Učinkovitost in mehanizem metode toniziranja ledvic in vranice pri preprečevanju in zdravljenju mielosupresije, ki jo povzroča adjuvantna kemoterapija kolorektalnega raka Ⅳ

II. Napredek raziskav o povezavi med črevesno floro ter pojavom in razvojem kolorektalnega raka

Thečrevesjejeglavni habitat človeške flore, kjer živi več kot 1000 vrsta mikroorganizmov, kar je več kot 10-kratno število somatskih celic [1]. Črevesje vsakega posameznika ima vsaj 160 glavnih vrst bakterij [2]. Med njimi je velika večina Firmicutes in Bacteroidetes [3.4], ki sodelujeta pri gostiteljevi absorpciji hranil, metabolizmu, imunosti in drugih fizioloških funkcijah. V fizioloških pogojih različni mikroorganizmi tvorijo dinamičen ravnotežni mikroekološki sistem s pomočjo simbiotskih ali antagonističnih odnosov, neravnovesje črevesne flore pa lahko vodi v pojav različnih bolezni in/ali spodbuja razvoj bolezni [5].

NOVO ZELIŠČE ZAOGREVANJE LEDVIC IN KREPITEV VRANICE 

1 Črevesna flora in predrakave spremembe

Leta 1974 je Morson [6] predlagal razvojno zaporedje "adenom-rak" in poudaril, da so velikost adenoma, patološka morfologija in stopnja celične atipije pomembni dejavniki, ki vplivajo na karcinogenezo. Trenutno je adenom postal najbolj prepoznavna in pomembna predrakava lezija. Študije so pokazale, da je incidenca neravnovesja črevesne flore pri bolnikih s kolorektalnim adenomom znatno povečana: Shen et al. [7] so uporabili metode odvzema prstnih odtisov in sekvenciranja kloniranja za preučevanje normalnega tkiva biopsije rektalne sluznice in tkiva biopsije sluznice bolnikov z adenomom in ugotovili, da obstajajo pomembne razlike v sestavi pritrjene flore med obema: številčnost proteobakterij se je povečala pri bolnikih z adenomom, medtem ko se je številčnost Bacteroidetes zmanjšala. Sanapareddy et al. [8] so preučevali pritrjene bakterije tkiv biopsije sluznice normalnih ljudi in bolnikov s kolorektalnim adenomom. Rezultati so pokazali, da se je relativno število bakterij TM7, cianobakterij in Verrucomicrobia povečalo v opazovani skupini; povečala se je relativna abundanca bakterij 30 rodov, vključno z Aquabacterium, Helicobacter pylori in Lactococcus, medtem ko se je številčnost Streptococcus zmanjšala; ta rezultat je bil dodatno potrjen z metodo qPCR. Poleg tega je študija sekvenciranja 16S rRNA vzorcev blata[9] prvotno ugotovila, da so bile pri Afroameričanih prevladujoča bakterijska flora v blatu bolnikov s črevesnimi polipi in zdravih kontrolnih osebah Firmicutes in Bacteroidetes, ki so jim sledile Proteobacteria, vendar je relativna številčnost Bacteroides pri zdravih kontrolah je bil višji kot pri bolnikih s polipi, relativna abundanca Firmicutes pa nižja kot pri bolnikih s polipi.

Poleg tega so proučevali tudi korelacijo med spremembami v specifičnih bakterijah ter pojavom in razvojem kolorektalnih adenomov: retrospektivne študije, izvedene na celinski Kitajski [10] in Tajvanu [11] so pokazale, da je Helicobacter pylori eden od dejavnikov visokega tveganja za kolorektalni adenomi; ta zaključek je bil potrjen v naslednji metaanalizi[12].

Vidimo lahko, da so v fazi predrakavih lezij bakterije, pritrjene na tkivo biopsije črevesne sluznice, in flora vzorcev blata drugačne od tistih v normalni kontrolni skupini. Spremembe flore so se pojavile že pri predrakavih lezijah kolorektalnega rektuma.

2 Črevesna flora in rak debelega črevesa in danke

Po nastanku adenoma traja približno 10-15 let, da se razvije v raka[13]; in spremembe v črevesni flori, ki so se pojavile v obdobju adenoma, še vedno obstajajo po nastanku raka [114], lahko pa se pojavijo nove spremembe, ki sčasoma pokažejo značilnosti črevesne flore, ki so edinstvene za raka debelega črevesa in danke.

2.1 Spremembe v strukturi črevesne flore

Zhang et al. [15] so uporabili seznanjeno študijo primerov in kontrol, da bi preučili razmerje med peroralnimi antibiotiki in tveganjem za kolorektalni rak. Rezultati so pokazali, da uporaba antibiotikov lahko poveča tveganje za nastanek raka debelega črevesa, pri čemer je to tveganje največje po uporabi antianaerobnih antibiotikov in v proksimalnem delu debelega črevesa; peroralni antibiotiki so negativno povezani s tveganjem za raka na danki. Heterogenost tega učinka nakazuje, da je struktura črevesne flore tesno povezana s kolorektalnim rakom. Zhao Xiaofeng idr. [16] so izvedli sekvenciranje gena 16s rRNA na fekalnih vzorcih 13 bolnikov s kolorektalnim rakom in 8 zdravih kontrol. Rezultati so pokazali, da se je raznolikost črevesne flore pri bolnikih s kolorektalnim rakom zmanjšala in kompleksnost skupnosti zmanjšala. Na ravni debelega črevesa so bili bolniki z rakom debelega črevesa podobni zdravim kontrolnim skupinam, s Firmicutes, Bacteroidetes in Proteobacteria kot prevladujočo floro, vendar se je številčnost Bacteroidetes povečala, medtem ko se je številčnost Firmicutes in Proteobacteria relativno zmanjšala, velikost spremembe pa je bila drugačna. na različnih primarnih mestih. Huang Yu [14] je uporabil metodo odkrivanja genov 16srDNA za preučevanje vzorcev blata bolnikov s kolorektalnim rakom, bolnikov s črevesnimi polipi in normalnih ljudi. Rezultati analize alfa raznolikosti so pokazali, da je bil indeks Chaol v skupini s kolorektalnim rakom in skupini s polipom nižji kot v normalni skupini, vendar razlika ni bila pomembna; medtem ko Shannonov indeks ni imel pomembne razlike med tremi skupinami vzorcev. Na ravni debla je bila številčnost Clostridium v ​​črevesnem rodu bolnikov s kolorektalnim rakom bistveno večja kot pri normalni skupini, medtem ko se Bacteroidetes in Proteobacteria niso spremenili. Wang Tingting17 je proučeval značilnosti črevesne flore bolnikov s kolorektalnim rakom in zdravih prostovoljcev ter izvedel sekvenciranje gena 16s rRNA na vzorcih blata. Rezultati so pokazali, da je v obeh skupinah vzorcev največje število Firmicutes in Bacteroidetes prevladujoče flore, sledijo Proteobacteria in Actinobacteria; številčnost Bacteroides v črevesju zdravih prostovoljcev je bila večja, medtem ko je bila številčnost Proteobacteria v črevesju bolnikov s kolorektalnim rakom večja; rezultati indeksa pestrosti so pokazali, da med obema vzorcema ni bistvene razlike v pestrosti flore.

Vidimo lahko, da so spremembe v strukturi črevesne flore, kot so zmanjšanje indeksa pestrosti, spremembe v deležu prevladujoče flore, zmanjšanje koristne flore in povečanje škodljive flore, povezane s pojavom in razvojem kolorektalnega raka.

2.1 Spremembe specifične flore

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn je komenzalna bakterija, ki živi v človeški ustni votlini in je tudi oportunistični patogen. Povezan je s pojavom in razvojem kolorektalnega raka [18]. Velika kohortna študija [19] je uporabila metagenomiko za odkrivanje flore fekalnih vzorcev. Rezultati so pokazali, da se je relativna številčnost Fn postopoma povečevala od intramukoznih tumorjev do napredovalih bolezni. Castellarin MI²01 je uporabil qPCR za preučevanje vzorcev tumorjev in ugotovil, da je bila relativna številčnost Fn v črevesni sluznici bistveno višja od tiste v normalni črevesni sluznici; hkrati je bil Fn pozitivno povezan z metastazami v bezgavkah. Gethings-Behncke C et al. [21] so izvedli metaanalizo 45 študij, da bi celovito ovrednotili spreminjajoče se značilnosti Fn pri bolnikih s kolorektalnim rakom. Rezultati so pokazali, da se je v primerjavi z zdravo kontrolno skupino relativna številčnost Fn v tumorskih biopsijskih tkivih in blatu bolnikov z rakom debelega črevesa in danke znatno povečala, kar je bilo povezano s slabo prognozo kolorektalnega raka. Liang et al. [22] so raziskovali označevalce kandidatov za diagnozo kolorektalnega raka pri azijskih populacijah in uporabili tehnologijo metagenomskega odkrivanja za analizo fekalne flore preiskovancev. Rezultati so pokazali, da se je številčnost Fn v treh skupinah ljudi postopoma povečala od normalne do adenoma do kolorektalnega raka. Občutljivost Fn pri diagnosticiranju kolorektalnega raka lahko doseže celo 77,8 %, kar kaže na dobro diagnostično vrednost. Chen et al. [23] so s poskusi na živalih dokazali, da lahko okužba s Fn spodbuja migracijo celic raka debelega črevesa in danke in vitro in metastaze na pljučih in vivo; nadaljnje študije so pokazale, da lahko Fn spodbuja migracijo celic kolorektalnega raka in vitro in metastaze in vivo z aktiviranjem poti NF-kB in uravnavanjem KRT7-AS/KRT7. Chen et al. [24] so uporabili visoko zmogljivo sekvenciranje in PCR v realnem času za preučevanje okužbe s Fn v tumorskih tkivih in sosednji normalni tkivni sluznici bolnikov z nemetastatskim in metastatskim kolorektalnim rakom. Rezultati so pokazali, da je bila številčnost Fn v tumorskih tkivih bolnikov s kolorektalnim rakom bistveno višja kot v sosednjih normalnih tkivih, številčnost Fn v tumorskih tkivih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom pa je bila večja kot pri bolnikih z nemetastatskim rak debelega črevesa in danke. Istočasno je bila okužba s Fn tesno povezana z metastazami: Fn je vplival na metastaze tumorja tako, da je povečal izražanje CARD3, LC3-II in Beclin1 v celicah raka debelega črevesa in danke ter zmanjšal izražanje E-kadherina in P62. Fn lahko spodbuja tudi pojav in razvoj raka debelega črevesa in danke z aktiviranjem poti E-kadherin/-katenin, ki jo posreduje adhezin FadA [25], s čimer aktivira prenos signala Tollu podobnega receptorja 4 na MYD88, kar vodi do aktivacije NF-kB. in povečano izražanje miR21 [26], regulatorja Wnt/-katenina aneksina A1 [27], pridobivanje imunskih celic, ki se infiltrirajo v tumor, da ustvarijo pro-vnetno mikrookolje [28], itd. Hkrati lahko Fn spodbuja pojav 5-Odpornost na Fu z uravnavanjem avtofagije, spodbujanjem odpornosti na kemoterapijo[29] in znižanjem izražanja gostiteljevega gena BIRC3[30], kar je na koncu povezano s slabo prognozo.

Escherichia coli (E.coli): E.coli je komenzalna bakterija v človeškem črevesju. Nekateri patogeni sevi lahko povzročajo kronična vnetja, proizvajajo določene toksine in tako sodelujejo pri nastanku in razvoju raka debelega črevesa in danke. Bonnet³1] in druge študije so pokazale, da je bilo v primerjavi z normalnimi tkivi s sluznico povezana/ponotranjena E.coli v tumorskih tkivih znatno povečana; hkrati je bila kolonizacija E.coli v sluznici povezana s slabo prognozo raka debelega črevesa. Trenutno je znano, da obstajajo vsaj štirje podtipi Escherichie coli, in sicer A, B1, B2 in D, med katerimi sta podtipa B2 in D predvsem patogena [32-34]. Mikroorganizme smo gojili in izolirali iz tkiv biopsije bolnikov s kolorektalnim rakom, rezultati identifikacije pa so pokazali, da je bil podtip D E.coli pri bolnikih s kolorektalnim rakom znatno višji kot v kontrolni skupini [35]. Raisch et al. [36] so primerjali številčnost E. coli, povezane s sluznico, v biopsijah bolnikov z rakom debelega črevesa in bolnikov z divertikulozo. 86 % cikloregulin-pozitivne E. coli je pripadal podtipu B2 in najbolj skrival otok poliketidne sintaze (pks), ki lahko kodira genotoksično snov kolibaktin in/ali citotoksični nekrotizirajoči faktor (CNF); Poskusi in vitro in poskusi na živalih so dokazali, da lahko sev B2 v E.coli poslabša vnetje in spodbuja tumorje. Druga študija [37] je pokazala, da so imeli bolniki s kolorektalnim rakom, koloniziranim z E. coli, ki proizvaja kolibaktin (CoPEC), zmanjšano število limfocitov, ki infiltrirajo tumor. Poskusi na živalih so nadalje potrdili, da okužba s CoPEC oslabi protitumorski odziv celic T in vpliva na tumorsko mikrookolje ter tako spodbuja nastanek tumorjev. Zhang et al[381] so ugotovili, da lahko CNF1, ki ga sintetizira patogena Escherichia coli, vpliva na celični cikel in program apoptoze, kar kaže, da ima CNF1 onkogeni potencial. Poleg tega so nekatere študije [39] pokazale, da se je stopnja kolonizacije E.coli povečala pri bolnikih s kolorektalnim rakom z mikrosatelitno nestabilnostjo (MSI); poskusi in vitro pa so tudi dokazali, da je pri bolnikih s pomanjkanjem beljakovin za popravilo neusklajenih celic (pomanjkanje celic popravljanja neusklajenih celic (dMMR) E.coli bolj dovzetna za okužbo in internalizacijo, kar nakazuje, da je E.coli povezana s fenotipom kolorektalnega raka.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Podobno kot Escherichia coli je tudi Bacteroides fragilis komenzalna bakterija v debelem črevesu normalnih ljudi in živali. Sevi so razdeljeni v dva podtipa, ETBF in NBFT, glede na to, ali vsebujejo gen za bakteroidni fragilis toksin (BFT) [40]. NTBF so večinoma komenzalni sevi, ki igrajo zaščitno vlogo pri zdravju gostitelja [41,42]. ETBF je dejavnik tveganja za številne bolezni, kot sta driska [43-45] in kolorektalni rak. Leta 2006 sta Toprak NU et al. [46] so prvič dokazali, da je bil ETBF znatno povišan pri bolnikih s kolorektalnim rakom s PCR detekcijo vzorcev blata; kasnejša klinična preskušanja [47-50] in poskusi na živalih I⁵1] so potrdili ta sklep. preverjeno in dopolnjeno. Testiranje gena BFT je bilo izvedeno na bakterijah, izoliranih iz tumorskega mukoznega tkiva bolnikov s kolorektalnim rakom [52]. Rezultati so pokazali, da je gen BFT pomembno povezan s kolorektalnim rakom, zlasti pri napredovalih bolnikih, kar kaže, da je gen BFT dejavnik tveganja za napredovanje bolezni. Metaanaliza [53] je prav tako potrdila korelacijo med B. fragilis in slabo prognozo. Pričakuje se, da bo ETBF v prihodnosti postal biomarker za presejanje napredovalega kolorektalnega raka [54]. Mehanizem, s katerim ETBF spodbuja pojav in razvoj kolorektalnega raka, je razmeroma zapleten. ETBF lahko aktivira Ras homologe in spodbuja rast tumorja prek Bacteroides fragilis povezane dolge nekodirajoče RNA 1 (BFAL1) [55]; BFT posreduje pri rasti epitelijskih celic črevesne sluznice. Vnetne kaskadne reakcije in signali, ki spodbujajo raka, vodijo do aktivacije signalne poti NF-kB v distalnih celicah kolona in povzročijo tumorje [56]; Kolorektalni rak, ki ga povzroča ETBF, je prav tako povezan z IL-17 [57] in IL-17 lahko spodbudi tvorbo mononuklearnih mieloidnih supresorskih celic (MO-MDSC), MO-MDSC pa imajo pomembno rakavo pospeševalni učinki [58]; regulacijske celice T lahko povečajo proizvodnjo IL-17,

Zmanjšajte proizvodnjo interferona gama in igrajte vlogo pospeševalnika v zgodnjih fazah imunske promocije raka [59]. Poleg tega so nekatere študije [601] odkrile, da lahko PSA Bacteroides fragilis igra zaščitno vlogo pri raku debelega črevesa in danke prek signalizacije Tollu podobnega receptorja 2.

2.3 Metaboliti črevesne flore

V procesu razgradnje in fermentacije prehranskih vlaknin v hrani lahko črevesna flora proizvede različne presnovke (metabolite), vključno z aminokislinami, encimi, vitamini, organskimi kislinami itd. Ti presnovki so nujni za preživetje bakterij in so tudi pomembni za telo. Pomemben vir hranil in energije [61]. Hkrati ti metaboliti sodelujejo v različnih fizioloških in patoloških procesih telesa z interakcijo s črevesnimi epitelnimi celicami in uravnavanjem imunskih odzivov [62].

(1) Kratkoverižne maščobne kisline

Kratkoverižne maščobne kisline (SCFA) proizvajajo bakterije v debelem črevesu, ki razgrajujejo prehranske vlaknine, in vključujejo predvsem mravljično kislino, ocetno kislino, propionsko kislino, valerijansko kislino in masleno kislino. Študije so pokazale, da lahko kratkoverižne maščobne kisline sodelujejo pri uravnavanju črevesne homeostaze in pojavu črevesnega raka prek več poti [63].

SCFA lahko spodbuja nastajanje efektorskih celic T, izboljša funkcijo črevesne pregrade in prirojeno imunost telesa [64], zmanjša apoptozo epitelijskih celic debelega črevesa in spodbuja apoptozo rakavih celic debelega črevesa z aktiviranjem p21 [65]; zmanjšanje SCFA,

To pomeni, da sta neravnovesje črevesne flore in poškodba tkiva povezana s povečanim tveganjem za kolorektalni rak [66; poskusi na živalih so ugotovili, da lahko izguba receptorja SCFA (receptorja proste maščobne kisline 2, FFAR2) zmanjša celovitost črevesne pregrade, spodbuja izčrpanost CD8 + celic T itd., s čimer spodbuja pojav črevesnega raka [ 67].

Maslena kislina lahko zmanjša izražanje in aktivnost integrina (2) (1), vpliva na adhezijo celičnega matriksa in inducira apoptozo kolorektalnih rakavih celic [68]; ali z aktiviranjem receptorja, vezanega na protein G (GPR109A), zavira signalni poti NF-kB in Akt, izboljša disfunkcijo intestinalne epitelijske pregrade in vnetni odziv [69], zavira histonsko deacetilazo (HDAC), spodbuja acetilacijo histona in s tem uravnava izražanje različnih tumorskih supresorjev. transkripcijska aktivnost in imunski regulacijski geni, s čimer se zmanjša tveganje za raka debelega črevesa in danke [64,70]; z zaviranjem HDAC, zaviranjem celične proliferacije in indukcijo apoptoze kolorektalnih rakavih celic z Warburgovim učinkom [71]. Poleg tega lahko maslena kislina inducira tudi miRNA, miR-139 in miR-542. Zadnji trije lahko delujejo sinergistično z masleno kislino za uravnavanje ciljnih genov EIF4G2 in BIRC5, inducirajo apoptozo celic raka debelega črevesa in danke in zmanjšajo proliferacijo celic raka debelega črevesa in danke [72] ter celo vplivajo na invazijo in metastaze celic raka debelega črevesa in danke preko kompleksnih mehanizmov molekularne mreže. [73].

(2) Žolčna kislina

V telesu se primarne žolčne kisline, ki jih sintetizirajo jetra, izločijo skozi žolčevod v tanko črevo, črevesne bakterije pa jih razgradijo v sekundarne žolčne kisline. Sekundarne žolčne kisline lahko inducirajo imunomodulatorni učinek tkiva črevesne sluznice, s čimer imajo pomemben imunoprotektivni učinek na črevesje.

Disbioza črevesne flore vpliva na presnovni proces primarnih žolčnih kislin v sekundarne žolčne kisline in zmanjša os FXR-FGF15 za spodbujanje pojava črevesnega raka [74]. Prehrana z visoko vsebnostjo maščob lahko znatno poveča vsebnost sekundarnih žolčnih kislin v črevesju, ki delujejo na signalni receptor enterohepatične cirkulacije FXR, s čimer spodbujajo pojav črevesnega raka [75]. Poskusi na živalih so ugotovili, da lahko prehrana z visoko vsebnostjo maščob spodbuja proliferacijo celic debelega črevesa; vsebnost žolčnih kislin v črevesju miši, hranjenih z dieto z visoko vsebnostjo maščob, se poveča, medtem ko so prenašalci žolčnih kislin FABP6, OST in ASBT v celicah debelega črevesa znižani, koncentracije sekundarne žolčne kisline deoksiholne kisline in litoholne kisline pa so se zmanjšale; kar nakazuje, da lahko prehrana z visoko vsebnostjo maščob poveča tveganje za raka debelega črevesa z modulacijo FXR1761. Poleg tega lahko deoksiholna kislina in litoholna kislina delujeta tudi na signalne poti M3R in Wnt/-catenin, da inducirata transformacijo normalnih epitelijskih celic debelega črevesa v izvorne celice raka in tako spodbujata pojav in razvoj kolorektalnega raka [77]. Dezoksiholna kislina lahko tudi spodbuja proliferacijo tumorskih celic in zavira apoptozo s spodbujanjem signalne poti Wnt, s čimer spodbuja razvoj sekvence adenoma-karcinoma in spodbuja pojav kolorektalnega raka [78].

(3) Aminokisline

Trimetilamin N-oksid (TMAO) je produkt rdečega mesa in maščobe v hrani, ki ga črevesna mikrobiota posebej predela in večkrat spremeni [791]. Študije so pokazale, da lahko TMAO, ki ga proizvajajo rdeče meso in živila z visoko vsebnostjo maščob, poveča tveganje za raka debelega črevesa in danke. Ta proces vključuje številne fiziološke in patološke procese, kot so signalna pot Wnt, MYC, imunski sistem, celični cikel in metabolizem lipidov [80]. Klinične študije so pokazale, da je povečan TMAO v serumu povezan z zmanjšanjem preživetja brez bolezni pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke. Multivariatna regresijska analiza je pokazala, da je serumski TMAO neodvisen prognostični dejavnik za bolnike s kolorektalnim rakom [81]. Holin je predhodnik TMAO, koncentracija holina v serumu pa je povezana s povečanim tveganjem za kolorektalni rak.

3 Odnos med tradicionalno kitajsko medicino in črevesno mikrobioto

V klinični praksi se večina tradicionalnih kitajskih zdravil daje peroralno. Po vstopu v prebavni trakt bodo neizogibno sodelovali s črevesno mikrobioto. Študije so pokazale, da lahko številne sestavine kitajskih zeliščnih zdravil, kot so polisaharidi kitajskih zeliščnih zdravil [82] in polifenoli83, črevesna flora dodatno preoblikuje in vpliva na strukturo in presnovo črevesne flore. Zato je lahko črevesna flora pomembna tarča kitajske medicine[84].

Lei Chunhong185 je ugotovil, da so imeli bolniki z adenomatoznimi polipi debelega črevesa, pri katerih je bila diagnosticirana pomanjkljivost vranice in ledvic, pomembne razlike v raznolikosti črevesne flore in porazdelitvi strukture flore v primerjavi z zdravimi ljudmi. Recept kitajskega zeliščnega zdravilasegrevanje ledvic in krepitev vranicelahko uravnava strukturo črevesne flore. Feng Baoyue[861 je ugotovil, da je v primerjavi s črevesno floro normalnih ljudi alfa raznolikost črevesne flore pri bolnikih zpomanjkanje janga vranice in ledvicpo radikalni operaciji raka debelega črevesa in danke se je zmanjšala. Recept Wenyang Jianpi lahko izboljša črevesno mikroekologijo bolnikov po operaciji raka debelega črevesa in danke ter poveča bogastvo in raznolikost črevesnih mikrobnih skupnosti, kar nakazuje, da je mehanizem delovanja recepta Wenyang Jianpi lahko povezan z uravnavanjem črevesne flore. Poleg tega je porazdelitev črevesne flore pri bolnikih z isto boleznijo in različnimi sindromi TKM bistveno drugačna [87-90], kar nakazuje, da je lahko črevesna flora materialna osnova "iste bolezni, različni sindromi" TKM. Xu Lu [911] je ugotovil, da črevesna flora bolnikov z različnimi sindromi raka debelega črevesa in danke (sindrom pomanjkanja vranice in zapore zaradi vlage, stagnacija qi in sindrom zapore zaradi vlage, sindrom pomanjkanja vranice in stagnacije qi, sindrom stagnacije qi in zastajanja krvi, pomanjkanje qi in krvi sindrom) so imele pomembne razlike v raznolikosti alfa in razlikah med skupinami, črevesna flora pa je bila tesno povezana s pojavom pomanjkanja vranice in sindroma obstrukcije vlage.

4 Povzetek

Črevesna flora lahko vpliva na nastanek in razvoj raka debelega črevesa in danke na več načinov, vključno s spremembo sestave in zgradbe črevesne flore, spremembo specifične flore in spremembo metabolitov flore. Tradicionalna kitajska medicina lahko izvaja svoj terapevtski učinek z uravnavanjem črevesne flore in pričakuje se, da bo postala pomembna tarča za zdravljenje kolorektalnega raka s TKM. Hkrati je črevesna flora lahko biološka osnova »iste bolezni, različni sindromi« pri raku debelega črevesa in danke.

Reference

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekološke in evolucijske sile oblikujejo mikrobno raznolikost v človeškem črevesju [J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, et al. Črevesna mikrobiota v običajnih in nazobčanih prekurzorjih kolorektalnega raka [J]. Mikrobiom, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Analiza gelske elektroforeze s temperaturnim gradientom 16s rRNA iz človeških fekalnih vzorcev razkriva stabilne in za gostitelja specifične skupnosti aktivnih bakterij [J]. Uporabna in okoljska mikrobiologija, 1998, 64 (10) :3854-3859. [4] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Raznolikost človeške črevesne mikrobne flore [J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Napredek raziskav o razmerju med črevesno floro in boleznimi [J]. Genomika in uporabna biologija, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson BC. Razvoj raka debelega črevesa in danke [J]. Rak, 1974, 34(3): dop.: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molekularna karakterizacija bakterij, ki se držijo sluznice, in povezave s kolorektalnimi adenomi [J]. Črevesni mikrobi, 2010, 1(3): 138-

147.

[9] Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, et al. Analiza mikrobioma vzorcev blata Afroameričanov s polipi debelega črevesa [J]. PLoS One, 2013, 8 (12): e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q, et al. Okužba s Helicobacter pylori z intestinalno metaplazijo: neodvisen dejavnik tveganja za kolorektalne adenome [J]. Svetovni časopis za gastroenterologijo, 2017.23(8): 1443-1449.

[11] Hu KC, Wu MS, Chu CH, et al. Sinergistični učinek hiperglikemije in statusa okužbe s Helicobacterpylori 41 na tveganje za kolorektalni adenom [J]. Časopis za klinično endokrinologijo in metabolizem, 2017, 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Meta-analiza razmerja med Helicobacter pylori in incidenco kolorektalnega adenoma [J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Nastanek raka debelega črevesa in danke [J]. Klinike v gastroenterologiji, 1976, 5 (3): 505-525.

[14] Huang Yu. Študija o črevesnem raku na podlagi multiomike. Vloga mikrobiote v patogenezi kolorektalnega raka in njena klinična diagnostična vrednost [D]. Mornariška medicinska univerza kitajske ljudske osvobodilne vojske, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Uporaba peroralnih antibiotikov in tveganje za raka debelega črevesa in danke v Združenem kraljestvu, 1989-2012: primerljiva študija primera in kontrole [J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Študija o korelaciji med spremembami v strukturi črevesne flore in kolorektalnim rakom [D]. Medicinska univerza Kunming, 2017

[17] Wang Tingting. Raziskave o razmerju med spremembami v strukturi črevesne flore ter pojavom in razvojem kolorektalnega raka [D]. Šanghajska univerza Jiaotong, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS. Fusobacterium nucleatum -symbiont, oportunist and oncobacterium[J].Nature reviews Microbiology, 2019,17(3):156-166.

[19] Yachida S, Mizutani S. Metagenomske in metabolomične analize razkrivajo različne fenotipe črevesne mikrobiote pri raku debelega črevesa in danke, specifične za fazo [J], 2019, 25 (6): 968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Okužba z bakterijo Fusobacterium nucleatum prevladuje pri človeškem kolorektalnem karcinomu [J]. Raziskava genoma, 2012, 22 (2): 299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, et al. Fusobacterium nucleatum v kolorektumu in njegova povezava s tveganjem za nastanek raka in preživetjem: sistematični pregled in metaanaliza [J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G, et al. Nov fekalni laknoklostridijski marker za neinvazivno diagnozo kolorektalnega adenoma in raka [J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y et al. Fusobacterium nucleatum spodbuja metastaze kolorektalnega raka z modulacijo krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, et al. Fusobacterium nucleatum spodbuja metastaze pri raku debelega črevesa in danke z aktiviranjem signalizacije avtofagije prek povečane regulacije izražanja card3 [J]. Theranostics, 2020, 10 (1): 323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum spodbuja kolorektalno karcinogenezo z moduliranjem signalizacije e-kadherina/beta-katenina prek njegovega fada adhezina[J].Celični gostitelj µbe, 2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum poveča proliferacijo rakavih celic debelega črevesa in danke in razvoj tumorja pri miših z aktiviranjem toll-like receptorja 4, ki signalizira jedrnemu faktorju kapab, in poveča izražanje mikrorna{{ 12}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27] Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, et al. Fusobacterium nucleatum spodbuja raka debelega črevesa in danke z indukcijo modulatorja wnt/beta-katenina aneksina al[J].2019,20(4).

[28] Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potencira črevesno tumorigenezo in modulira tumorsko imunsko mikrookolje [J]. Cell host µbe, 2013, 14 (2): 207-215.