Histološki izvidi ledvic pri bolniku z avtosomno dominantno tubulointersticijsko ledvično boleznijo, podtip hepatocitnega jedrskega faktorja 1

Povzetek:Histologijo ledvic smo ocenili pri 43-letni ženski z avtosomno dominantno tubulointersticijsko ledvično boleznijo podtipa hepatocitnega jedrskega faktorja 1. Slikanje z magnetno resonanco je pokazalo več cist v medularnem predelu ledvic, računalniška tomografija pa hipoplazijo telesa in repa trebušne slinavke. Biopsija ledvic je pokazala stanjšanje skorje, zmanjšanje velikosti območja glomerulnega šopa, kopičenje proksimalnih tubulov, fibrozo okoli tubulov, izgubo peritubularnih kapilar in večplastnih epitelijskih celic kortikalnih zbiralnih kanalov; ta zadnja ugotovitev je bila skladna s tako imenovano medularno displazijo, specifično za prirojeno bolezen, pri kateri epitelijske celice ledvičnega pelvica vstopijo v zbiralni kanal.

Ključne besede: avtosomno dominantni tubulointersticijskibolezni ledvic(ADTKD), medularna displazija,hepatocitni jedrski faktor1 (HNF1B)

KLIKNITE TUKAJ ZA VRHUNSKO KAKOVOSTNO CISTANCHE ZABOLEZNI LEDVIC

Uvod

Avtosomno dominantnotubulointersticijska bolezen ledvic(ADTKD) je skupina avtosomno dominantnih motenj, za katere je značilnoprogresivna ledvična bolezen, tubulointersticijska nefropatija in mehak urinski sediment (1). Različne genske mutacije lahko povzročijo ADTKD, vključno z geni, ki kodirajo uromodulin (UMOD), mucin -1 (MUC1), hepatocitni jedrski faktor 1 (HNF1B), renin (REN) in podenoto alfa kompleksa SEC61 (SEC61A1). .

Gen HNF1B se nahaja na kromosomu 17q12 in je transkripcijski faktor, ki veže DNA, povezan zrazvoj ledvic(2). Bolniki z mutacijo HNF1B kažejo klinične značilnosti, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2, hipoplazijo trebušne slinavke in hiperurikemijo, pa tudi razvojne nepravilnosti ledvic, vključno z ledvičnimi cistami, enostransko agenezo ledvic in hipoplazijo. Znano je tudi, da je mutacija HNF1B odgovorna za sladkorno bolezen tipa 5 v zrelosti (MODY5). Vendar je nekaj poročil vključevalo histološke ocene ledvic pri bolnikih z mutacijo HNF1B (3).

Tukaj poročamo obiopsija ledvicugotovitve pri bolniku s klinično sliko, značilno za ADTKD-HNF1B.

Poročilo primera

{{0}}-letna Japonka je bila sprejeta v našo bolnišnico zaradi ocene poslabšanja ledvične disfunkcije. Pri 30 letih je bil serumski kreatinin te bolnice 1,1 mg/dl, njena ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) pa je bila na zdravniških pregledih na delovnem mestu 48,7 ml/min/1,73 m2. Ni imela sladkorne bolezni. Njena mati je bila stara 70 let in se je zdravila zaradi sladkorne bolezni tipa 2 (DM) s peroralnimi hipoglikemičnimi sredstvi. Trenutno je bila njena raven serumskega kreatinina 1,85 mg/dL, njen eGFR pa 22,0 ml/min/1,73 m2. Opažene so bile ledvične ciste, vendar prizadetost trebušne slinavke ni bila znana. Bolnikova babica je imela tudi sladkorno bolezen, vendar več podrobnosti ni bilo na voljo.

Slika 1. Izvidi slikanja z magnetno resonanco in računalniške tomografije. a: T2-utežena slika slikanja z magnetno resonanco je pokazala več cist s hiperintenzivnostjo (puščice) v primerjavi s sosednjim maščobnim območjem v predelu ledvične sredice. b: Računalniška tomografija je pokazala kalcifikacijo glave trebušne slinavke (velike puščice), vendar hipoplazijo telesa ali repa trebušne slinavke (mala puščica)

Ob sprejemu je bila pacientka visoka 161 cm in težka 68,5 kg. Njen krvni tlak je bil 101/61 mmHg, telesna temperatura pa 36,6 stopinj. Srčni in dihalni zvoki so bili normalni. V spodnjih okončinah ni bilo edema. Kemični testi krvi so pokazali skupno raven beljakovin 6,7 g/dL; albumin, 3,6 g/dL; sečninski dušik, 17 mg/dl; kreatinin, 1,2 mg/dl; ocenjena hitrost glomerularne filtracije, 39,2 ml/min/1,73 m2; sečna kislina, 7,3 mg/dl; magnezij, 1,5 mg/dL (normalno; 1.7-2.3 mg/dL); in hemoglobin A1c 5,4 %. Celotno izločanje beljakovin z urinom je bilo 0,03 g/dan, vseboval pa je tudi sediment urina<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Izveden je bil test tolerance za glukozo z uporabo peroralnega odmerka glukoze 75 g (OGTT). Glukoza v plazmi na tešče (izmerjena pred začetkom OGTT) je bila 117 mg/dl (normalno:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Ugotovitve biopsije ledvic

Opravljena je bila biopsija ledvic za oceno ledvične disfunkcije. Svetlobni mikroskopski pregled vzorca biopsije je vseboval 20 glomerulov. Globalno sklerozo so opazili v petih glomerulih, ki so bili zbrani na strani kortikalne kapsule (slika 2a), opazili pa so tudi stanjšanje skorje. Ohranjeni glomeruli so bili skoraj nedotaknjeni, vendar je bila velikost območja glomerulnega šopa pri večini zmanjšana (slika 2b). Proliferacije celic mezangija, širjenja matriksa mezangija in oblikovanja polmeseca niso opazili. Običajno so proksimalni in distalni tubuli pomešani skupaj v biopsijskem materialu iz kortikalne regije; vendar smo pri našem bolniku našli skupke proksimalnih tubulov. Okoli tubulov je bila izrazita fibroza in odkritih je bilo nekaj peritubularnih kapilar (sl. 2c, d). Običajno so epitelijske celice v eni sami plasti v kortikalnih zbiralnih kanalih, vendar so bile pri tem bolniku vidne večplastne epitelne celice (sl. 2e, f). Imunofluorescenca je bila negativna za IgG, IgM, IgA, C3, C4 in C1q. Elektronska mikroskopija ni pokazala nobenih nepravilnosti v glomerularni ali tubularni bazalni membrani (sl. 2g, h) - ki jih opazimo v primerih nefronoftize pri odraslih (4) - je pa pokazala otekanje in skrajšanje mitohondrijev v tubularnih epitelijskih celicah (sl. 2i). ), čeprav so se mitohondriji nekoliko razlikovali od tistih, ki so jih opisali Oba et al. (3).

Genetske analize

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) spremeni zaporedje iz CAA v TAA, kar nato vodi do aminokislinske spremembe p.Gln182* (slika 3 dopolnilni material). O tej mutaciji so prej poročali kot o patogeni različici MODY5 (6).

Diskusija

Predstavili smo ledvične histološke izvide 43-letne ženske z ADTKD-HNF1B, diagnosticirane z genetskim testiranjem.

Kot je opisano zgoraj, ADTKD povzročajo mutacije v različnih genih. OrganizacijaBolezni ledvic: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) je predlagalo sprejetje nove terminologije za to skupino bolezni z uporabo izraza „ADT-

Slika 2. Izvidi biopsije ledvic. a: Globalna skleroza (puščice) je bila vidna v 5 glomerulih, ki so bili združeni na strani kortikalne kapsule (prvotna povečava × 100). b: Ohranjeni glomeruli so bili skoraj nedotaknjeni, vendar je bila značilna ugotovitev zmanjšana površina glomerulnega šopa (puščica) (prvotna povečava × 400). c in d: Skupki proksimalnih tubulov so bili bolj izraziti kot tisti distalnih tubulov. Fibroza je bila izrazita okoli tubulov (puščice) in odkritih je bilo nekaj peritubularnih kapilar (prvotna povečava × 200). e in f: Večplastne epitelne celice so bile vidne v kortikalnih zbiralnih kanalih (puščice) (prvotna povečava × 400). g in h: Elektronska mikroskopija ni pokazala nepravilnosti v glomerularni (g) ali tubularni bazalni membrani (h). i: Elektronska mikroskopija je pokazala otekanje in skrajšanje mitohondrijev (puščica) v tubularnih epitelijskih celicah.

KD', z dodano gensko podrazvrstitvijo za prej uporabljeno terminologijo, vključno z 'Medularna cistična ledvična bolezen(MCKD) tip 2'. Pogoste klinične značilnosti bolnikov z ADTKD vključujejo avtosomno dominantno dedovanje, progresivnoizguba delovanja ledvicblag urinski sediment ter odsotna ali blaga albuminurija in proteinurija. Pogosti histološki izvidi vključujejo intersticijsko fibrozo, tubularno atrofijo, zadebelitev in odpoved tubularnih bazalnih membran, tubularno dilatacijo (mikrocistini) in negativno imunofluorescenco za komplement in imunoglobuline (7).

HNF1B, transkripcijski faktor, ki veže DNA, sodeluje pri razvoju ledvic, zlasti pri diferenciaciji tubulov, z uravnavanjem izražanja drugih genov. Massa idr. je pokazalo, da inaktivacija HNF1B v mišjem metanefričnem mezenhimu povzroči resno tubularno okvaro, za katero je značilna odsotnost proksimalnih, distalnih segmentov in segmentov Henlejeve zanke (8). Clissold et al. je poročal o naslednjih ugotovitvah ledvične histologije bolnikov z ADTKD-HNF1B: hipoplastični glomerulicistična bolezen ledvic; oligomeganefronija; cistična ledvična displazija; intersticijska fibroza; in povečani glomeruli, ki naj bi nastali zaradi nenormalnega razvoja nefrona (9). Devuyst et al. predlagal mehanizem, s katerim mutirani HNF1B povzroča tubulointersticijsko fibrozo: delecija HNF1 v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov vodi do aktivacije transkripcijske mreže, odvisne od zasuka 2-proteina, ki inducira epitelno-mezenhimske prehodne poti in aberantni transformacijski rastni faktor- signalizacija (10). Casemayou et al. poročali, da je inhibicija HNF1B znatno zmanjšala ekspresijo receptorskega koaktivatorja 1, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, in spremenila mitohondrijsko morfologijo in dihanje v celicah proksimalnih tubulov (11). Oba idr. so poročali, da so pri biopsiji ledvic bolnika z ADTKD-HNF1B opazili mitohondrijske morfološke nepravilnosti, vključno z majhno velikostjo in oteklino (3). Biopsija naše ledvice je prav tako pokazala ugotovitve, podobne nenormalnostim mitohondrijev, o katerih so poročali Oba et al. (3), ki podpira ugotovitve Casemayou et al. (11).

Čeprav ne moremo biti prepričani, da so ugotovitve, dobljene pri enem bolniku, specifične za to bolezen, menimo, da bo to poročilo pripeljalo do boljšega razumevanja ledvične vpletenosti pri ADTKD-HNF1B in patogeneze upada ledvične funkcije.

Za zaključek smo ovrednotili ledvično histologijo pri bolniku z ADTKD-HNF1B, diagnosticiranim z genetskim testiranjem. Ugotovili smo stanjšanje skorje, zmanjšanje velikosti v območju glomerulnega šopa, kopičenje proksimalnih tubulov, fibrozo okoli tubulov, izgubo peritubularnih kapilar in večplastnih epitelijskih celic v kortikalnih zbiralnih kanalih. Glede na to, da so epitelijske celice ledvičnega medeničnega sečevoda običajno večplastne, lahko to anomalijo, pri kateri epitelne celice ledvičnega medenice vstopijo v zbiralni kanal, imenujemo medularna displazija, značilna za prirojeno bolezen.

Ta preiskava je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo. Bolnica je dala informirano soglasje za objavo tega poročila o primeru.

Avtorji trdijo, da nimajo navzkrižja interesov (COI).

Reference

1. Shamam YM, Hashmi MF. Avtosomno dominantna tubulointersticijska bolezen ledvic. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Vloga jedrskega faktorja transkripcijskega faktorja hepatocitov-1 pri policistični bolezni ledvic. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, et al. Avtosomno dominantna tubulointersticijska ledvična bolezen HNF1B s sladkorno boleznijo mladostnikov v zrelosti: prikaz primera z biopsijo ledvic. Kidney Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Genetsko ozadje in klinično-patološke značilnosti nefronoftize pri odraslih. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K, et al. Klinične značilnosti motenj, povezanih s HNF1B, pri japonski populaciji. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Klinični spekter, povezan z mutacijami jedrskega faktorja-1 hepatocitov. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Avtosomno dominantna tubulointersticijska ledvična bolezen: diagnoza, razvrstitev in zdravljenje - konsenzno poročilo KDIGO. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Hepatocitni jedrski faktor 1 nadzoruje razvoj tubulov nefrona. Razvoj 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Ledvična in zunajledvična bolezen, povezana s HNF1B – razširjen klinični spekter. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Avtosomno dominantna tubulointersticijska bolezen ledvic. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Hepatocitni jedrski faktor-1 nadzoruje mitohondrijsko dihanje v celicah ledvičnih tubulov. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.