 (2): 98–101.
2. Fidler IJ, Poste G. Ponovni pregled hipoteze o "semenu in prsti". Lancet Oncol. 2008;9(8):808.
3. Anderson NM, Simon MC. Tumorsko mikrookolje. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.
4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Metilomi človeške DNA pri osnovni ločljivosti kažejo razširjene epigenomske razlike. Narava. 2009;462(7271):315–22.
5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromalni prispevek k transkriptomu kolorektalnega raka. Nat Genet. 2015; 47 (4): 312–9.
6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Ekspresija stromalnih genov brani podtipe s slabo prognozo pri raku debelega črevesa in danke. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.
7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Soglasni molekularni podtipi kolorektalnega raka. Nat Med. 2015; 21 (11): 1350–6.
8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Imunska in stromalna klasifikacija kolorektalnega raka je povezana z molekularnimi podtipi in pomembna za natančno imunoterapijo. Clin Cancer Res. 2016; 22 (16): 4057–66.
9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Ekspresija STC1 s fibroblasti, povezanimi z rakom, poganja metastaze kolorektalnega raka. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.
10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Celice raka debelega črevesa in danke aktivirajo sosednje fibroblaste, kar povzroči signalizacijo FGF1/FGFR3 in povečano invazijo. Am J Pathol. 2011; 178 (3): 1387–94.
11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v 6 igra dvosmerno regulacijsko vlogo med celicami raka debelega črevesa in fibroblasti, povezanimi z rakom. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.
12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C in SF/HGF, ki ju proizvajajo miofibroblasti in vitro, zagotavljata konvergentne proinvazivne signale celicam raka debelega črevesa prek RhoA in Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.
13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Ravnovesje stromalne signalizacije BMP, ki jo posredujeta GREM1 in ISLR, poganja kolorektalno karcinogenezo. Gastroenterologija. 2021; 160 (4): 1224–39.
14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Vsestranske vloge fibroblastov, povezanih z rakom, pri kolorektalnem raku in terapevtskih posledicah. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 733270.
15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Fibroblasti, povezani z rakom, proizvajajo netrin-1 za nadzor plastičnosti rakavih celic. Cancer Res. 2019; 79 (14): 3651–61.
16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Vloga stromalnih fibroblastov, povezanih z rakom, pri metastatskem raku debelega črevesa v jetrih in njihovi profili izražanja. Onkogen. 2004; 23 (44): 7366–77.
17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Fibroblasti, povezani z jetrnim karcinomom, spodbujajo adaptivni odziv v celicah kolorektalnega raka, ki zavirajo proliferacijo in apoptozo: neodporne celice umrejo zaradi nenapoptotične celične smrti. Neoplazija. 2011; 13 (10): 931–46.
18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Fibroblasti, povezani z rakom debelega črevesa in danke, spodbujajo metastaze s povečano regulacijo LRG1 prek stromalne signalizacije IL-6/STAT3. Cell Death Dis. 2021; 13 (1): 16.
19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interakcija z rakavimi celicami debelega črevesa hiperaktivira signalizacijo TGF v fibroblastih, povezanih z rakom. Onkogen. 2014;33(1):97–107.
20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Mikrookolje hipoksičnega tumorja aktivira GLI2 prek HIF-1alfa in TGF-beta2 za spodbujanje kemorezistencije pri kolorektalnem raku. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.
21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Ekspresija endoglina na fibroblastih, povezanih z rakom, uravnava invazijo in spodbuja metastaze kolorektalnega raka. Clin Cancer Res. 2018; 24 (24): 6331–44.
22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 in Stat3 sta potrebna za preživetje črevesnih epitelijskih celic in razvoj raka, povezanega s kolitisom. Rakava celica. 2009; 15 (2): 103–13.
23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interlevkin-11 je prevladujoči citokin družine IL-6 med gastrointestinalno tumorigenezo in ga je mogoče ciljati terapevtsko. Rakava celica. 2013; 24 (2): 257–71.
24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Aktivacija STAT3 prek IL-6/IL-11 v fibroblastih, povezanih z rakom, spodbuja razvoj kolorektalnega tumorja in je v korelaciji s slabo prognozo. Črevesje. 2020; 69 (7): 1269–82.
25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Odvisnost raka debelega črevesa in danke od programa, ki ga poganja TGF- -, v stromalnih celicah za začetek metastaz. Rakava celica. 2012; 22 (5): 571–84.
26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin spodbuja kolorektalno tumorigenezo prek aktivacije YAP/TAZ, posredovane s potjo Integrin-FAK-Src. Cell Rep. 2020; 30 (3): 793–806.
27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. Interlevkin-6, ki ga sproščajo fibroblasti, povezani z rakom debelega črevesa, je kritičen za tumorsko angiogenezo: protitelesa proti receptorju interlevkina-6 so potlačena angiogenezo in zavirano interakcijo tumor-stroma. Br J Rak. 2014; 110 (2): 469–78.
28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Vnetni citokin IL-6 inducira deacetilacijo FRA1, kar spodbuja lastnosti, podobne steblu raka debelega črevesa in danke. Onkogen. 2019; 38 (25): 4932–47.
29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Usmerjanje raka debelega črevesa in danke prek njegovega mikrookolja z zaviranjem substrata receptorja IGF-1 in insulinskega receptorja ter signaliziranja STAT3. Onkogen. 2016; 35 (20): 2634–44.
30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Aktivnost Wnt ščiti izvorne celice raka debelega črevesa in jo uravnava mikrookolje. Nat Cell Biol. 2010; 12 (5): 468–76.
31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Tumorsko mikrookolje izzove prirojeno odpornost proti zaviralcem RAF prek izločanja HGF. Narava. 2012; 487 (7408): 500–4.
32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2, ki izhaja iz fibroblastov, povezanih z rakom, poveča tumorsko angiogenezo pri raku debelega črevesa. angiogeneza. 2020; 23 (2): 159–77.
33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Fibroblasti, povezani z rakom, izločajo Wnt2 za spodbujanje napredovanja raka pri raku debelega črevesa in danke. Cancer Med. 2019; 8 (14): 6370–82.
34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Diferencialna regulacija encimov, ki uravnavajo metilacijo, s starajočimi stromalnimi celicami poganjajo odziv celic raka debelega črevesa in danke na zdravila za demetilacijo DNA. Matične celice Int. 2018;2018:6013728.
35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Stromalna indukcija fosforilacije BRD4 povzroči preoblikovanje kromatina in odpornost na inhibitorje BET pri raku debelega črevesa in danke. Nat Commun. 2021; 12 (1): 4441–57.
36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Mutacije SPOP, povezane z rakom prostate, dajejo odpornost na zaviralce BET s stabilizacijo BRD4. Nat Med. 2017; 23 (9): 1063–71.
37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Intrinzična odpornost na inhibitorje BET pri SPOP-mutiranem raku prostate je posredovana s stabilizacijo beljakovin BET in aktivacijo AKT-mTORC1. Nat Med. 2017; 23 (9): 1055–62.
38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Nasprotni učinki mutantov SPOP, specifičnih za vrsto raka, na razgradnjo beljakovin BET in občutljivost na zaviralce BET. Nat Med. 2017; 23 (9): 1046–54.
39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. Inhibicija bromodomene BET spodbuja protitumorsko imunost z zaviranjem izražanja PD-L1. Cell Rep. 2016; 16 (11): 2829–37.
40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Inhibicija bromodomene BET poveča obstojnost in delovanje celic T v posvojitvenih modelih imunoterapije. J Clin Invest. 2016; 126 (9): 3479–94.
41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Bromodomanski protein BRD4 usmerja in vzdržuje diferenciacijo CD8 T celic med okužbo. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.
42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Eksosomi, ki jih izločajo CAF, spodbujajo metastaze in odpornost na kemoterapijo s povečanjem celičnega stebla in epitelno-mezenhimskega prehoda pri kolorektalnem raku. Mol Rak. 2019; 18 (1): 91.
43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Fibroblasti, povezani s karcinomom, spodbujajo steblo in kemorezistenco kolorektalnega raka s prenosom eksosomske lncRNA H19. Teranostika. 2018; 8 (14): 3932–48.
44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Dolga nekodirajoča RNA CCAL, prenesena iz fibroblastov z eksosomi, spodbuja kemorezistenco kolorektalnih rakavih celic. Int J Rak. 2020; 146 (6): 1700–16.
45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF negativno uravnava tumor-supresor p53 prek Stat3/ID1/MDM2 pri raku debelega črevesa in danke. Nat Commun. 2014; 5: 5218.
46. Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Epigenetsko stikalo poganja pretvorbo fibroblastov v proinvazivne fibroblaste, povezane z rakom. Nat Commun. 2015; 6: 10204.
47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivacija urejanja RNK AZIN1 je nov mehanizem, ki spodbuja invazivni potencial fibroblastov, povezanih z rakom, pri raku debelega črevesa in danke. Rak Lett. 2019; 444: 127–35.
48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Kemoterapija aktivira fibroblaste, povezane z rakom, da z IL-17A vzdržujejo celice, ki sprožijo kolorektalni rak. J Exp Med. 2013; 210 (13): 2851–72.
49. Saw PE, Chen J, Song E. Usmerjanje CAF za premagovanje terapevtske odpornosti proti raku. Trendi Rak. 2022; 8 (7): 527–55.
50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Fibroblasti, povezani z rakom, kot sokrivci za zagotavljanje terapevtske odpornosti pri raku. Odporen proti raku. 2022; 5: 889–901.
51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Biologija TGF pri napredovanju raka in imunoterapiji. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18 (1): 9–34.
52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Transkripcijski aktivator Gli2 modulira signalizacijo T-celičnega receptorja z zmanjšanjem aktivnosti AP-1 in NFκB. J Cell Sci. 2015; 128 (11): 2085–95.
53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog signalizacija inducira izražanje PD-L1 in proliferacijo tumorskih celic pri raku želodca. Oncotarget. 2018;9(100):37439.
54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 uravnava TGF- 1 v človeških CD4+ T celicah: posledice pri raku in patogenezi HIV. PLoS ENA. 2012; 7 (7): e40874.
55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signalizacija v tumorski imunosti – nove terapevtske priložnosti in klinične posledice. Cell Commun Signal. 2019; 17 (1): 172.
56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Ciljno zmanjšanje hipoksije obnovi vnetje celic T in poveča občutljivost raka prostate za imunoterapijo. J Clin Invest. 2018; 128 (11): 5137–49.
57. Ni J, Wang X, Stojanović A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Enocelično RNA sekvenciranje celic NK, ki se infiltrirajo s tumorjem, razkriva, da inhibicija transkripcijskega faktorja HIF-1alfa sprosti aktivnost celic NK. Imuniteta. 2020; 52 (6): 1075–87.
58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Mehanizem pobega, ki ga povzroča hipoksija, pred adaptivno imunostjo v rakavih celicah. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.
59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mitohondrijski stres, ki ga povzroči neprekinjena stimulacija pod hipoksijo, hitro povzroči izčrpanost T-celic. Nat Immunol. 2021; 22 (2): 205–15.
60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 spodbuja angiogenezo z modulacijo endotelnega TGF-signaliziranja. Narava. 2013; 499 (7458): 306–11.
61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: nastajajoči igralec v patogenezi bolezni. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.
62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. DNA zunajceličnih pasti nevtrofilcev spodbuja metastaze raka preko CCDC25. Narava. 2020; 583 (7814): 133–8.
63. Hedrick CC, Malanchi I. Nevtrofilci pri raku: heterogeni in večplastni. Nat Rev Immunol. 2022; 22 (3): 173–87.
64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Označevanje raznolikosti tumorsko imunskega mikrookolja različnih podrazredov gastroezofagealnih adenokarcinomov. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.
65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Hladni tumorji: terapevtski izziv za imunoterapijo. Front Immunol. 2019; 10: 168.
66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Razvijajoča se pokrajina biomarkerjev za imunoterapijo z zaviralci kontrolnih točk. Nat Rev Rak. 2019; 19 (3): 133–50.
67. Sorokin L. Vpliv zunajceličnega matriksa na vnetje. Nat Rev Immunol. 2010; 10 (10): 712–23.
68. Joyce JA, Fearon DT. Izključitev celic T, imunski privilegij in tumorsko mikrookolje. Znanost. 2015;348(6230):74–80.
69. Barrett RL, Pure E. Fibroblasti, povezani z rakom, in njihov vpliv na imunost tumorja in imunoterapijo. Elife. 2020;9:e57243.
70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Fibroblasti, povezani z rakom, se aktivirajo v začetni neoplaziji, da orkestrirajo vnetje, ki spodbuja tumor, na način, odvisen od NF-kappaB. Rakava celica. 2010; 17 (2): 135–47.
71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. Signalizacija ROCK in JAK1 sodelujeta pri nadzoru kontraktilnosti aktomiozina v tumorskih celicah in stromi. Rakava celica. 2011; 20 (2): 229–45.
72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta neposredno cilja na funkcije citotoksičnih celic T med izogibanjem tumorja imunskemu nadzoru. Rakava celica. 2005; 8 (5): 369–80.
73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Fibroblasti, povezani z rakom, inducirajo za antigen specifično delecijo celic CD8+T za zaščito tumorskih celic. Nat Commun. 2018; 9 (1): 948.
74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Razkrivamo CD{1}}pozitivno podmnožico fibroblastov, povezanih z rakom, ki jih zaznamuje pro-migracijska aktivnost in uspešno kopičenje regulatornih celic T. Onkoimunologija. 2018; 7 (7): e1440167.
75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Regulativne celice T, ki infltirajo tumor, stimulirajo metastaze raka dojke prek signalizacije RANKL-RANK. Narava. 2011; 470 (7335): 548–53.
76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mezenhimske matične celice v tumorski stromi spodbujajo metastaze raka dojke. Narava. 2007; 449 (7162): 557–63.
77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Pretvorba perifernih CD4+CD25- naivnih celic T v CD4+CD25+ regulatorne celice T z indukcijo TGF-beta transkripcijskega faktorja Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.
78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktat modulira polarizacijo CD4(+) T-celic in inducira imunosupresivno okolje, ki vzdržuje napredovanje karcinoma prostate prek osi TLR8/miR21. Onkogen. 2019; 38 (19): 3681–95.
79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta zavira imunost tipa 2 proti raku. Narava. 2020; 587 (7832): 115–20.
80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP spodbuja imunosupresijo s fibroblasti, povezanimi z rakom, v tumorskem mikrookolju prek signalizacije STAT3–CCL2. Can Res. 2016; 76 (14): 4124–35.
81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF oblikujejo supresorske celice, pridobljene iz mieloida, da spodbujajo matičnost intrahepatičnega holangiokarcinoma prek 5-lipoksigenaze. Hepatologija. 2022; 75 (1): 28–42.
82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Selektivni zaviralec HDAC8 potencira protitumorsko imunost in učinkovitost blokade imunske kontrolne točke pri hepatocelularnem karcinomu. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.
83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Ciljanje WNT2, povezanega z rakom, ki ga izločajo fibroblasti, obnavlja protitumorsko imunost, ki jo posredujejo dendritične celice. Črevesje. 2022; 71 (2): 333–44.
84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Enocelične analize informirajo mehanizme mieloidno usmerjenih terapij pri raku debelega črevesa. Celica. 2020; 181 (2): 442–59.
85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Fibroblasti, povezani z rakom, povečajo obogatitev makrofagov, povezanih s tumorjem, in zavirajo delovanje celic NK pri kolorektalnem raku. Cell Death Dis. 2019; 10 (4): 273.
86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Stromalno poganjana in od amiloida beta odvisna indukcija zunajceličnih pasti nevtrofilcev modulira rast tumorja. Nat Commun. 2021;12(1):683.
87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Fibroblasti, pridobljeni iz kolorektalnega karcinoma, modulirajo fenotip naravnih celic ubijalk in protitumorsko citotoksičnost. Med Oncol. 2013;30(3):663.
88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Fibroblasti, povezani s hepatocelularnim karcinomom, sprožijo disfunkcijo NK celic prek PGE2 in IDO. Rak Lett. 2012; 318 (2): 154–61.
89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Fibroblasti, povezani z melanomom, modulirajo fenotip NK celic in protitumorsko citotoksičnost. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.
90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Diferencialna genska ekspresija CD33(+) mieloidnih celic, ki infiltrirajo tumor, pri napredovalem kolorektalnem raku v primerjavi z zgodnjo fazo. Cancer Immunol Immunother. 2021; 70 (3): 803–15.
91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Pretvorba hladnih tumorjev v vroče: od molekularnih mehanizmov do kliničnih aplikacij. Trendi Immunol. 2022; 43 (7): 523–45.
92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Prehodni nizki odmerki sredstev za demetiliranje DNK imajo trajne protitumorske učinke na hematološke in epitelne tumorske celice. Rakava celica. 2012; 21 (3): 430–46.
93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Zaviranje metilacije DNA povzroči interferonski odziv pri raku prek dsRNA, vključno z endogenimi retrovirusi. Celica. 2015;162(5):974–86.
94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Spremembe imunskega odziva nedrobnoceličnega pljučnega raka z azacitidinom. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.
95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Zatiranje signalizacije STING z epigenetskim utišanjem in misenčno mutacijo ovira proizvodnjo citokinov, ki jo povzroči poškodba DNA. Onkogen. 2018; 37 (15): 2037–51.
96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Zatiranje STING, povezano z izgubo LKB1 pri pljučnem raku, ki ga povzroča KRAS. Rak Discov. 2019;9(1):34–45.
97. Xia T, Konno H, Barber GN. Ponavljajoča se izguba signalizacije STING pri melanomu je povezana z dovzetnostjo za virusno onkolizo. Can Res. 2016; 76 (22): 6747–59.
98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulacija signalizacije STING pri kolorektalnem karcinomu omejuje odzive na poškodbe DNK in je v korelaciji s tumorigenezo. Cell Rep. 2016; 14 (2): 282–97.
99. Janin M, Esteller M. Epigenetsko prebujanje virusne mimikrije pri raku. Rak Discov. 2020; 10 (9): 1258–60.
100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogeni retroelementi in virusna mimikrija pri zdravljenju raka in celični homeostazi. Rak Discov. 2021; 11 (11): 2707–25.
101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Sredstva za demetiliranje DNA ciljajo na celice raka debelega črevesa in danke tako, da inducirajo virusno mimikrijo z endogenimi transkripti. Celica. 2015; 162 (5): 961–73.
102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Ablacija LSD1 spodbuja protitumorsko imunost in omogoča blokado kontrolnih točk. Celica. 2018; 174 (3): 549–63.
103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Inhibicija EZH2 aktivira stresno os dsRNA-STING-interferon, ki potencira odziv na blokado kontrolne točke PD-1 pri raku prostate. Nat Rak. 2021; 2 (4): 444–56.
104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Utišanje retrotranspozonov s SETDB1 zavira odziv interferona pri akutni mieloični levkemiji. J Cell Biol. 2017; 216 (11): 3535–49.
105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Pomnoževanje kromosoma 1q21.3 je biomarker, ki ga je mogoče slediti, in tarča za ponovitev raka dojke. Nat Med. 2017; 23 (11): 1319–30.
106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetsko utišanje s SETDB1 zavira intrinzično imunogenost tumorja. Narava. 2021; 595 (7866): 309–14.
107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B spodbuja imunsko izogibanje tako, da rekrutira SETDB1 za utišanje retroelementov. Narava. 2021; 598 (7882): 682–7.
108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Histon metiltransferaza SETDB1 nadzoruje celovitost linije celic T pomočnic z zatiranjem endogenih retrovirusov. Imuniteta. 2019; 50 (3): 629–44.
109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Profil mRNA, povezan z IFN-gama, napoveduje klinični odziv na blokado PD-1. J Clin Invest. 2017; 127 (8): 2930–40.
110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetsko utišanje kemokinov tipa TH1- oblikuje imunost tumorja in imunoterapijo. Narava. 2015; 527 (7577): 249–53.
111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Epigenetske pogonske mutacije v ARID1A oblikujejo imunski fenotip raka in imunoterapijo. J Clin Investig. 2020; 130 (5): 2712–26.
112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-posredovana inaktivacija signalizacije IFN-gama-JAK-STAT1 je učinkovita terapevtska tarča pri raku prostate, ki ga povzroča MYC. Cell Rep. 2014; 8 (1): 204–16.
113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. IFI16-odvisno signaliziranje STING je ključen regulator imunskega odziva proti HER2 pri HER2+ raku dojke. Proc Natl Acad Sci USA. 2022; 119 (31): e2201376119.
114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Izražanje antigenov razreda I HLA in obnovitev antigen-specifičnega odziva CTL v celicah melanoma po zdravljenju z 5-aza-2'-deoksicitidinom. Int J Rak. 2001;94(2):243–51. Stran 16 od 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1
115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Zaviranje metilacije DNA aktivira antigene rakavih testisov in izražanje mehanizma za obdelavo in predstavitev antigenov v rakavih celicah debelega črevesa in jajčnikov. PLoS ENA. 2017; 12: e0179501.
116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Povečano izražanje koregulatorja androgenega receptorja MAGE-11 pri raku prostate s hipometilacijo DNA in cikličnim AMP. Mol Cancer Res. 2009; 7 (4): 523–35.
117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Od promotorja odvisen mehanizem, ki vodi do selektivne hipometilacije znotraj 5' regije gena MAGE-A1 v tumorskih celicah. Mol Cell Biol. 2004; 24 (11): 4781–90.
118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetska izboljšava obdelave in predstavitve antigena spodbuja imunsko prepoznavanje tumorjev. Can Res. 2008;68(23):9601–7.
119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Tumorsko mikrookolje je presnovna ovira za efektorske celice T in imunoterapijo. Elife. 2020;9:e55185.
120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekularni in celični vpogled v izčrpanost celic T. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (8): 486–99.
121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Diferenciacija celic T pri kronični okužbi in raku: funkcionalna prilagoditev ali izčrpanost? Nat Rev Immunol. 2014; 14 (11): 768–74.
122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Podskupine izčrpanih celic CD8(+) T različno posredujejo pri nadzoru tumorja in se odzivajo na blokado kontrolne točke. Nat Immunol. 2019; 20 (3): 326–36.
123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetska stabilnost izčrpanih celic T omejuje vzdržljivost ponovne oživitve z blokado PD-1. Znanost. 2016; 354 (6316): 1160–5.
124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Epigenetska pokrajina izčrpanosti celic T. Znanost. 2016; 354 (6316): 1165–9.
125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Opredelitev stanj celic T, povezanih z odzivom na imunoterapijo kontrolne točke pri melanomu. Celica. 2018; 175 (4): 998–1013.
126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Epigenetski programi de novo zavirajo pomlajevanje celic T, posredovano z blokado PD-1. Celica. 2017; 170 (1): 142–57.
