Ključne besede

Transtiretin · Amiloidoza · Kardiorenalni sindrom · Sekvenciranje eksomov · Gen TTR

Po ustreznih študijah je cistanča tradicionalno kitajsko zelišče, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih bolezni. Znanstveno je dokazano, da imaprotivnetno, proti staranju, inantioksidantlastnosti. Študije so pokazale, da je cistanche koristen za bolnike z boleznijo ledvic. Znano je, da aktivne sestavine cistanche zmanjšujejo vnetje,izboljšatiledvicafunkcijoinobnoviti okvarjene ledvične celice. Tako lahko vključitev cistanche v načrt zdravljenja ledvične bolezni nudi velike koristi bolnikom pri obvladovanju njihovega stanja.Cistanchepomaga zmanjšati proteinurijo, zniža raven BUN in kreatinina ter zmanjša tveganje za nadaljnjo poškodbo ledvic. Poleg tega cistanche pomaga zniževati raven holesterola in trigliceridov, kar je lahko nevarno za bolnike z boleznijo ledvic.

Kliknite na Cistanche Tubulosa za ledvično bolezen

Za več informacij:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) v genu TTR (prej znan kot Val122Ile; [rs76992529]), o katerem poročajo v evropski populaciji s frekvenco 0.004432 odstotka, medtem ko je v populaciji afriškega porekla s frekvenco 1,5 –3,5 odstotka [2, 3], z ne povsem definirano penetracijo. Zanimivo je, da je nedavna študija izvedla sekvenciranje celotnega eksoma in iskala monogene vzroke kronične ledvične bolezni med kohorto 114 odraslih z družinsko kronično ledvično boleznijo, vendar ni odkrila nobene mutacije TTR, čeprav je 35,6 odstotka bolnikov poročalo o neevropskem poreklu [4].

ATTR povzroča sistemsko zunajcelično odlaganje transtiretinskih amiloidnih fibril v različnih organih in je lahko dedno (hATTR) zaradi mutacij v genu TTR ali divjega tipa ATTR zaradi s starostjo povezanih nenormalnosti napačnega zvijanja TTR. hATTR je najpogostejša oblika dedne amiloidoze, za katero je značilen avtosomno dominanten prenos s heterogenimi kliničnimi slikami, ki se razlikujejo glede na specifično mutacijo gena TTR. Do takrat je bilo opisanih več kot sto vzročnih mutacij, ki večinoma kažejo prevladujoč nevrološki, srčni ali mešani fenotip. Različni klinični fenotipi vključujejo polinevropatijo, restriktivno kardiomiopatijo, tenosinovialno prizadetost in redkeje prizadetost ledvic in oči.

Ledvična prizadetost pri hATTR se pojavi veliko manj pogosto in je lahko povezana s kardiorenalnim sindromom ali neposrednim odlaganjem amiloida in se lahko giblje od 4,3 odstotka [5] do 37 odstotkov, odvisno od tega, ali upoštevamo le neposredni mehanizem poškodbe ali oboje. 6] bolnikov s hATTR. V prvem primeru (posredni mehanizem), kot je razvidno iz drugih oblik kardiorenalnega sindroma, kot je divji tip ATTR [7], je prizadetost ledvic na splošno značilna 2-3 stopnja KLB in odsotna ali blaga proteinurija.

V drugem primeru (neposreden mehanizem) izbruhne ledvična poškodba z mikroalbuminurijo, ki napreduje v očitno proteinurijo in kasneje ledvično odpoved [8], ki pri eni tretjini bolnikov v približno 10 letih napreduje v končno odpoved ledvic [9]. Ta ledvični fenotip je bil povezan s približno 15 različnimi mutacijami gena TTR, od katerih je Val30Met pogostejši [10]. Razen bolezni, povezane z mutacijo Val30Met, ki je še posebej razširjena na Portugalskem, prizadetost ledvic zaradi hATTR ni dobro opredeljena in je bila slabo raziskana.

Specifically, the c.424G>Različica (p.Val142Ile) je trenutno priznana kot najpogostejši vzrok dedne amiloidne srčne bolezni po vsem svetu [2, 3, 11]. Čeprav je bila mutacija Val142Ile opisana tudi v povezavi z odlaganjem amiloida TTR v ledvicah, dokazanim z biopsijo [12], so skoraj vsi bolniki z mutacijo Val142Ile pokazali izolirano kardiomiopatijo s poznim nastopom, fenotip, ki je široko opisan v znanstveni literaturi [2, 13, 14]. ], kar kaže na možno sekundarno ledvično poškodbo, povezano s kardiorenalnim sindromom.

Hvaležni bi bili, če bi Bleyer et al. bi lahko zagotovili ustrezne podatke o odkrivanju amiloidnih usedlin TTR iz biopsij ledvic kot izraz neposredne vzročne povezave med mutacijo gena TTR in kronično ledvično boleznijo v njihovi kohorti bolnikov s hATTR zaradi mutacije Val142Ile, če so takšni podatki na voljo.

Z multicentrično, retrospektivno, opazovalno študijo, ki je vključevala tri italijanske referenčne centre za ATTR, smo raziskovali pogostnost, značilnosti in porazdelitev ledvičnega fenotipa hATTR pri nas. Ta raziskava je temeljila na posebnem vprašalniku o prizadetosti ledvic pri bolnikih s hATTR, v zvezi s številom bolnikov z mutacijami TTR, vrstami opaženih mutacij, značilnostmi ledvične okvare (24-urno izločanje beljakovin v urinu, albuminurija, delovanje ledvic, datum začetka bolezni), morebitne moteče sočasne bolezni in če je bila opravljena biopsija ledvic. V odsotnosti ledvične biopsije so bili vsi bolniki, pri katerih se je pokazala ledvična poškodba, ki je ni mogoče pripisati nobeni drugi sočasni bolezni (kot je diabetes mellitus, glomerulonefritis ali kardiorenalni sindrom brez zaznavne proteinurije), razvrščeni kot dvomljivi/možni primeri ledvične hATTR. Proteomska analiza biopsij organov in/ali genetska analiza na podlagi masne spektrometrije omogoča tipizacijo amiloida in natančno diagnozo amiloidoze. V naši študiji so vsi bolniki s sumom na amiloidozo hATTR [(1) ljudje s simptomi, ki kažejo na možnost amiloidoze hATTR, in/ali pozitivni Tc-DPD pregled; (2) ljudje z biopsijo potrjeno amiloidozo ATTR] so bili podvrženi genetskemu testiranju z uporabo sekvenciranja celotnega eksoma.

Zaposlili smo skupno 165 simptomatskih bolnikov, ki jih je prizadel hATTR, s 34 različnimi mutacijami gena TTR (tabela 1). Na splošno je 44 od 165 (27 odstotkov) bolnikov pokazalo KLB, opredeljeno kot eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0.3 g/24 h). Med njimi je 18 (11 odstotkov) bolnikov pokazalo ledvično poškodbo, ki je ni mogoče pripisati nobeni znani bolezni in so veljali za možno ledvično prizadetost zaradi mutacije TTR. V enem primeru je biopsija ledvic pokazala prisotnost amiloidnih depozitov TTR; ta bolnik je imel mutacijo Val30Met in razvil KLB pri 43 letih. V ostalih 4 primerih je biopsija ledvic odkrila različne nefropatije (zlasti membransko nefropatijo v 2 primerih).

Identificirali smo kohorto 10 od 165 bolnikov s hATTR zaradi mutacije Val142Ile z razpoložljivimi informacijami o delovanju ledvic in proteinuriji. Vsi bolniki so pokazali evropsko poreklo, kardiomiopatijo s poznim nastopom (povezano s tenosinovialno prizadetostjo pri 5 in periferno nevropatijo pri enem), razred NYHA večji ali enak 3 v 50 odstotkih primerov, dolgo anamnezo hipertenzije in povprečno 1,6 prejšnje hospitalizacije zaradi dekompenziranega srčnega popuščanja. Povprečna starost ob diagnozi je bila 75,1 leta, s povprečnim serumskim kreatininom 1,14 mg/dl in eGFR 69,3 ml/min/1,73 m2. Med njimi je 6 bolnikov pokazalo KLB (opredeljeno kot eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Dve študiji sta poročali o 15-odstotni in 37-odstotni prevalenci kronične ledvične bolezni pri bolnikih s hATTR, ki so prenašali različne mutacije [15, 16], medtem ko je v nedavni študiji na francoski kohorti 24 od 79 (30,4 odstotka) simptomatskih bolnikov s hATTR razvilo kronično ledvično bolezen. [17]. Avtorji so poročali, da niso bile vse mutacije TTR enake v smislu prizadetosti ledvic in Val122Ile se je zdel še posebej ogrožen zaradi kronične ledvične bolezni (OR 57,2 [6,5–7,540]). Vendar so podatki o ledvični okvari pri hATTR v literaturi različni in to je mogoče razložiti z (1) različnimi sprejetimi definicijami kronične ledvične bolezni, (2) heterogeno razširjenostjo različnih mutacij, (3) odsotnostjo študij na podlagi biopsije ledvic in ( 4) potencialna soobstoječa vloga različic gena APOL1 (zlasti pri populaciji afriškega porekla).

Naši podatki so pokazali, da je prizadetost ledvic pri hATTR pri nas redka, osnovni etiopatogenetski mehanizem pa je kardiorenalni sindrom brez zaznavne proteinurije pri večini bolnikov s hATTR s KLB. Vendar pa so naši podatki (podobno kot v drugih objavljenih študijah) lahko rezultat premajhne diagnoze bodisi zaradi nesistematične uporabe biopsije ledvic. Nadaljnja razlaga je lahko morebitno drugačno klinično izražanje genskih različic TTR pri nas. Čeprav ledvična biopsija ni rutinsko potrebna, se lahko priporoča pri določanju indikacije za zdravljenje s tafamidisom, patisiranom ali inotersenom pri bolnikih z amiloidozo hATTR.

Izjava o etiki

Študijo je odobril lokalni odbor za etiko (številka odobritve študije je 19212/oss) in je v skladu z načeli Helsinške deklaracije. Zaradi retrospektivne narave te študije se je informirana privolitev opustila za bolnike, ki so umrli ali so bili izgubljeni zaradi spremljanja. V nasprotnem primeru so vsi subjekti dali pisno informirano soglasje, ki ga je odobril institucionalni revizijski odbor

Izjava o navzkrižju interesov

Avtorji nimajo navzkrižja interesov, ki bi ga morali prijaviti.

Viri financiranja

Avtorji niso prejeli nobene finančne podpore za raziskavo, avtorstvo in/ali objavo tega članka.

Avtorski prispevki

Marco Allinovi, Federico Perfetto in Franco Bergesio so zasnovali raziskavo ter analizirali in interpretirali podatke. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto in Franco Bergesio so prispevali k zbiranju podatkov in izvedli raziskavo. Prispevek so napisali Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise in Federico Perfetto. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini in Marisa Santostefano so kritično pregledali rokopis. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis.

Izjava o razpoložljivosti podatkov

Vsi podatki, ustvarjeni ali analizirani med to študijo, so vključeni v ta članek. Nadaljnja vprašanja lahko naslovite na ustreznega avtorja.

Reference

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ, et al. Genetske etiologije za kronično ledvično bolezen so bile razkrite s ploščo ledvičnih genov naslednje generacije. Am J Nephrol. 2022; 53 (4): 297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, et al. Razširjenost in rezultati p.Val142Ile TTR amiloidozne kardiomiopatije: sistematični pregled. Circ Genom Precis Med. oktober 2021; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretin z variantnim zaporedjem (izolevcin 122) pri srčni amiloidozi s poznim nastopom pri črnih Američanih. N Engl J Med. 1997; 336: 466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostična uporabnost sekvenciranja eksomov za ledvično bolezen. N Engl J Med. 2019; 380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Družinska amiloidotična polinevropatija, povezana s transthyre kositrom. Arch Neurol. 2005; 62: 1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Ledvice in anemija pri družinski amiloidozi tipa I. Kidney Int. 2004 Nov;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Senilna sistemska amiloidoza: klinične značilnosti ob predstavitvi in ​​izidu. J Am Heart Assoc. 22. april 2013;2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Družinska amiloidoza ATTR: mikroalbuminurija kot napovedovalec simptomatske bolezni in klinične nefropatije. Presaditev Nephrol Dial. marec 2003; 18 (3): 532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Končna ledvična bolezen in dializa pri dedni amiloidozi TTR V30M: prikaz, preživetje in prognostični dejavniki. Amiloid. 2004; 11: 27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Transtiretinska amiloidoza in ledvica. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Ocena razširjenosti alelnih variant v genu za transtiretin z analizo obsežnih podatkov o zaporedju. Eur J Hum Genet. 2019 maj; 27 (5): 783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L, et al. Prizadetost ledvic pri transtiretinski amiloidozi: dvojna predstavitev bolezni odlaganja transtiretinske amiloidoze. Nefron. 2022, 18. marec; 146 (5): 481–8.

13. Perfetto F, Frusconi S, Bergesio F, Grifoni E, Fabbri A, Giuliani C, et al. Val142Ile transtiretinska srčna amiloidoza: več kot afroameriška patogena različica. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretin z variantnim zaporedjem (izolevcin 122) pri srčni amiloidozi s poznim nastopom pri črnih Američanih. N Engl J Med. 1997, 13. februar; 336 (7): 466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Prizadetost ledvic pri dedni transtiretinski amiloidozi: italijanska izkušnja z enim centrom. Brain Sci. 2021; 11 (8): 980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Družinska amiloidoza: študija 52 bolnikov, rojenih v Severni Ameriki, pregledanih v 30 letih. Mayo Clin Proc. 1992; 67: 428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Prizadetost ledvic pri dedni transtiretinski amiloidozi: kohortna študija 103 bolnikov. Clin Kidney J. 2022; 15: 1747–54.

Za več informacij: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501