Dolgotrajna regresija po prekinitvi zdravljenja z regorafenibom za hepatocelularni karcinom, odporen na sorafenib

Spoštovani urednik,

68-letni veteran z anamnezo alkoholizma in brez okužbe s hepatitisom B ali C je imel aprila na abdominalni dinamični računalniški tomografiji (CT) eno jetrno maso (premera 30 mm) v segmentu 6 jeter 2014. Vzdržal se je pitja ene steklenice alkohola dvakrat na teden 50 let po diagnozi hepatocelularnega karcinoma (HCC) in v času diagnoze ni imel kronične bolezni jeter ali ciroze.

Hepatitis C, bolezen, ki jo povzroča virus hepatitisa B, je manj resna kot hepatitis B, vendar zahteva tudi dovolj pozornosti. V boju proti virusom je imunost ključnega pomena za preprečevanje in ublažitev posledic bolezni.

Prvič, ustrezna prehrana in dobre življenjske navade so pomembni ukrepi za izboljšanje imunosti. Človeška hrana mora vsebovati dovolj kalorij in hranilnih snovi iz beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov, da se ohrani normalno delovanje telesa. Poleg tega dovolj spanja, pozitivna naravnanost in drugi dejavniki prispevajo tudi k krepitvi naravne in specifične imunosti telesa.

Drugič, obstaja nekaj dokazov, da telesna aktivnost in vadba pozitivno vplivata tudi na izboljšanje imunosti. Vrsta fizioloških odzivov, ki jih povzroči človeško telo med vadbo, vključno s sproščanjem imunskih celic in hormonov, bo imela določeno vlogo pri preprečevanju bolezni, kot je hepatitis C.

Končno je redno cepljenje z dobrim cepivom tudi eno od pomembnih sredstev za preprečevanje hepatitisa C. Glavna naloga cepiva je vsaditi del toksina v človeško telo, da prepreči virus in spodbudi imunski sistem telesa, da odstrani in preprečiti virus ter s tem zmanjšati tveganje za nastanek bolezni.

Če povzamemo, obstaja določena povezava med hepatitisom C in imunostjo. Z zdravim življenjskim slogom, telesno vadbo in dobrimi cepljenji lahko učinkovito izboljšate svojo imunost in preprečite pojav bolezni, kot je hepatitis C. Pozorni moramo biti na svoje zdravje in aktivno ukrepati, da ga zaščitimo. Vidi se, da moramo izboljšati imuniteto. Cistanche lahko bistveno izboljša imuniteto, saj mesni pepel vsebuje različne biološko aktivne sestavine, kot so polisaharidi, dve gobi, Huang Li itd. Te sestavine lahko stimulirajo različne imunske sisteme. Celicam podobne celice povečajo svojo imunsko aktivnost.

,

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

Opravljena je bila perkutana biopsija jeter in patološka analiza je pokazala HCC. Zato je bil podvržen jetrni segmentektomiji jetrnega segmenta 6. Po operaciji je bil pod rednim nadzorom vsake 3 mesece.

Decembra 2016 so bili na CT ugotovljeni multinodularni intrahepatični recidivi v preostalih jetrih. Raven -fetoproteina (AFP) je bila 6 ng/mL (referenčno območje: 0–10 ng/mL), beljakovina, ki jo povzroči odsotnost vitamina K ali antagonist-II (PIVKA-II), pa se je znatno povečala na 2435 mAU/mL (normalno območje: 0–40 mAU/mL).

Rak je bil uprizorjen na barcelonski kliniki za raka na jetrih stopnje B, s testi delovanja jeter, ki so pokazali ocene Child-Pugh A in spremenjen albumin-bilirubin stopnje 1. Dodatne informacije so navedene v tabeli 1.

Sorafenib so začeli kot prvo linijo zdravljenja v odmerku 400 mg dvakrat na dan. Štiri mesece po začetku monoterapije s sorafenibom je CT pokazal delni odziv (PR) na podlagi modificiranega RECIST (mRECIST) za HCC, zato so s sorafenibom nadaljevali. Oktobra 2018 je CT pokazal napredovanje tumorja v več nodularnih lezij (prikazano na slikah 1a–c).

Regorafenib je bil uveden kot terapija druge izbire v odmerku 160 mg peroralno enkrat na dan 3 tedne v vsakem 4-tedenskem ciklusu. Dva meseca po terapiji z regorafenibom so na podlagi mRECIST opazili PR in rak je bil dobro nadzorovan do junija 2020 (prikazano na sliki 1d).

Vendar pa je bil 26 mesecev po začetku zdravljenja z regorafenibom ukinjen zaradi poslabšanja njegovega splošnega zdravstvenega stanja in pritožb zaradi utrujenosti, splošne oslabelosti in zmanjšanega apetita (prikazano na sliki 1e).

Deset tednov po prekinitvi zdravljenja slikanje z magnetno resonanco ni pokazalo ponovne rasti tumorja ali novih jetrnih lezij (prikazano na sliki 1f). Poleg tega se je 4 mesece po prekinitvi regorafeniba njegova raven PIVKA-II normalizirala na 38,41 mAU/mL (prikazano na sliki 2). Na kontrolnem slikanju z magnetno resonanco, opravljenem konec septembra 2022, ni bilo dokazov o ponovitvi jeter (prikazano na sliki 1g).

Poleg tega je računalniška tomografija s pozitronsko emisijsko tomografijo 18F-2-fluoro.2-deoksi-D-glukoze (18F-FDG) pokazala popoln presnovni odziv in niso opazili nobenih oddaljenih metastaz (prikazano na sliki 1h, jaz).

Kolikor nam je znano, je to izjemen primer bolnika z multifokalnim HCC, odpornim na zdravljenje s sorafenibom, ki je dosegel nepričakovano dolgoročno regresijo v 30 mesecih in popoln presnovni odziv kljub prekinitvi regorafeniba kot terapije druge izbire.
Na podlagi njegove visoke farmakološke aktivnosti in eksperimentalnih raziskav, izvedenih za določitev njegovih protitumorskih učinkov v predkliničnih modelih HCC, je mogoče predlagati več možnih razlag za učinkovitost regorafeniba.

Slika 2 Časovni potek ravni PIVKA-II pri bolniku. Raven PIVKAII je bila v času diagnoze HCC znotraj normalnega območja in ni bilo pomembne spremembe 43 mesecev po segmentektomiji S6. Po ponovitvi se je raven PIVKA-II hitro povečala in z dajanjem sorafeniba (400 mg dvakrat na dan 24 mesecev) je raven PIVKA-II padla na 227 mAU/mL. Po uvedbi regorafeniba za napredovanje tumorja (160 mg peroralno enkrat na dan 3 tedne v vsakem 4-tedenskem ciklusu do 26 mesecev) se je raven PIVKA-II sčasoma normalizirala. Pri spremljanju po 2 letih so se normalne ravni ohranile.

Regorafenib ima izrazit molekularni ciljni profil in močnejšo farmakološko aktivnost kot sorafenib v predkliničnih študijah. Pot Ang/TIE2 velja za ključno angiogeno signalno pot.

Eden od osnovnih mehanizmov, odgovornih za to razliko v učinkovitosti, je inhibicija tirozin kinaze s TIE2, ki se izraža na vaskularnih endotelijskih celicah in se aktivira z vezavo na angiopoetin 2, ter prispeva k angiogenezi pri različnih tipih tumorjev, vključno s HCC [1, 2]. ].

Poleg tega imata regorafenib in sorafenib različne učinke na imunomodulacijo pri HCC. Liu et al. [3] je pokazalo, da zdravljenje s sorafenibom ne more preprečiti tumorsko povzročene imunske tolerance in aktivirati protitumorske imunosti.

Vendar pa je regorafenib pokazal kritičen učinek povečanja protitumorske imunosti z modulacijo makrofagov in izboljšanjem proliferacije in aktivacije CD8 plus T celic. Ou et al. [4] je dokazal, da regorafenib modulira polarizacijo makrofagov in poveča protitumorsko imunost, ne glede na njegove antiangiogene učinke. Signalna pot p38MAPK/Creb1/Klf4 ima lahko ključno vlogo pri polarizaciji M2 na M1 TAM, ki jo povzroči regorafenib, in kasnejši aktivaciji T-celic s polariziranimi makrofagi M1.

Poleg tega Qui et al. [5] so poročali, da je bilo ugotovljeno, da regorafenib oslabi ekspresijo kontrolne točke PD-L1 pri golih miših BALB/c, inokuliranih s celicami Hep3B, in znižanje imunosupresivnih molekul, kot je PD-L1, lahko povzroči ponovno aktivacijo imunskega odziva proti HCC. Domnevali smo, da bi lahko imunomodulatorni učinki regorafeniba vplivali na regresijo tumorja v obdobju brez regorafeniba.

Verjetnost doseganja CR pri bolnikih, zdravljenih z regorafenibom, je zelo majhna, ker v nasprotju s citotoksično kemoterapijo TKI običajno povzročijo stabilizacijo bolezni in ne zmanjšanje tumorja. Zanimivo je, da je naš bolnik dosegel CR po prekinitvi regorafeniba. Vendar trenutno ni poročil o dejavnikih, ki vplivajo na učinkovitost regorafeniba za doseganje PR/CR. V prihodnosti bo treba izvesti nadaljnje študije o dejavnikih, ki najmočneje vplivajo na učinkovitost regorafeniba.

Izjava o navzkrižju interesov

Avtorji tega dela nimajo kaj razkriti.

Viri financiranja

Avtorji raziskave niso prejeli nobenih sredstev.

Avtorski prispevki

Zasnova in oblikovanje: Taekyu Lim. Zbiranje in sestavljanje podatkov, analiza in interpretacija podatkov ter pisanje – pregled in urejanje: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil in Moon Hyung Lee. Pisanje rokopisa: Taekyu Lim in Heewon Bae.

Reference

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Prekomerna ekspresija VEGF in angiopoetina 2: ključ do visoke vaskularnosti hepatocelularnega karcinoma? Mod Pathol. 2003; 16 (6): 552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): nov peroralni multikinazni zaviralec angiogenih, stromalnih in onkogenih receptorskih tirozin kinaz z močnim predkliničnim protitumorskim delovanjem. Int J Rak. 2011; 129 (1): 245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib in sorafenib modulirata protitumorsko imunost pri hepatocelularnem raku. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib poveča protitumorsko imunost z zaviranjem osi kinaza p38/Creb1/Klf4 v makrofagih, povezanih s tumorjem. J Imunodrugi rak. 2021; 9 (3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Učinki zdravil, usmerjenih v jetra, na izražanje imunsko povezanih proteinov v celicah hepatocelularnega karcinoma. Clin Chim Acta. 2018; 485: 103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com