Zdravljenje z melatoninom pri boleznih ledvic

Povzetek:Melatonin je nevrohormon, ki ga izloča predvsem epifiza. Usklajuje delo nadrejene biološke ure in posledično vpliva na številne procese v človeškem telesu. Motnje v obdobju budnosti in spanja povzročajo neravnovesje živčnega sistema in ustvarjajopresnovne in endokrine motnje. Namen tega pregleda je zagotoviti informacije o možnih koristih uporabe melatonina, zlasti pri boleznih ledvic. Vpliv nakardiovaskularni sistem, sladkorna bolezen, in homeostaza povzroči, da je melatonin posredno povezan zdelovanje ledvicinKakovost življenjapri ljudeh zkronična ledvična bolezen. Poleg tega obstajajo številna poročila, ki kažejo, da ima melatonin vlogo antioksidanta, lovilca prostih radikalov in citoprotektivnega sredstva. To pomeni, da lahko dodatek melatonina pomaga pri skoraj vsaki vrsti poškodbe ledvic, kervnetje, apoptoza, inoksidativni strespojavijo ne glede na mehanizem. Jemanje melatonina deluje renoprotektivno in zavira napredovanje zapletov, povezanih z odpovedjo ledvic. Zelo pomembno je, da se eksogeni dodatek melatonina dobro prenaša in da je število stranskih učinkov, ki jih povzroči tovrstno zdravljenje, majhno.

Ključne besede: melatonin;bolezni ledvic; renoprotektivni učinek; kronična ledvična bolezen; nefrotoksičnost;akutna poškodba ledvic

KLIKNITE TUKAJ ZA 20% IZVLEČEK CISTANCHE TUBULOSA ZA LEVGICE

1. Uvod

Melatonin, odkrit v poznih petdesetih letih prejšnjega stoletja, je pleiotropni nevrohormon, ki nastaja predvsem v epifizi. Medtem ko se sprošča iz različnih tkiv, deluje tudi kot lokalna regulatorna molekula [1]. Osnovna vloga melatonina je prenašanje informacij o dnevnem ciklu svetlobe in teme v različne dele človeškega telesa, kar na koncu vpliva na delovanje celotnega organizma [2]. Vendar pa obstaja veliko poročil, ki kažejo, da to ni edini mehanizem in funkcija tega delca. Dokazano je, da melatonin sodeluje tudi pri antioksidativnih, protivnetnih, antiapoptotičnih in imunskih procesih [1,3–13]. Poleg tega melatonin sodeluje pri razstrupljanju prostih radikalov, tvorbi kosti, reprodukciji in uravnavanju telesne mase ter vpliva na kardiovaskularno homeostazo [14–17]. Renoprotektivni učinek melatonina je bil predmet poročil v zadnjem desetletju, v katerih je bilo ugotovljeno, da melatonin ne samo izboljša motnje spanja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (CKD), ampak ima tudi ugoden učinek na krvni tlak in zagotavlja zaščito pri oksidativnem stresu in vnetje [18–20], ki se pojavi pri najrazličnejših poškodbah ledvic, kot so kronična ledvična bolezen, glomerulonefritis, s kontrastom povzročena poškodba ledvic, z zdravili povzročena nefrotoksičnost in akutna ishemija–reperfuzijska poškodba. Ta pregled povzema fiziologijo delovanja in končne učinke zdravljenja z melatoninom pri različnih vrstah poškodb ledvic.

20% CISTANCHE TUBULOSA EXTRACT FOR KIDNEY

2. Biosinteza in metabolizem melatonina

Melatonin je nevrohormon, katerega glavni vir je epifiza [21]. Proizvodnja melatonina je odvisna od cikla svetloba/tema. Zanimivo je, da lahko svetloba zavre ali sproži sintezo melatonina [22, 23]. Ko ga mrežnica sprejme, se signal pošlje suprahiazmatskim jedrom hipotalamusa [24]. Kasneje gre skozi zgornji del vratne hrbtenjače, kjer se nahajajo sinapse, ki so povezave s telesi preganglijskih celic zgornjih vratnih ganglijev. Končno doseže pinealno žlezo. Signal v glavnem prenaša nevromediator, imenovan norepinefrin [22]. Veže se na beta-adrenergične receptorje in stimulira epifizo, da proizvaja melatonin [24]. Sinteza se začne s hidroksilacijo aminokisline triptofan (s triptofan-5-hidroksilazo) v 5-hidroksitriptofan, nato z dekarboksilacijo (s 5-hidroksitriptofan dekarboksilazo) v serotonin. Temu sledi acetilacija serotonina v N-acetilserotonin (s pomočjo arilalkilamin-N-acetiltransferaze). Zaključna stopnja je metilacija N-acetilserotonina z acetilserotonin-O-metiltransferazo. Po vseh zgoraj omenjenih reakcijah je mogoče dobiti končni produkt, to je melatonin [17] (Slika 1).

20% CISTANCHE TUBULOSA EXTRACT FOR KIDNEY

Proces proizvodnje melatonina poteka večinoma ponoči [22, 23]. Tako dolžina sinteze kot izločanja sta neposredno odvisni od trajanja obdobja spanja. To je časovni oddajnik, ki telesu prenaša informacije o 24-urnem ciklu svetlobe in teme [25,26]. Vendar je pomembno poudariti, da epifiza ni edino mesto, kjer se sintetizira melatonin. Proizvajajo ga tudi fotoreceptorji mrežnice [27], gastrointestinalni trakt [28, 29], kostni mozeg [30], jetra, ledvice, ščitnica, trebušna slinavka, priželjc, vranica, karotidno telesce, reproduktivni organi. trakta in endotelijskih celic. Človeška koža je tudi prostor, kjer se izražajo vsi encimi, ki sodelujejo v proizvodnem procesu [10]. Obstajata dva receptorja melatonina, vezana na G-protein: MT1 in MT2 [31]. Po njihovi aktivaciji se znotrajcelična raven drugega prenašalca cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) zmanjša. Rezultat je modifikacija signalnih poti pod protein kinazami A in C ter reakcija cAMP z proteinom, ki veže elemente [10,32]. Receptorji za melatonin so zelo razširjeni. Večina jih je porazdeljenih v centralnem živčnem sistemu, nahajajo pa se tudi v perifernih delih telesa, kot so mrežnica, možganske in periferne arterije, ledvice, trebušna slinavka, nadledvična skorja, testisi in imunske celice [33,34]. ].

20% CISTANCHE TUBULOSA EXTRACT FOR KIDNEY

3. Biološka vloga melatonina

3.1. Živčni sistem

Znano je, da spremembe koncentracije melatonina sodelujejo pri motnjah ciklusa spanja in budnosti, motnjah razpoloženja, motnjah kognitivnih sposobnosti, težavah z učenjem in spominom, zaščiti živčnega sistema, zlorabi drog in rakavih procesih. Terapije, ki temeljijo na farmakoloških agonistih melatonina (agomelatin, ramelteon in tasimelteon), ki vplivajo tudi na receptorje MT1/MT2, so predmet raziskovalnega zanimanja v zadnjih letih [35]. Melatonin je lahko potencialno zdravilo za nove antidepresive, ki vplivajo na koncentracijo nevrotrofinov ali nevrotransmiterjev. Poleg tega povzročijo zmanjšanje ravni vnetnih citokinov v serumu [36]. Nevroprotektivni učinek melatonina se uporablja pri zdravljenju Alzheimerjeve, Parkinsonove in Huntingtonove bolezni ter amiotrofične lateralne skleroze, možganske kapi in možganske travme [7,37]. Zaradi svojih antioksidativnih lastnosti melatonin deluje kot lovilec prostih radikalov in uravnava številne reakcije na molekularni ravni, vključno z oksidativnim stresom, vnetjem in apoptozo [38,39]. Dokumentirano je bilo tudi, da je melatonin zaviralec kalpaina, katerega aktivnost je pomembna v patogenezi številnih motenj centralnega živčnega sistema [40].

3.2. Imunski sistem

Druga pomembna vloga melatonina je njegova sposobnost imunomodulacije in krepitve imunskega nadzora [41]. Spodbuja proizvodnjo različnih linij celic, vključenih v humoralno in celično posredovano imunost, kot so makrofagi, naravne celice ubijalke in celice CD4+, ter vpliva na sintezo široke palete citokinov [42]. Dokumentirani so neposredni protivirusni in protibakterijski učinki melatonina [43–45]. Med hudimi okužbami je bilo ugotovljeno, da ima dajanje melatonina imunomodulatorno, antioksidativno in citoprotektivno delovanje [44,46,47]. Dokazano je, da zaradi ugodnih pleiotropnih učinkov uporaba melatonina zmanjša umrljivost tako pri virusnih kot bakterijskih vnetjih [48]. Glede na dokaze, ki podpirajo vlogo tega hormona pri usmerjanju oksidativnega stresa in vnetnih procesov ter obvladovanju imunskih reakcij, so preiskave pri bolnikih z virusnimi okužbami, ki jih povzroča Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) so bili tudi izvedeni. Pokazali so, da je dajanje melatonina kot adjuvantne terapije lahko koristno in da ga je treba upoštevati med koronavirusno boleznijo 2019 (COVID-19) [6,49,50].

3.3. Gastrointestinalni trakt

Melatonin v prebavnem sistemu poleg antioksidativnega delovanja in sposobnosti stimuliranja imunskega sistema zmanjša izločanje klorovodikove kisline, pospeši regeneracijo epitelija in poveča mikrocirkulacijo. Zaradi vseh teh funkcij je melatonin ena od terapevtskih možnosti za preprečevanje različnih bolezni prebavil, kot so kolorektalni rak, ulcerozni kolitis, želodčne razjede in sindrom razdražljivega črevesa. Lahko je tudi koristno med zdravljenjem [51, 52]. Dokumentirano je, da dodatek melatonina povzroči popolno remisijo gastroezofagealne refluksne bolezni. Ima zaščitno vlogo pred akutnimi in kroničnimi dražeči, ki prizadenejo požiralnik in želodec. Učinkovit je tudi pri celjenju razjed [53]. Poleg tega so nekatere študije potrdile, da ima melatonin močne podporne učinke na hepatocite pri preprečevanju nealkoholnega steatohepatitisa (NASH) [54].

3.4. Dihalni sistem

Pozitiven terapevtski potencial melatonina je bil odkrit tudi pri bolnikih s pljučnimi boleznimi. Melatonin preprečuje vnetja, odstranjuje več reaktantov, ki izvirajo iz kisika, razstruplja dušikov oksid in sodeluje pri apoptozi, tudi v rakavih celicah. Prav tako zavira proliferacijo teh malignih celic [55–57]. Po dokaj podobnem mehanizmu melatonin vpliva na omejitev pljučne fibroze. Zmanjšuje proliferacijo, invazijo in migracijo endotelijskih celic [55,58]. Poleg tega lahko zmanjša nabiranje vnetnih celic in zmanjša izražanje vnetnih mediatorjev, kot je ciklooksigenaza-2. Zmanjša se tudi količina proinflamatornih citokinov, kar posledično vodi v zaviranje celične proliferacije [59]. Pomembna je tudi vloga melatonina pri okužbah dihalnih poti, ki je obravnavana v poglavju o imunskem sistemu.

3.5. Endokrinologija in ginekologija

Klinična preskušanja z dajanjem melatonina so bila izvedena na skupinah živali in ljudi. Po sodobnih spoznanjih lahko melatonin izboljša plodnost, kakovost jajčnih celic, zorenje in število zarodkov [14,60]. Poleg tega je bil predlagan pozitiven učinek med nosečnostjo. Zaščita nevrogeneze, podporni učinek na placento in zmanjšanje oksidativnega stresa so mehanizmi, ki povečajo stopnjo razmnoževanja in izboljšajo razvoj zarodka in ploda [60,61]. Reaktivne kisikove vrste povzročajo motnje med nosečnostjo. Odgovorni so tudi za zaplete v perinatalnem obdobju. Melatonin je lovilec prostih radikalov. Ima tudi antioksidativne in citoprotektivne sposobnosti. Obstaja možnost, da je lahko ključnega pomena za uspešno nosečnost. Ne samo, da je vloga melatonina pri določanju spola pri človeku pomembna, njegova podpora je potrebna tudi, ko se pojavijo neonatalne patologije [62,63]. Melatonin je nadzornik med procesom metilacije deoksiribonukleinske kisline (DNA) in spreminjanja histona. Na ta način se izognemo radikalnim spremembam v izražanju genov. Plod je zaščiten pred pojavom patologij. Nezadostna koncentracija melatonina med nosečnostjo lahko v zgodnji ontogenezi pusti endokrine motnje v genskem kodu, ki se nato razvijejo v otroštvu [64].

20% CISTANCHE TUBULOSA EXTRACT FOR KIDNEY

3.6. Druge funkcije

Nekatere dodatne, zelo pomembne funkcije melatonina v človeškem telesu so opisane v spodnjem poglavju o boleznih ledvic. Vloge tega hormona v različnih delih človeškega telesa so povzete na sliki 2.

20% CISTANCHE TUBULOSA EXTRACT FOR KIDNEY