Je ciljni sistolični krvni tlak KDIGO<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

POVZETEK:Natančno zdravljenje hipertenzije je pomembno prikronična ledvična bolezen (CKD)dozmanjša tveganje za bolezni srca in ožilja, smrtnost innapredovanje kronične ledvične bolezni. Nedavno objavljena smernica KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) o obvladovanju krvnega tlaka (BP) pri kronični ledvični bolezni poudarja pomen standardiziranega merjenja krvnega tlaka in strogega nadzora krvnega tlaka. To je uporaben dokument, ki bo pomagal izboljšati obvladovanje hipertenzije pri KLB po vsem svetu. Vendar pa je priporočilo ciljnega sistoličnega krvnega tlaka<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

NOVA ZELIŠČNA FORMULACIJA ZA KBL

Hipertenzija je pomemben dejavnik tveganja za obabolezni srca in ožilja (KVB)inkronična ledvična bolezen (CKD).1 Prav tako veliko prispeva knapredovanje kronične ledvične bolezni.2,3Poleg tega je CKDpovezana z visokim tveganjem za KVB, tako zelo, da pri bolniku s kronično ledvično boleznijo stopnje 3 tveganje smrti zaradi KVB močno presega tveganje končne ledvične bolezni.3,4 Zato je natančen nadzor nad hipertenzijo ključnega pomena za zmanjšanje tveganja KVB pri KLB in upočasnitev napredovanje kronične ledvične bolezni.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) je globalna neprofitna organizacija, ki razvija in pomaga izvajati smernice klinične prakse, ki temeljijo na dokazih, za izboljšanje "oskrbe in izidov bolnikov z boleznijo ledvic po vsem svetu." Marca 2021 je objavila Smernico klinične prakse za uravnavanje krvnega tlaka (BP) pri kronični ledvični bolezni5, ki je posodobitev njihove prejšnje smernice iz leta 20126. Cilj je bil oceniti trenutne dokaze o optimalnih sredstvih za merjenje in obvladovanje krvnega tlaka. visokega krvnega tlaka pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vključno z diabetično in nediabetično kronično ledvično boleznijo, presaditvijo ledvic in kronično ledvično boleznijo pri pediatrični populaciji. To je uporaben dokument na 92 ​​straneh, ki se poglablja v bazo dokazov na zgoraj omenjenih področjih. Smernice priporočajo, da se "odrasle z visokim krvnim tlakom in kronično ledvično boleznijo zdravi do ciljnega sistoličnega krvnega tlaka (SKT)<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

MOČ DOKAZOV

Delovna skupina za smernice je to priporočilo ocenila kot raven 2, to je priporočilo, ki bo "verjetno zahtevalo temeljito razpravo in sodelovanje zainteresiranih strani, preden bo mogoče določiti politiko", in raven kakovosti B, ki nakazuje, da je podprto z zmernimi -kakovostni dokazi. To priporočilo temelji na samo enem dobro izvedenem randomiziranem kontroliranem preskušanju (RCT) v splošni populaciji, SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial),7, in njegovi analizi podskupin KLB.8.

SPRINT je randomiziral 9361 nediabetičnih posameznikov, starejših od 50 let in vsaj 1 dejavnikom tveganja za KVB, na intenzivno (SBP,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

SPRINT ni bil uporabljen za analize podskupin,7 in se je predčasno končal. V kraku intenzivnega BP je bilo povečano tveganje za akutno poškodbo ledvic. Čeprav kronična ledvična bolezen ni formalno spremenila učinka, je bilo zmanjšanje tveganja (–18 %) primarnega kardiovaskularnega izida v podskupini s kronično ledvično boleznijo manj izrazito kot pri populaciji brez kronične ledvične bolezni (–30 %). Delovna skupina za pripravo smernic je navedla, da "razmerje med tveganjem in koristjo za ledvične rezultate v kraku intenzivnega SBP morda ne bo tako ugodno v tej podskupini kot v podskupini z višjo izhodiščno vrednostjo eGFR."7 Post hoc analiza SPRINT, ki obravnava eGFR in tveganje Profil koristi intenzivnega nadzora krvnega tlaka pri bolnikih brez sladkorne bolezni je ugotovil, da so koristi strogega nadzora krvnega tlaka na srčno-žilni učinek oslabljene zaradi nižjega eGFR, medtem ko ni spremenil učinka na AKI. Pri 968 bolnikih z eGFR<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

Edino preskušanje, ki je primerjalo nizek ciljni krvni tlak, testiran v SPRINT (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 ml/min na 1,73 m2 in intenzivnem glikemičnem zdravljenju se je zdelo, da obstaja manjše tveganje umrljivosti zaradi vseh vzrokov v skupini z intenzivnim krvnim tlakom (HR, 0).79 [95 % IZ, 0,63 –1.00]). V teh metaanalizah je<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

Mrežna metaanaliza 26 preskušanj hipertenzije (vključno s SPRINT, ACCORD invsa večja preskušanja CKD) ocenili izide učinkovitosti možganske kapi, miokardnega infarkta, smrti,srčno-žilna smrth, srčno popuščanjein varnostne izide resnih neželenih učinkov, vključno z angioedemom, hipotenzijo, sinkopo, bradikardijo/aritmijo ali hipo/hiperkalemijo. Preskusne skupine so bile razvrščene v 5 ciljnih kategorij SBP:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

Skupaj z zgoraj predstavljenimi dokazi trdimo, da ni dovolj dokazov za podporo priporočila, da se "odrasle z visokim krvnim tlakom in kronično ledvično boleznijo zdravi s ciljnim sistoličnim krvnim tlakom (SKT)<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

POSPLOŠČLJIVOST

Po protokolu je SPRINT izključil posameznike<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

VARNOST CILJNEGA NIZKEGA BP

Smernice KDIGO BP priporočajo, da se krvni tlak pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo meri na standardiziran način. Standardiziran pisarniški krvni tlak je v bistvu povprečje 2 ali 3 meritev krvnega tlaka, opravljenih z validirano napravo po vsaj 5 minutah počitka v mirnem okolju. Smernice KDIGO kažejo, da se morajo bolniki vsaj 30 minut pred merjenjem izogibati kofeinu, telesni vadbi in kajenju. Predlaga tudi, da se zagotovi, da je bolnik pred merjenjem izpraznil mehur.5 Nasprotno pa rutinsko merjenje krvnega tlaka v pisarni (imenovano tudi občasno merjenje krvnega tlaka) ne vključuje nobene priprave pred odčitavanjem. SPRINT in druga nedavna preskušanja hipertenzije so uporabljala standardizirane meritve krvnega tlaka, ker dobro korelirajo z meritvami krvnega tlaka zunaj pisarne. Menimo, da je priporočilo KDIGO za merjenje krvnega tlaka na standardiziran način primerno; Pri vsaki meritvi si je treba prizadevati za merjenje krvnega tlaka na standardiziran način. Vendar se v klinični praksi nefrologi pogosteje zanašajo na rutinsko pisarniško BP. Pisarniške meritve so pogosto bistveno višje od standardiziranih meritev krvnega tlaka in ambulantnih ali domačih meritev krvnega tlaka, predvsem zaradi učinka bele halje,18 ki prizadene več kot 50 % bolnikov z zdravljeno hipertenzijo, pri čemer je povprečna razlika med kliniškim in ambulantnim krvnim tlakom 20 mmHg. 19 Poleg tega standardizirane meritve krvnega tlaka dobro korelirajo s poškodbo končnih organov.20 Študija, ki je preučevala skladnost med krvnim tlakom v SPRINT in tistim, pridobljenim v rutinski klinični praksi, iz elektronskih zdravstvenih kartotek, je pokazala, da obstaja nizko ujemanje med obema s širokimi intervali ujemanja. v razponu od –30 do +45 mmHg. Zanimivo je, da je bila razlika večja v skupini z intenzivnim zdravljenjem v primerjavi s skupino s standardnim zdravljenjem (povprečna razlika 7,3 v primerjavi s 4,6 mmHg).21 V kontekstu kronične ledvične bolezni je standardizirani KT v ordinaciji v povprečju za 12,7 mmHg nižji od običajnega KT v ordinaciji, s širokimi mejami ujemanja (–46,1 do 20,7 mmHg).22 Široke meje ujemanja med rutinskimi in standardiziranimi meritvami BP poudarjajo razlike med posameznimi bolniki. Posledično za rutinski krvni tlak ni mogoče uporabiti nobenega korekcijskega faktorja za oceno standardiziranega krvnega tlaka. Ustrezno je delovna skupina za smernice izjavila, da bi lahko bilo potencialno nevarno uporabiti cilj SBP<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

Potencialne nevarnosti nizkega ciljnega krvnega tlaka, zlasti če se uporablja za rutinsko merjenje krvnega tlaka, vključujejo povečano tveganje za posturalno hipotenzijo, ponavljajoče se padce in zlome, akutno poškodbo ledvic, možgansko kap pri tistih z nižjo karotidno rezervo in hiter upad eGFR pri tistih z renovaskularno Bolniki s kronično ledvično boleznijo so izpostavljeni veliko večjemu tveganju za te dogodke kot splošna populacija, saj je veliko med njimi starejših, slabotnih in multimorbidnih.14 Človeška in družbena cena padcev je ogromna. Človeška cena vključuje bolečino, poškodbe, stisko, izgubo zaupanja in večje tveganje smrti. Vsaka tretja oseba z zlomom kolka umre v enem letu, čeprav večina smrti ni neposredno posledica zlomov, temveč osnovno slabo zdravje, katerega znak je lahko padec. V Združenem kraljestvu padci Nacionalno zdravstveno službo Združenega kraljestva (NHS) stanejo 2 milijardi funtov na leto in 4 milijone posteljnih dni.24 V Združenih državah je leta 2014 skupna osebna poraba za zdravstveno varstvo starejših odraslih znašala od 48 milijonov dolarjev na Aljaski do 4,4 milijarde dolarjev v Kaliforniji. Poraba Medicare, ki jo je mogoče pripisati padcem pri starejših odraslih, je znašala od 22 milijonov dolarjev na Aljaski do 3,0 milijarde dolarjev na Floridi.25

Verjetno je bil AKI v SPRINT-u blag in reverzibilen ter so ga pripisali hemodinamskemu učinku. Vendar pa ne vemo, kakšen je dolgoročni učinek zmanjšanja AKI/eGFR z intenzivnim znižanjem KT, zlasti pri tistih z napredovalo kronično ledvično boleznijo.26 To še posebej velja, ker so obdobja spremljanja v preskušanjih intenzivnega nadzora KT relativno kratka. V študiji SPRINT je bila AKI pomembno višja pri tistih z eGFR<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.