Togost jeter, albuminurija in kronična ledvična bolezen pri bolnikih z NAFLD: sistematični pregled in metaanaliza

Ključne besede:fibroscan; MAFLD; NAFLD;KLB; albuminurija;diabetes tipa 2

1. Uvod

Nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) je zdaj priznana kot najpogostejša kronična bolezen jeter, ki prizadene četrtino svetovnega odraslega prebivalstva [1] in 37 % odraslih v ZDA [2]. Velika večina bolnikov z NAFLD v življenju ne bo razvila ciroze zaradi nizkega skupnega tveganja in konkurenčnega tveganja umiranja zaradi kardiovaskularnih bolezni (KVB) in zunajjetrnih rakov, ki ostajajo najpogostejši vzroki smrti v tej populaciji. [3,4]. Kljub temu je glede na število prizadetih posameznikov NAFLD postal eden glavnih vzrokov za cirozo jeter in presaditev jeter, na drugem mestu v ZDA [5]. Velik klinični izziv je torej prepoznavanje majhnega števila bolnikov s hujšimi oblikami, vključno z nealkoholnim steatohepatitisom (NASH) in, kar je najpomembneje, s pomembno/napredovano jetrno fibrozo, ki je najmočnejši napovedovalec prihodnjih klinično pomembnih dogodkov, povezanih z jetri [6, 7].

V zadnjem desetletju je več študij pokazalo, da lahko NAFLD ne vpliva le na prognozo, povezano z jetri, ampak deluje tudi kot neodvisen dejavnik tveganja za vrsto kroničnih stanj, vključno s KVB [8], kronično ledvično boleznijo (CKD) [9] in ekstrahepatični rak [10]. V nedavni metaanalizi, ki je vključevala študije, ki so identificirale bolnike z NAFLD z uporabo serumskih biomarkerjev ali ultrazvoka jeter, je bila prisotnost NAFLD povezana s povečanim tveganjem za razvoj kronične ledvične bolezni, tudi po prilagoditvi za več znanih dejavnikov tveganja [11]. Vendar pa so podatki o vplivu jetrne fibroze na ledvične rezultate veliko bolj omejeni, deloma zaradi invazivne narave jetrne biopsije [12], zlate standardne tehnike za diagnosticiranje NASH in stopnje fibroze ter s tem povezanih tveganj krvavitev. V tem kontekstu so dobre neinvazivne diagnostične metode velikega kliničnega pomena. Med njimi je prehodna elastografija z nadzorovanimi vibracijami (VCTE) obetavna kot natančen, hiter in validiran postopek za neinvazivno pridobivanje podatkov tako o steatozah (prek parametra nadzorovanega oslabitve, CAP) kot fibroze (prek merjenja togosti jeter, LSM) [13]. Prej smo pokazali, da je bila pomembna jetrna fibroza pri VCTE neodvisno povezana z albuminurijo in kronično ledvično boleznijo pri splošni populaciji ZDA [14]. Poleg tega so nekatere manjše študije, izvedene pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2D), glavnim dejavnikom tveganja za napredovalo fibrozo [15], pokazale podobne rezultate [16, 17].

2. Materiali in metode

Protokol sedanjega sistematičnega pregleda in meta-analize je bil registriran na PROSPERO (CRD42021274391). 2.1. Viri podatkov in strategija iskanja. Sistematično smo iskali PubMed-MEDLINE in Scopus, da bi identificirali članke, ki so poročali o rezultatih opazovalnih študij (bodisi presečnih ali kohortnih študij), objavljenih do avgusta 2021, ki preiskujejo povezavo med togostjo jeter in kronično ledvično boleznijo. Iskanje, ki sta ga zasnovala SC in GP, ​​je opravil SC. Celotna strategija iskanja je prikazana v dodatni tabeli S1. Iskanje smo omejili na študije na ljudeh brez vnaprej določenih jezikovnih omejitev. Referenčni seznami vključenih rokopisov in preglednih člankov so bili ročno preiskani, da bi identificirali dodatne študije, ki niso zajete v prvotnih iskanjih po bazi podatkov. Sistematični pregled so izvedle prednostne postavke poročanja za sistematične preglede in metaanalizo (PRISMA), navedene v dodatni tabeli S2 [18]. Glede na opazovalno naravo vključenih študij smo sledili postavkam poročanja, ki jih je predlagala Metaanaliza opazovalnih študij v epidemiologiji (MOOSE) za metaanalizo teh študij [19]. 2.2. Izbira študije Za ta sistematični pregled in metaanalizo so bile upoštevane le študije, ki so izpolnjevale naslednja merila za vključitev: (1) presečna ali kohortna zasnova; (2) ocena razmerja med togostjo jeter in ledvično disfunkcijo; (3) razpoložljivost merila povezave (razmerje obetov [OR] ali razmerje tveganja [HR]) s 95-odstotnimi intervali zaupanja (CI) za izid, ki nas zanima; (4) diagnoza fibroze jeter, pridobljena z merjenjem togosti jeter z uporabo VCTE; (5) diagnoza ledvične disfunkcije na podlagi enega od naslednjih ukrepov: zmanjšan eGFR (<60 mL/min/1.73 m2 ), increased UACR (≥30 mg/g), a composite of the two (referred here as CKD and considered the primary outcome). Exclusion criteria were as follows: (1) studies with different designs, editorials, congress abstracts, and case reports; (2) studies that did not exclude causes of liver steatosis different than NAFLD; (3) studies that did not report a measure of association with 95% CI for the outcome of interest; (4) studies that were performed in the pediatric population.

NOVA ZELIŠČA ZA BOLEZNI LEDVIC

2.3. Pridobivanje podatkov in ocena kakovosti

Vse naslove in povzetke sta neodvisno pregledala dva raziskovalca (SC in GP), isti avtorji pa so ločeno pridobili in natančno pregledali polna besedila potencialno relevantnih člankov. Neskladja smo razrešili s soglasjem in se sklicevali na izvirne članke. Podatki so bili pridobljeni iz vseh študij o zasnovi študije, državi, deležu moških udeležencev, deležu bolnikov s T2D, mejni vrednosti VCTE za opredelitev fibroze jeter, zanimivem izidu in sospremenljivkah, vključenih v multivariabilne regresijske modele. V primeru več objav na isto temo smo vključili le najsodobnejše in najobsežnejše. Tveganje pristranskosti sta neodvisno ocenila dva avtorja (SC in GP), neskladja pa so bila razrešena z razpravo. Kakovost študij je bila ovrednotena po lestvici Newcastle–Ottawa (NOS) [20]. Ta lestvica dodeli največ devet točk za tri glavna področja: izbor udeležencev (največ štiri točke), primerljivost študijskih skupin (največ dve točki) in ugotavljanje zanimivih rezultatov (največ tri točke). Študije, ki so prejele oceno 9 zvezdic, so imele nizko tveganje za pristranskost, tiste, ki so dosegle 7 ali 8 zvezdic, za srednje tveganje, tiste, ki so dosegle manj kot ali enako 6 zvezdic, pa za visoko tveganje za pristranskost [ 20]. 2.4. Sinteza podatkov in statistična analiza OR (ali HR) in ustrezni 95-odstotni interval zaupanja so bili obravnavani kot merilo zanimive povezave za vsako primerno študijo. Velikost učinka smo izluščili iz statističnega modela, ki poroča o največjem obsegu prilagoditve za zmede. Prilagojene mere so bile združene za izračun splošne ocene velikosti učinka. Uporabili smo model naključnih učinkov po metodi Der Simoniana in Lairda, pri čemer smo oceno heterogenosti vzeli iz Mantel–Haenszelovega modela. Statistično heterogenost smo ovrednotili z vizualnim pregledom gozdne ploskve ter s Cochrane Q testom in statistiko I2, ki predstavlja delež opažene variabilnosti, ki je ni mogoče razložiti samo z naključjem. Vrednost I2 0–25 % predstavlja nepomembno heterogenost, več kot 25 %, vendar manj kot ali enako 50 %, predstavlja nizko heterogenost, več kot 50 %, vendar manj kot ali enako 75 %, predstavlja zmerno heterogenost in več kot 75 % predstavlja visoka heterogenost [21]. Za ovrednotenje prisotnosti pristranskosti objave je bil zgrajen lijakasti prikaz z izrisom logaritma mere učinka proti logaritmu njegove standardne napake. Če je bilo v metaanalizo vključenih več kot 10 študij, smo načrtovali uporabo tudi Beggovega testa rang korelacije [22]. Izvedene so bile analize občutljivosti, da bi ocenili, ali je določena študija močno vplivala na oceno združenega učinka. To so izvedli tako, da so vsakič izpustili eno študijo in ponovno izračunali skupno oceno učinka na preostale študije. Vse statistične analize so bile izvedene s programom Stata 16.0 (Stata Corp, College Station, TX, ZDA). Dvostranska p-vrednost<0.05 was considered significant.