Intranazalni insulin za Alzheimerjevo bolezen 2. del

3.2 Mehanizmi izboljšavnega učinka insulinona na kognicijo

Študije in poskusi in vitro na živalih, pa tudi ljudeh, so omogočili vpogled v več možnih mehanizmov za izboljšanje kognitivnega učinka (intranazalnega) insulina.

S staranjem se človeku postopoma slabša spomin, nekateri ljudje celo izgubijo spomin, kar ljudem prinaša velike težave v življenju in delu. Nedavne raziskave pa kažejo, da je inzulin tesno povezan s spominom in da lahko ustrezen vnos insulina pomaga izboljšati spomin.

Insulin je ključni hormon v telesu, ki je pomemben pri spodbujanju absorpcije in uporabe glukoze. Poleg tega ima insulin lahko tudi fiziološke učinke na centralni živčni sistem preko krvno-možganske pregrade. Najnovejše raziskave kažejo, da lahko insulin okrepi sinaptične povezave v hipokampusu in prefrontalnem korteksu, kar spodbuja izboljšanje možganskega učenja, spomina in kognitivnih funkcij.

Poleg tega so nekateri raziskovalci ugotovili, da lahko insulin spodbuja regeneracijo možganskih celic in ščiti živčne celice pred poškodbami. Zato lahko ustrezna količina vnosa insulina pomaga izboljšati spomin ljudi in spodbuja duševno zdravje.

Upoštevati je treba, da je treba pri uporabi insulina upoštevati nasvete in navodila svojega zdravnika. Previsoke ali prenizke ravni inzulina imajo lahko negativne učinke na telo in celo ogrožajo fizično zdravje. Zato moramo biti pri uporabi inzulina previdni, upoštevati nasvete zdravnika in ga uporabljati zmerno.

Na splošno obstaja močna povezava med insulinom in spominom, zmerna uporaba insulina pa lahko ljudem pomaga izboljšati spomin in spodbuja duševno zdravje. Hkrati pa morate paziti tudi na razumno uporabo in ne na zlorabo. Jemljimo svoje fizično zdravje resno, ohranimo pozitiven odnos ter živimo zdravo in srečno! Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Insulin aktivira svoj receptor tako, da se veže na zunajcelične podenote in sproži dimerizacijo znotrajceličnih podenot, s čimer inducira avtofosforilacijo receptorja. Dve najpomembnejši signalni poti, ki ju aktivira insulin, sta pot insulin-insulin receptor substrate (IRS)-Akt (rekrutira IRS1 ali IRS2) in pot protein kinaze, aktivirana z mitogenom.

Inzulin-IRS-Akt pot posreduje glukoregulacijsko delovanje insulina v mišičnem, maščobnem in jetrnem tkivu ter nadaljnje procese navzdol v vseh tipih celic, medtem ko pot protein kinaze, aktivirane z mitogenom, uravnava transkripcijske faktorje, kot sta CREB in c-Fos (glejte [{{4 }}] za podrobnosti).

Možganski inzulinski receptorji so izraženi v visoki gostoti v vohalnem mehurčku, hipotalamusu in malih možganih ter v regijah, ki omogočajo tvorbo spomina, kot so hipokampus in povezane limbične možganske strukture [87, 88]. Nevronski insulinski receptorji se izražajo pred in postsinaptično, signalizacija nevronalinzulina pa temelji na insulin-IRS-Akt kot tudi na poti protein kinaze, aktivirane z mitogenom [89].

Dokazano je, da insulin prispeva k širokemu spektru nevronskih signalnih mehanizmov, vključno, vendar ne omejeno na sproščanje in privzem kateholamina, promet z ionskimi kanali in regulacijo receptorjev za nevrotransmiterje, tj. , in -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionska kislina (AMPA) [90]. Prispeva tudi k procesom sinaptične plastičnosti, ki so odvisni od aktivnosti, tj. k dolgotrajni potenciaciji in dolgotrajni depresiji [91]. Več podrobnosti o signalnih poteh insulina v možganih lahko najdete drugje [86, 92].

Vzpostavitev spominskih sledi v hipokampusu je odvisna od dolgotrajne depresije in dolgotrajne potenciacije [93]. V podporo domnevi, da inzulin izboljša spomin z modulacijo teh plastičnih procesov, je bilo ugotovljeno, da inzulin inducira internalizacijo glutamatergičnega receptorja AMPA, kar vodi v dolgotrajno depresijo [94], in fosforilira receptorje AMPA, kar vodi do prekomerne ekspresije PKMζ [95].

Znižana regulacija hipokampalne funkcije insulinskih receptorjev poslabša dolgoročno potenciranje in prostorski spomin [96]. Insulin prav tako potencira aktivnost receptorjev NMDA z dostavo receptorjev NMDA na celično površino [97] in fosforilacijo receptorjev NMDA [98], procesov, ki lahko povzročijo dolgotrajne metaplastične spremembe.

Poleg učinkov na sinaptično plastičnost [99] obstaja nekaj dokazov, da inzulin koristi regionalnemu privzemu glukoze v možganih z aktiviranjem nevronskega prenašalca glukoze tipa 4 in poveča privzem glikogena v regijah, kot so bazalni prednji možgani, hipokampus, amigdala in korteks [100, 101]( za preglede glej [102, 103]), zlasti v pogojih visokega kognitivnega povpraševanja [104, 105].

V poskusih na zdravih ljudeh, ki so se zanašali na meritve pozitronske emisijske tomografije 18F-fluorodeoksiglukoze (FDG-PET) med intravensko infuzijo insulina, medtem ko je somatostatin zaviral proizvodnjo endogenega insulina, je bilo ugotovljeno, da izkoriščanje celotne možganske glukoze spodbuja insulin[106], medtem ko so poskusi z uporabo 1H- magnetnoresonančna spektroskopija ni pokazala učinka infuzije insulina na možgansko glukozo [14].

Nevronski privzem glukoze je večinoma reguliran s transporterjem glukoze tipa 3, za katerega se na splošno domneva, da ni odvisen od insulina [107, 108]; vendar pa nedavni in vitro poskusi kažejo, da 4 dni aktivacije insulinskega receptorja povečajo ekspresijo membrane transporterja glukoze tipa 3 v hipokampalnih nevronih [109]. Insulin lahko podpira tudi oskrbo možganov z energijo prek učinkov na astrocite [110] in druge glialne celice, vključno z oligodendrociti (za pregled glejte [86]).

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da inzulin IN izboljša regionalno vazoreaktivnost poleg funkcije vidno-prostorskega spomina [111]. Na sistemski ravni so opazili, da dajanje insulina IN poveča koncentracije visokoenergijskih fosfatnih spojin, tj. zaviranje vnosa hrane[112].

Intranazalni insulin lahko poleg tega sproži izboljšave funkcionalne povezanosti med prefrontalnimi regijami in tvorbo hipokampusa, kar koristi oblikovanju spomina [113]. Nedavni dokazi kažejo na mehanizme, povezane s spanjem in stresom, kot nadaljnja možna posrednika izboljšanja kognitivnih učinkov insulina IN. Vpliv 160 i.e. insulina IN, danega pred spanjem, na aktivnost osi hipotalamus-hipofiza nadledvična žleza (HPA) je bil ocenjen v študiji, ki je vključevala mlade in starejše zdrave moške in ženske [114].

V primerjavi z mladimi udeleženci so starejši subjekti kazali znake povečane koncentracije kortizola med zgodnjim spanjem, ko izločanje osi HPA običajno doseže najnižjo cirkadialno vrednost. Intranazalni inzulin je v primerjavi s placebom (razredčilom) znižal raven kortizola v prvi nočni polovici pri starejših, ne pa tudi pri mladih udeležencih na način, neodvisen od spola. Zmanjšanje aktivnosti osi HPA po insulinu IN v primerjavi s placebom (razredčilom) so opazili tudi pri budnih mladih meneh, ki so bili izpostavljeni psihosocialnemu stresnemu testu [115], kot tudi v pogojih premajhnega mirovanja po 8 tednih vsakodnevnega dajanja [63,78].

Domneva se, da so oslabljeni učinki možganskega insulina na aktivnost osi HPA posredovani z okrepljeno povratno obdelavo kortikosteroidov v hipokampusu [116]. Pri zdravih starejših ljudeh je bilo ugotovljeno, da kortizol močno zmanjša porabo glukoze v hipokampusu, ocenjeno s FDG-PET [117], povečanje aktivnosti osi HPA pa je povezano s povečanim tveganjem za presnovne in kognitivne okvare, vključno z AD [118–120].

Posebej zanimivo je, da lahko inzulin soregulira aktivnost osi HPA v povezavi s cirkadianimi mehanizmi in mehanizmi, povezanimi s spanjem, ker konsolidacija spominske vsebine močno vpliva na spanje: nevronski ansambli, ki kodirajo informacije med budnostjo, se med kasnejšim spanjem ponovno aktivirajo, s čimer se okrepijo ustrezne predstavitve spomina. [121].

Skladno s tem lahko oslabljen spanec povzroči ali pospeši kognitivne okvare, vključno z AD [122]. Medtem ko dovajanje insulina IN pred spanjem ne vpliva na polisomnografsko ocenjeno arhitekturo spanja ali subjektivno kakovost spanja [114], delta moč elektroencefalograma v drugih 90 minutah nehitrega očesnega očesa Ugotovljeno je bilo, da je inzulin v primerjavi s placebom (razredčilom) izboljšal spanje pri gibanju (NREM) pri mladih zdravih moških[65].

Nočno izločanje insulina je vključeno v faze spanja NREM [123]. Pri podganah periferno in intracerebroventrikularno dajanje insulina podaljša čas spanja NREM [124], medtem ko se zdi, da ima hormon nasprotni učinek na spanje REM [124].

Izboljšanje delta moči elektroencefalograma z insulinom IN je sovpadalo z izrazitim, a statistično nepovezanim z insulinom povzročenim povečanjem ravni rastnega hormona, ki je bilo neodvisno od spola udeleženca [65]. Udeleženci so pred večernim dajanjem insulina INsulin kodirali tudi vsebine deklarativnega in proceduralnega spomina (besedne pare oziroma sekvence tapkanja s prsti).

Insulin v primerjavi s placebom ni neposredno spremenil priklica spominskih vsebin, pridobljenih pred spanjem, ampak je na splošno oslabil pridobivanje motečih spominskih vsebin naslednji dan (čeprav so, kot je opisano zgoraj, udeleženke pokazale trend izboljšanega učenja novih besednih parov v insulinu proti placebu stanje).

Ti rezultati kažejo, da konsolidacija spomina, povezana s spanjem, morda ni glavni posrednik akutnega učinka insulina na izboljšanje spomina pri zdravih osebah. Kljub temu, da inzulin IN zmanjša moteči vpliv kodiranja novih informacij na naslednji dan, se lahko razume kot pokazatelj, da inzulin zavira procese aktivnega pozabljanja med spanjem [125].

Z insulinom povzročene izboljšave delta moči elektroencefalograma spanja lahko podpirajo čiščenje presnovnih odpadkov, ki so povezani s počasnimi valovi [126]; predvsem je bilo ugotovljeno, da je aktivnost počasnih valov med spanjem NREM negativno povezana s patologijo tau in odlaganjem A v možganih kognitivno zdravih starajočih se ljudi [127].

Vloga mehanizmov, povezanih s spanjem, pri kognitivnih izboljšavah zaradi inzulina IN bi bila tudi v skladu z opažanji pri zdravih moških osebah, da dolgoročnejša dnevna uporaba 160 i.e. inzulina v primerjavi s placebom pred nočnim spanjem, vendar ne zjutraj, povzroča rahlo izboljšanje deklarativnega spomina, tj. zakasnjenega priklica besed, naučenih 1 teden prej [128], kar tudi nakazuje, da je lahko časovna razporeditev kritična determinanta učinkov insulina IN.

Videti je bilo, da je bil ta učinek bolj izrazit po 5 tednih v primerjavi s koncem zdravljenja po 8 tednih, vendar je vse skupaj ostalo precej skromno; zanimivo je, da so posthoc mediane analize razdelitve pokazale, da so udeleženci z relativno visoko v primerjavi s tistimi z relativno nizko sistemsko občutljivostjo na inzulin (kar se odraža v oceni homeostatskega modela inzulinske rezistence) imeli večje koristi [128].

Medtem ko se domneva, da mehanizmi, opisani v tem odstavku, posredujejo funkcionalni učinek povečanja fiziološkega signala insulina v možganih pri zdravih odraslih, bodo dodatni mehanizmi verjetno prišli v poštev pri posameznikih, ki imajo motnje v delovanju spomina, nenazadnje zato, ker se domneva, da takšne motnje izvirajo iz zmanjšane občutljivosti osrednjega živčevja za insulin.

4 Intranazalni insulin in oslabljen spomin

4.1 Intranazalni učinki insulina pri ljudeh z blago kognitivno okvaro in AD

Zanimanje za vlogo možganskega inzulinskega signaliziranja pri razvoju AD in za metode za izboljšanje delovanja insulina v osrednjem živčevju za preprečevanje napredovanja bolezni se je v zadnjih letih okrepilo [npr. 129–131]. To zanimanje so spodbudile pionirske študije, ki so jih izvedli Suzanne Craft in sodelavci, ki so pokazale, da koristni učinki insulina IN na deklarativni spomin, opisani zgoraj, niso omejeni na zdrave udeležence, ampak jih je mogoče najti tudi pri ljudeh z blago kognitivno okvaro (MCI) ali (zgodnjo) AD ( glej [132]za sistematični pregled, ki zajema ustrezne raziskave do oktobra 2017).

V študiji 23 moških in žensk z AD in 14 zdravih kontrolnih oseb enake starosti, ki niso bili diabetiki, je intravenski insulin v primerjavi s placebom izboljšal priklic zgodb, merilo deklarativne spominske funkcije in selektivno pozornost, ocenjeno s Stroopovim interferenčnim testom [ 133]. Naslednji poskusi so uporabili paradigmo IN. V primerjavi 13 odraslih moških in žensk z zgodnjo AD in 13 moških in žensk z MCI, ki so se ujemali s 35 kontrolnimi skupinami, so raziskali akutni učinek insulina IN v treh stanjih (placebo [fiziološka raztopina], 20 i.e. in 40 i.e. danega insulina 15 min pred kognitivnimi ocenami) [134].

Baterija kognitivnih testov je ocenjevala verbalni deklarativni spomin (priklic zgodbe in seznama besed), vizualni delovni spomin (naloga kazanja po lastnem naročilu), selektivno pozornost (test Stroop) in vizualno iskanje. Intranazalni inzulin je v primerjavi s placebom izboljšal oba merila odpoklica samo pri udeležencih s spominom oslabljenim dapoE ε4-negativnim udeležencem, medtem ko zdravim kontrolnim osebam to ni koristilo, nosilci apoE ε4 z motnjami spomina pa so celo pokazali znake z insulinom povzročenega poslabšanja priklica besed. Nadaljnje študije so odkrile primerljive vzorce: apoEε4-negativni udeleženci z motnjami spomina so imeli koristi od akutne IN insulina v primerjavi s placebom (fiziološko raztopino) v času izboljšanja spomina, medtem ko so nosilci apoEε4 pokazali relativno zmanjšanje [135].

Odrasli z MCI, vključno z amnestičnimi simptomi (npr. zaradi AD), ki so bili 3 tedne zdravljeni z IN insulinom (2 × 20 i.e./dan, n=13), so pokazali znatno izboljšano priklic zgodbe v primerjavi z udeleženci, ki so prejemali placebo (fiziološka raztopina; n=12) [136]. Opazovanje od apoE ε4-odvisnih razlik v vplivu inzulina IN odpira možnost, da je možgansko signaliziranje insulina oslabljeno in je zato posebej vredna tarča posegov le pri bolnikih brez apoE alel ε4 [137], ki je dobil dodatno podporo v poznejših preskušanjih [41, 70] (za nasprotujoče si podatke glej npr. 138).

V pilotnem kliničnem preskušanju, ki je trajalo 4 mesece [139], so ženske in moški z diagnozo MCI ali blagim do zmernim AD prejeli 40 i.e. običajnega insulina, placeba (fiziološke raztopine) ali 40 i.e. insulina detemir (vsak n=12), dolgodelujoči insulinski analog z relativno visoko lipofilnostjo, za katerega se domneva, da ima močnejše učinke na možganske funkcije kot običajni insulin [138, 140]. Kognitivni testi so vključevali odložen priklic zgodbe, lestvico za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni – kognitivno podlestvico12 (ADAS-Cog-12 [141]) in lestvico za ocenjevanje resnosti demence [142].

Intranazalno dajanje običajnega insulina je v primerjavi s placebom izboljšalo rezultate spomina po 2 in 4 mesecih zdravljenja in je bilo povezano z ohranjenim volumnom možganov, ocenjenim z magnetno resonanco (MRI), v levem zgornjem parietalnem korteksu, desnem srednjem cingulumu, levem kuneusu in desnem parahipokampalnem girusu. Presenetljivo je dajanje insulina detemir ostalo brez učinkov. V povezanem 4-mesečnem preskušanju [143] so odrasli moški in ženske z amnestičnim MCI ali blagim do zmernim AD prejeli placebo (fiziološko raztopino; n=30) ali 20 ie (n=36) ali 40 ie (n=38) navadnega insulina/dan.

V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, se je priklic zgodbe po 20-minutnem zamiku izboljšal v 20-i.e., ne pa tudi v 40-i.e. skupini, medtem ko se je funkcionalnost, ocenjena s skrbnikom, ohranila v obeh skupinah, zdravljenih z insulinom; poleg tega je bilo napredovanje hipometabolizma, ocenjeno s FDGPET, upočasnjeno v obeh skupinah insulina. Ugotovitve, kot so te, kažejo, da lahko obstaja optimalen režim dajanja insulina IN med prenizkimi in predvsem previsokimi odmerki, tj. obrnjena funkcija U v obliki koristnih učinkov insulina. Ta domneva je bila podprta v akutnih poskusih skupine Suzanne Craft [135] in bi lahko pomenila, da lahko insulin nad določenim pragom (ki ga je treba še identificirati) poslabša kognitivno funkcijo, potencialno z induciranjem vnetnih učinkov (glej razdelek 5) [144].

Rezultati prvega kliničnega preskušanja insulina IN za MCI in AD na več lokacijah faze II/III, ki je potekalo na 27 lokacijah Alzheimerjevega terapevtskega raziskovalnega inštituta in je vključevalo 289 udeležencev (od tega 155 moških), starih od 55 do 85 let, z diagnozo amnestike. MCI ali AD, so bili nedavno objavljeni [145]. Naprava ViaNase (KurveTechnology), ki je bila učinkovito uporabljena v prejšnjih študijah insulina IN [138, 139, 143], se je pri prvih 49 udeležencih izkazala za nezanesljivo zaradi težav z novo dodanim elektronskim časovnikom.

Zato je preostalih 240 udeležencev (označenih za primarno populacijo, ki se namerava zdraviti) 12 mesecev prejemalo dnevni odmerek 40 i.e. insulina ali placeba (razredčila) z napravo I109 Precision Olfactory Delivery (ImpelNeuroPharma), ki ji je sledil {{6 }}mesečno odprto podaljšano fazo. Primarno merilo izida je bila sprememba povprečne ocene na ADASCog-12 [141], ocenjena v 3-mesečnih intervalih.

V nasprotju z zgoraj obravnavanimi obetajočimi učinki niso opazili nobenih razlik med insulinom in placebo pri primarni meritvi ali drugih kliničnih (npr. Alzheimerjeva bolezen kooperativne študijske dejavnosti vsakodnevnega življenja Scale za MCI, ADLMCI [146]) ali parametrih CSF (npr. A 42 in A 40, skupni protein tau, tau p-181, koncentracije CSFinsulina).

Z MRI pri insulinu so bila ugotovljena zelo majhna zmanjšanja volumna hipokampusa in entorhinalnega korteksa v primerjavi z udeleženci, ki so prejemali placebo. Zanimivo je, da so bili v sekundarnih analizah udeležencev, ki so uporabljali napravo ViaNase, znaki izboljšanih rezultatov ADAS-Cog-12 opazili pri insulinu (n=23) v primerjavi s placebo skupino (n=22) med slepo in med odprto podaljšano fazo skupaj s povečanimi razmerji A 42–A 40 in A 42 proti skupnemu tau kot tudi z insulinom povzročeno zmanjšanje volumna entorhinalnega korteksa. Glede na to, da je bilo udeležencem dovoljeno prejemati osnovno terapijo, kot so zaviralci holinesteraze ali memantin, so bile te izboljšave ocenjene kot klinično pomembne [25].

4.2 Odpornost možganov na inzulin pri AD in s tem povezane motnje spomina

Glede na to, da dajanje insulina v centralnem živčnem sistemu (po poti IN), ki je glavni dejavnik pri nadzoru periferne homeostaze glukoze, izboljša kognitivno funkcijo pri amnestičnih bolnikih, ni presenetljivo, da so okvare sistemske in možganske občutljivosti na inzulin medsebojno povezane in da lahko skupaj prispevajo k patogeneza in napredovanje AD.

"Možganska inzulinska rezistenca", opredeljena kot neuspeh možganskih celic, da se odzovejo na inzulin [24, 86], na funkcionalni ravni pomeni, da inzulinski signal osrednjega živčnega sistema ne podpira učinkovito kognitivnih procesov (ali nadzora presnove) in lahko vključuje znižana regulacija ali odpoved inzulinskih receptorjev kot tudi okvare spodnjega signaliziranja. Možganska inzulinska rezistenca je lahko sočasni pojav ali potencialno posledica periferne inzulinske rezistence, kar je na primer v skladu s kumulativno hipotezo Fernande de Felice, da aditivni učinek nezdravega življenjskega sloga (npr. nizka telesna dejavnost, neustrezna prehrana) sčasoma povzroči okvare. možganskega metabolizma in signaliziranja možganskega inzulina, ki sprožita kognitivni upad [92].

Okvare v perifernem signaliziranju insulina pri posameznikih z AD so bile predlagane pred več kot 25 leti [147]. Frazier in njegovi sodelavci so pred kratkim pripravili navdihujočo poročilo o raziskavah odpornosti možganov na inzulin, pri čemer so predlagali idejo, da je signalizacija inzulina v možganih morda oslabljena pri AD, sladkorni bolezni tipa 2 in staranju, vendar se lahko občutljivost na inzulin sama po sebi v teh pogojih ohrani [103]. ].

Kazalnike možganske odpornosti proti insulinu so našli tudi v relativni odsotnosti sistemske odpornosti proti insulinu (glej spodaj). Kot je bilo nedavno poudarjeno [25], pa ni jasno, ali se insulinska rezistenca lahko razvije v možganih neodvisno od sistemske insulinske rezistence. Poleg tega je bila odpornost možganov na inzulin do zdaj določena le glede na domnevno normalne učinke insulina na možgane, medtem ko diskretna funkcionalna, nevrofiziološka ali nevroslikarska merila niso bila določena [25].

Pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so dosledno opazili prizadetost več kognitivnih področij (npr. spomin, psihomotorična hitrost, izvršilne funkcije, hitrost obdelave, verbalna tekočnost in pozornost [137]), primanjkljaji ustreznih organov pa vključujejo lezije bele snovi [148] kot tudi ishemične okvare, cerebralna atrofija in kortikalni hipometabolizem[86]. V poskusih na živalih je bilo dokazano, da kronična hiperinzulinemija, kot jo najdemo pri debelosti in sladkorni bolezni, zmanjša število inzulinskih receptorjev na BBB [35], s čimer se zmanjša privzem inzulina v možganih. Združevanje naprednih končnih produktov glikacije zaradi hiperglikemije prav tako ogroža funkcionalnost BBB [149].

Takšne okvare lahko prispevajo k večji incidenci AD pri bolnikih s presnovnimi motnjami, kot je sladkorna bolezen, na katero kažejo epidemiološke in eksperimentalne ugotovitve [npr. 150, 151] (za preglede glej [152, 153]), kar ima lahko neugodne terapevtske posledice, če pride do samoobvladovanja sladkorne bolezni [154]. Nedavno zaključeno klinično preskušanje (NCT02415556) je raziskalo vpliv dolgotrajnega dajanja (24 tednov in 24 tednov spremljanja) insulina IN (40 i.e./dan v primerjavi s fiziološko raztopino) na kognicijo (npr. prostorski delovni spomin, učenje v paru). ), dnevna funkcionalnost in hitrost hoje pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kontrolnih osebah, starih 50–85 let [155]; Pričakuje se, da bodo njegovi rezultati potencialno identificirali klinične fenotipe, ki napovedujejo odziv na inzulin IN.

Frosch in sodelavci[156] so z uporabo MRI z visoko prostorsko ločljivostjo, označevanjem arterijskega vrtenja v mirovanju in med blago hiperkapnijo, primerjali vitke kontrolne skupine in odrasle z debelostjo ali prekomerno telesno težo z insulinsko rezistenco in brez nje ter ugotovili zmanjšanje cerebrovaskularne reaktivnosti do blage hiperkapnije pri debelosti v primerjavi z normalno težo. Pri debelih preiskovancih z insulinsko rezistenco sta bili cerebrovaskularna reaktivnost in občutljivost na inzulin, kot se odražajo v vrednostih QUICKI [157], pomembno povezani, kar nakazuje, da bi lahko okvare cerebrovaskularne reaktivnosti pred popolnim diabetesom in sčasoma povzročile začaran krog centralne in periferne insulinske rezistence.

Predvsem posamezniki s sistemsko insulinsko rezistenco kažejo tudi zmanjšanje volumna hipokampusa [158] in atrofijo hipokampusa, ki je označevalec nevrodegeneracije [159]. Hiperfosforilirani tau v CSF in možganskem parenhimu [160, 161] ter povečano odlaganje A [162, 163] so v nekaterih študijah povezani z znaki insulinske rezistence. Čeprav ti in sorodni dokazi [164] kažejo na povezavo med sistemsko inzulinsko rezistenco ali sladkorno boleznijo tipa 2 in molekularnimi simptomi nevrodegenerativnih bolezni, številnim študijam ni uspelo ugotoviti take povezave [npr. [165] (za poglobljene razprave in vivo in post mortem študije kot tudi genetski dejavniki tveganja, glejte [25, 86]).

Nedavne raziskave, ki so ocenjevale kopičenje možganov A s slikanjem spojine 11C-Pittsburgh B(PiB)-PET pri 41 posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 2 Finske študije geriatrične intervencije za preprečevanje kognitivnih motenj in invalidnosti (FINGER), so prav tako razkrile le šibke kazalce povezave med krvnimi markerji insulinska rezistenca in odlaganje A [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com